1、中山大学附属肿瘤医院病理科MCC批号GIS150723396 有效期，过期资料，视同作废内容概要内容概要肺支气管NEN概况NEN主要病理学特征NEN病理诊断存在的问题2内容概要内容概要肺支气管NEN概况NEN主要病理学特征NEN病理诊断存在的问题3 起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的一大类肿瘤 所有NEN都具有潜在恶性 主要发生于胃肠胰，其次肺、喉、胸腺、肾上腺、膀胱、宫颈等部位 肺支气管NEN约占肺原发肿瘤的25%神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasms,NEN)消化系统肺其它/未知分布情况百分比(%)17.2 直肠13.4 空肠/回肠6.40 胰腺6.00 胃4.0
2、0 结肠3.80 十二指肠3.20 盲肠3.00 阑尾0.80 肝脏Yao JC et al.J Clin Oncol 2008;26:30633072.美国SEER数据库的资料2.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有恶性肿瘤发病率神经内分泌肿瘤发病率NEN的发病率（每10万人）所有恶性肿瘤的发病率（每10万人）NEN总体发病率呈逐年迅速增长Yao JC et al.J Clin Oncol 2008;26:30633072.神经内分泌肿瘤 ICDO小细
3、胞癌（SCC）8041/3复合性小细胞癌 8045/3大细胞神经内分泌癌 8013/3复合性大细胞神经内分泌癌 8013/3典型类癌 8240/3非典型类癌 8249/3侵袭前病变 弥漫性特发性肺NE细胞增生8250/0BP-NEN 2015年WHO分类小细胞癌与大细胞神经内分泌癌的基因改变或遗传学特征可能重叠2015 WHO Classification of BP-NEN Neuroendocrine tumors are now put into one group.Large cell carcinoma(LCC)from the 2004 WHO classification hav
4、e been discontinued The category of LCC includes undifferentiated tumors only.Large cell neuroendocrine carcinoma has been moved into the neuroendocrine tumors.The subtype of diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia has the ICD-O.Travis WD.Pathologe.2014 Nov;35 Suppl 2:188.肺支气管神经
5、内分泌肿瘤诊断要点l病理诊断要素：形态学评价-细胞分化、坏死-胞浆、核结构、核分裂免疫组化检测：-CgA、Syn（CD56、NSE）-Ki67指数评价 病理诊断重点回答三个问题l是否为NEN？lNEN：分化好 or 分化差？lNEN:分型如何？病理诊断：容易非常困难内容概要内容概要肺支气管NEN概况NEN主要病理学特征NEN病理诊断存在的问题11各型神经内分泌肿瘤临床病理特点类癌（TC和AC）的病理学特征典型类癌的病理学特征大体：中央型多见，息肉样肿物，切面实性，均质、灰黄色镜下：细胞小，形态一致，核圆形或椭圆形，居中，胞浆少，核分裂象罕见，瘤细胞嗜银染色阳性电镜：可见形态不一致的神经内分泌颗
6、粒中央型TC周围型TC器官样器官样小梁状小梁状菊形团菊形团假腺样假腺样梭形细胞梭形细胞TCTC非典型类癌的病理学特征 核分裂象增多，2-10个/10HPF 细胞呈多形性，核增大、空泡状，多形核增多，核浆比增大 形态出现多样化，可出现坏死 AC器官样结构，中央小灶性坏死核分裂象可见瘤细胞呈梭形中央小灶性坏死细胞异型性不是区别TC和AC可靠的形态学特征TC TC和AC的免疫组织特点部分周围型类癌表达TTF1，但多呈弱、局灶性表达CK和CAM5.2，不表达CK7和CK20强表达NE标记物（CgA,Syn,CD56）50%以上病例局灶性或弥漫性表达ER不表达CDX2 CgACgASCLC的病理学特征
7、细胞体积小，胞浆稀少，染色质颗粒纤细，无或核仁不明显 人工挤压可致染色质模糊或呈流水样改变 坏死常见且广泛，核分裂象平均80个/2mm 肿瘤弥漫片状生长，但可见菊形团、栅栏样、器官样结构 由坏死肿瘤细胞DNA所致的血管壁嗜碱性鞘常见于坏死区。SCC SCLC瘤细胞卵圆形和梭形，胞浆少，无明显核仁核分裂象多，坏死明显小活检组织明显受挤压，影响准确诊断SCLC的免疫组织化学 90%病例表达TTF1 弱表达CgA和Syn CD56是最不特异但最敏感的NE标记物，大约25%SCLC的CgA和Syn均阴性，CD56仍可阳性 10%SCLC病例的上述三种NE标记物均阴性，尤其小活检和细胞学标本，如形态学符
8、合SCLC，仍可以做出该诊断TTF1AE1/AE3 CD56TTF1阳性反应不能区分肺或肺外SCLC，20%-80%肺外部位（包括前列腺、膀胱、子宫颈和胃肠道）SCLC可以表达TTF1如果缺乏SCLC确定的免疫组织化学标记物时，必须排除恶性淋巴瘤、基底样鳞状细胞癌和其他小圆细胞肿瘤TTF1在SCLC的表达无器官特异性LCNEC的病理学特征 神经内分泌分化的形态特征 细胞学特点：非小细胞性 大量核分裂象 (超过11个/10HPF)坏死常见 至少有一个神经内分泌标记是阳性 LCNECLCNEC的免疫组织化学 按2015年WHO分类：至少有一种NE标记物（CgA,Syn,CD56）阳性 大多数（70
9、%）LCNEC同时表达CgA和Syn 50%LCNEC表达TTF1 肺外LCNEC（包括膀胱和前列腺）也可表达TTF1 Syn肺支气管各型NEN形态标准Rekhtman N.Arch Pathol Lab Med.2010;134:1628-1638.弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）病灶呈小簇或单层分布于支气管粘膜层 部分可浸润固有层形成小结节(5mm)边缘规则、清晰，没有明显间质反应 弥漫强表达神经内分泌标记 DIPNECHDIPNECH中NE细胞呈线性增生CgADIPNECH中NE细胞呈小结节状增生微小类癌（最大直径5mm）内容概要内容概要肺支气管NEN概况NEN主要病理
10、学特征NEN病理诊断存在的问题46复合性（combined）神经内分泌癌复合性SCLC和LCC在组织学上定义为在SCLC中至少出现10%大细胞（具备NSCLC特性形态学）成分的混合，称复合性SCC。SCLC可以伴有鳞癌、腺癌、梭形细胞癌或巨细胞癌等。只要出现明确的鳞癌、腺癌成分，无论比例多少，都诊断复合性SCLC/鳞癌William D Travis.Modern Pathology(2012)25,S18S30 复合性小细胞癌William D Travis.Modern Pathology(2012)25,S18S30 复合性小细胞癌SCLC化疗后增殖活性下降SCLC治疗后见少量异型大细胞
11、Ki-67小于10%增殖率TTF1在胃肠胰NET中不表达，而大多数肠道NET表达CDX2TTF1和CDX2能用于帮助确定原发部位不明转移性、分化好的NET起源部位50%以上肺类癌（TC和AC）表达ER，需注意与转移性乳腺癌鉴别，尤其分化好的乳腺导管癌可以具有类癌样形态学转移性NEN来源的鉴别 2015年WHO分类中没有要求应用KI67(MIB1)分类NEN，但最近一些研究在小标本和细胞学用这一标记物辅助诊断 KI67增殖指数：TC 2%AC 3-20%，通常10%SCLC和LCNEC 20%（SCLC常60-100%，如 10/10HPF核分裂核分裂2/10HPF核分裂2-10/10HPF小细胞大细胞诊断流程病理报告的要求 报告最低要求应包括：标本类型 肿瘤的部位 肿瘤大小和数目 浸润范围 肿瘤性坏死 脉管及神经束情况 核分裂像数（/10HPF）神经内分泌标志物：Syn，CgA和CD56 切缘情况 淋巴结转移情况 诊断：肿瘤的类型（TC,AC,SCLC,LCNEC或其它类型）
