1、CLAG方案感染控制经验分享初治AML诱导缓解治疗Regimen1cycle2cycleTotalDA63%15%78%FLAG77%7%84%ADE70%13%83%IDA72%10%82%J Clin Onco.2013 Sep 20;31(27):3360-8.难治难治AML预后极差预后极差Walter RB,et al.J Clin Oncol.2010 Apr 1;28(10):1766-71复发AML患者预后极差J Clin Oncol.2005 Mar 20;23(9):1969-78CR2在移植中的价值Haematologica.2010 Nov;95(11):1857-64.
2、复发难治AML的一线推荐CLAG治疗AML的机理 单药抗AML作用（区别于FLAG）增强AraC的作用 Priming作用我院初步研究CR率（n=46）组别例数CR复发组2322难治组2315合计463795.765.280.40102030405060708090100复发难治合计P=0.022其他诱导方案与我院CLAG的比较J Clin Oncol.1991;9(7):1210-1214.Ann Hematol.2003;82(4):231-235.Am J Hematol.2009;84(11):733-737.J Clin Oncol.1995;13(1):11-18.66%52%56
3、%60%80.40%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%MECFLAG+IDAFLAG+IDA+GOMAECLAG复治1cycle CR我院初步研究死亡率（n=46）组别例数TRM复发组230难治组234合计464017.48.702468101214161820复发难治合计CR率预后指标：危险分层10069.291.7020406080100120低危中危高危CRCR率预后指标：MDS继发4085.40102030405060708090MDS继发非MDS继发CRp=0.044CLAG治疗后远期预后CR vs.NR的EFS曲线CLAG治疗总体EFS感染防治是治疗重点 所
4、有治疗在常规病房完成 中位粒缺时间：17（8-32）天 中中位最低位最低WBC：0.07（0.01-0.55）109/L 粒缺感染率：85.7%BSI：28.6%第一例CLAG患者肺部感染高危血液病感染预防和管控策略 真菌管控策略 细菌 其他类型病原：PCP、病毒等危险分层指导下的真菌管控策略危险分层预防经验性诊断驱动目标低 危-？YesYes低度中危-？YesYes高度中危YesYesNRYes高 危YesYesNRYesNR（not-related）：不相关；Br J Haematol.2000;110(2):273-284随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，
5、未来可能不需要预防CLAG vs.DA：真菌临床诊断率(%)5.316.28.345.505101520253035404550PAPnon-PAPDA(p=0.043）CLAG(p=0.021）DAnon-PAP(n=37)PAP(n=94)CLAGnon-PAP(n=11)PAP(n=24)J Infect Chemother.2017 Mar 21血液系统疾病真菌感染危险分层高危10%中危210%低危2%疾病分层专病分层动态分层预测模型血液病是一组异质性的疾病IFD的风险不尽相同1.ONCOLOGY 2001;15(3):351-369疾病IFI发生率骨髓移植20-30%急性白血病20-
6、30%淋巴瘤10-20%实体肿瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI的发生率1注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。SEIFEM-2004研究中IFI的发生率212.0%6.5%2.5%0.5%1.6%0.7%0.5%4.6%0%5%10%15%AMLALLCMLCLLNHLHDMM总体1999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。2.Haematologica 2006;91:1068-1075血液病患者IFD的
7、危险分层Pfizer Confidential 212014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南危险分层疾病示例高危(IFD风险10%)中性粒细胞3周；或5周非血缘、不相合或脐带血HSCTGVHD激素1mg/kg伴中性粒细胞1周激素2mg/kg，持续2周大剂量阿糖胞苷化疗在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗ALLAML诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade 3或4慢性广泛型GVHDAllo-HSCT(预期粒缺14天)中危(IFD风险10%)中性粒细胞0.1-0.5*109/L
8、，持续3-5周中性粒细胞0.1-0.5*109/L，持续3周，伴淋巴细胞减少(0.5*109/L)某些自体造血干细胞移植Allo-HSCT(预期粒缺6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型q 基线中性粒细胞减少：ANC第一次诱导巩固治疗相关q 糖皮质激素：强的松1mg/kg/d或等效剂量，3周q 高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积宿主相关q 年龄：65岁（AML）或35岁（ALL）；唐氏综合症q 免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学器官功能障碍高共病得分和高e-TRM风险慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染一般状态差q ECOG/WHO评分、生
9、理状态、储备能力、日常活动、行走速度等q 高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病气道曲霉菌定植房间无HEPA过滤房屋装修房间无预防性用水e-TRM：早期治疗相关的死亡风险急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）Blood.2014;124(26):3858-3869免疫抑制状态严重且持续的中性粒细胞减少（ANC10天）q 预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞5%，诱导期结束未达CRALL：4周未达CR，MRD持续存在q 白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数40岁2.高危职业反复暴露于真菌孢子的职业3.吸
10、烟烟草或大麻4.既往有IMD病史45.糖尿病6.高剂量激素治疗住院前30天内0.5mg/kg/日7.基础疾病AML、MDS或AA8.疾病状态基础疾病未部分或完全缓解39.高风险化疗住院因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗10.粒缺持续住院前或化疗后中性粒细胞10天411.淋巴细胞减少或功能受损CD4+计数50/L，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗212.移植后严重急性GVHD13.入院时严重慢性GVHD14.住院时严重口腔粘膜炎WHO标准3或4级15.巨细胞病毒感染16.病房无HEPA过滤17.入住近期装修病房通过多元回归分析，得到与IMD相关的
11、独立危险因素的加权风险评分PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531以6为评分切点可有效区分IMD低风险(5%)患者PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e755310.9%10.6%0%2%4%6%8%10%12%评分6IMD发生率（发生率（%）P0.001加权风险评分的理想切点 2009-2012年入院后90天内IMD发生率CLAG vs.DA危险分层差异RegimenCLAGDA60既往史40疾病状态33粒缺10天44淋巴细胞2？总分137919.1810.874.650.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018
12、.0020.00无预防（n=73）氟康唑（n=46）其他唑（n=129）AL诱导期真菌感染率（诱导期真菌感染率（%）P=0.031国外 vs.国内AML化疗患者IFD发生率AML是血液科化疗患者IFD的高危人群。3.8%16.9%12.0%0%5%10%15%20%中国CAESAR2015年（1358个周期）意大利2008年（n=1596）意大利2006年（n=3012）AML患者IFD发病率（%）Tumour Biol.2015 Feb;36(2):757-67.Eur J Haematol.2008 Sep;81(3):242-3.Haematologica 2006;91:1068-10
13、75国外 vs.CAESAR vs.我院我国AML诱导化疗IFD发生率依然低7.4%1.4%16.9%12.0%19.0%14.8%0%5%10%15%20%中国CAESAR（n=556）（诱导）中国CAESAR（n=802）（巩固）意大利2008年（n=1596）意大利2006年（n=3012）PUMCHDA60（n=116）PUMCHHDAra-c（n=304）AML患者IFD发病率（%）Tumour Biol.2015 Feb;36(2):757-67.Eur J Haematol.2008 Sep;81(3):242-3.Haematologica 2006;91:1068-1075中
14、华血液学杂志 2016.37卷10期CAESAR研究 vs.我院：AML患者IFD预防率29%35%26%71%0%20%40%60%80%100%总体诱导化疗巩固化疗我院诱导AML患者预防率（%）CAESAR data,UnpublishedJ Infect Chemother.2017 Mar 21.我国中大剂量阿胞巩固IFI发生情况化疗化疗ANC缺乏缺乏TRMIFI阿胞12188(220)d0%3.1%其他方案8(228)d0.4%0.9%阿胞1815(921)d1.9%14.8%CAESAR研究：亚组Medicine 95(4):e2560中华血液学杂志,2017,38(04):330
15、-333国内血液病真菌率为什么低于国际 CAESAR研究中，IFD发生率显著低于国外水平。化疗强度较低 巩固病人为主 采用预防策略 诊断标准不一？环境因素？随着化疗强度的标准化，AML诱导期IFD发生率接近国际水平 抗真菌预防是AML规范化治疗的保障NCCN真菌感染危险分层和预防推荐高危血液病感染预防和管控策略 真菌管控策略 细菌 其他类型病原：PCP、病毒等CLAG后血液指标趋势115.9103.87132.340.5318.5410.932.80.060.180.040.110.10.150.110.250.130.311.194.320204060801001201402015/7/62
16、015/7/72015/7/82015/7/92015/7/102015/7/112015/7/122015/7/132015/7/142015/7/152015/7/162015/7/172015/7/182015/7/192015/7/202015/7/212015/7/222015/7/232015/7/242015/7/252015/7/262015/7/272015/7/282015/7/292015/7/302015/7/312015/8/12015/8/22015/8/3*白细胞中性粒细胞绝对值第一阶段：长期不规律发热 考虑非感染发热：肿瘤？药物 甲强龙40mg，qd，iv 抗真
17、菌预防，预计长期粒缺：口服威凡威凡泊沙康唑泊沙康唑 PCP预防：磺胺第二阶段粒缺后首次发热 无症状 血培养已做Lin MY et al：一项回顾性队列研究，纳入了：一项回顾性队列研究，纳入了2001-2005年美国一家大型都市医院中年美国一家大型都市医院中1523例由单一细菌引起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率例由单一细菌引起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率的影响。的影响。983例次例次(64.5%)菌血症在血培养菌血症在血培养24h内接受了有效抗生素；其余的内接受了有效抗生素；其余的540例次例次(35.5%)菌血症为延迟有效抗
18、生素治疗菌血症为延迟有效抗生素治疗未及时使用有效抗生素未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率及时使用有效抗生素死亡率增加增加18倍倍快速控制感染对于粒缺伴发热患者至关重要初始经验性抗菌药物治疗目标用药原则1.Freifeld AG,et al.Clin Infect Dis.2011;52:e5693.治疗时机目标用药原则经验性抗菌药物的选择标准在感染危险度和耐药评估后应在感染危险度和耐药评估后应立即（立即（IDSA指南指出指南指出2小时内小时内1）经验性抗菌）经验性抗菌治疗（治疗（1h内到医院）内到医院）旨在降低细菌感染所致的严重并发症和病死率旨在降低细菌感染所致的严重并发症和
19、病死率覆盖覆盖可引起严重并发症或可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培，直至获得准确的病原学培养结果养结果具杀菌活性具杀菌活性抗假单胞菌活性抗假单胞菌活性安全性良好，需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应安全性良好，需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在不良反应的叠加的叠加不推荐抗不推荐抗G+药物作为初始抗菌药物治疗的一部分（药物作为初始抗菌药物治疗的一部分（2012中国指南）中国指南）第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议l 当地
20、细菌流行病学和耐药性特点当地细菌流行病学和耐药性特点l 患者既往耐药菌定植或感染的情况，患者既往耐药菌定植或感染的情况，尤其注意以下菌种：尤其注意以下菌种：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），尤其是），尤其是对万古霉素对万古霉素MIC 2 mg/L的情况的情况耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌产产ESBL或产碳青霉烯酶肠杆菌科或产碳青霉烯酶肠杆菌科鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌l 其他患者相关因素其他患者相关因素其他耐药菌感染的危险因素其他耐药菌感
21、染的危险因素临床表现临床表现ECIL-4:经验性处方抗生素应考虑的因素经验性处方抗生素应考虑的因素革兰阴性菌是导致粒缺伴发热的主要病原菌81.8%47.3%产ESBL检出率产ESBL检出率粒缺伴发热病原菌以G-菌为主，占44.54%，其中，大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌最常见，产超广谱内酰胺酶（ESBL）检出率高，分别为81.8%、47.3%一项在2014 年 10 月 20 日至 2015 年 3 月 20 日期间进行由全国11家血液病中心参与的多中心、前瞻性、观察性研究，共入组1139例患者，入组患者共出现 784例次发热。研究旨在了解中国血液病患者中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热的发生率、临床和微
22、生物学特征及危险因素闫晨华闫晨华,等等.中华血液学杂志中华血液学杂志.2016;37:(3):177-82.2015血液科106株血标本非重复分离株菌种分布大肠埃希菌28.3%凝固酶阴性葡萄球菌19.8%肺炎克雷伯菌13.2%金黄色葡萄球菌5.7%嗜麦芽窄食单胞菌3.8%铜绿假单胞菌3.8%屎肠球菌2.8%阴沟肠杆菌2.8%肺炎链球菌1.9%缓症链球菌1.9%产单核李斯特菌1.9%产气肠杆菌1.9%鲍曼不动杆菌1.9%其它10.4%第二阶段粒缺后首次发热 无症状 血流动力学稳定 除PICC外，无其他置管 已长期未用广谱抗生素 无耐药菌历史无耐药菌历史 泰能 未加用抗阳性菌 继续泊沙康唑口服 口
23、服磺胺预防PCP粒缺中第二次发热 体温好转4天后再次发热 伴有寒战，咳嗽，无气短，肛周疼痛。血培养已做我院血液科118株下呼吸道标本分离株菌种分布嗜麦芽窄食单胞菌15.3%铜绿假单胞菌14.4%肺炎克雷伯菌11.0%鲍曼不动杆菌8.5%阴沟肠杆菌7.6%金黄色葡萄球菌5.9%烟曲霉5.1%产酸克雷伯菌3.4%黄曲霉2.5%屎肠球菌2.5%大肠埃希菌2.5%其它21.2%铜绿假单胞菌2316.7%肺炎克雷伯菌1712.3%嗜麦芽窄食单胞菌1611.6%鲍曼不动杆菌1510.9%金黄色葡萄球菌139.4%阴沟肠杆菌64.3%溶血葡萄球菌42.9%流感嗜血杆菌42.9%大肠埃希菌42.9%屎肠球菌4
24、2.9%烟曲霉42.9%其它2820.3%2014年下呼吸道标本闫晨华等,中国血液学杂志 2016;37(3):177-182 血流标本主要以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为主 痰标本主要以铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、和鲍曼不动杆菌为主检出率(%)N=229株血液标本与痰标本病原菌检出率差别较大第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议ECIL-4:粒缺伴发热患者初始治疗后粒缺伴发热患者初始治疗后 72-96小时策略调整小时策略调整第第4届欧洲白血病感染会议届欧洲白血病感染会议 患者病情进展 患者病情稳定l诊断性抗生素升级l考虑耐药G-菌感染l考虑耐药G+菌感染l考虑病情进展是真菌、病毒或其
25、他病原体所致 BIII无发热发 热l 重新诊断（例如，重复血培养、半乳甘露聚糖检测）；亦可考虑为真菌或其他病原菌。l 维持原治疗方案或转换为使用窄谱抗生素l 若为联合用药，则停用氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素或粘菌素或抗革兰阳性菌药物中的任意一种。BII 未检出病原菌，降阶梯策略未检出病原菌，降阶梯策略l 转换为窄谱抗生素l 若为联合用药，则 停用任意一种l 患者无发热超过48小时及以上，考虑用药72小时及以后，可考虑停用抗生素。BIII 患者当前病重（如感染性休克），无病情进展维持初始治疗 BIII体温波动 体温好转4天后再次发热 伴有寒战，咳嗽，无气短，肛周疼痛 血、痰培养已做 替加环素 环丙
26、沙星 磺胺加量 继续泊沙康唑口服部位特异性的病史及体检 肺和腔窦 皮肤 血管内植入设备（如导管）消化道 肛周/外阴周围 尿路 神经系统补充病史 主要合并症 症状发生持续时间 近期抗生素使用/预防性用药 日常常用药物发热前的暴露因素 周围有类似症状患者 宠物 旅行 结核杆菌暴露 新近血制品应用实验室检查 全血细胞计数、肝肾功能、电解质 感染相关指标 尿常规 有呼吸系统症状者行影像学检查两套血培养（每套2瓶）外周静脉+中心静脉置管 2处外周静脉（无中心静脉置管者）中段尿培养 有尿路感染症状或体征 留置导尿管 尿液分析结果异常部位特异性培养咳痰或呼吸道症状（痰培养、支气管肺泡灌洗液培养、胸部影像学检
27、查）皮肤穿刺/病变部位活检 腹泻（粪便培养、艰难梭菌培养、肠道菌群筛选）导管经皮入口部位炎症（常规、真菌和分枝杆菌培养）头痛等中枢神经系统症状（脑脊液培 养、头颅或鼻窦CT检查）导管相关感染的微生物学检查其他相应部位影像学检查经验性治疗目标治疗 7-28：屎肠球菌 7-31：溶血葡萄球菌 仍有寒战、肛周疼痛 美平 万古霉素 磺胺 继续泊沙康唑口服采用泊沙康唑预防后的肺部情况强烈化疗后粒缺合并多次感染115.9103.87132.340.5318.5410.932.80.060.180.040.110.10.150.110.250.130.311.194.32020406080100120140
28、2015/7/62015/7/72015/7/82015/7/92015/7/102015/7/112015/7/122015/7/132015/7/142015/7/152015/7/162015/7/172015/7/182015/7/192015/7/202015/7/212015/7/222015/7/232015/7/242015/7/252015/7/262015/7/272015/7/282015/7/292015/7/302015/7/312015/8/12015/8/22015/8/3*白细胞中性粒细胞绝对值血ESBL+大肠埃希菌血屎肠球菌，血葡萄球菌，痰嗜麦芽小结 CLAG方案是难治复发AML的首选治疗方案之一 CLAG方案治疗难治复发AML需要关注感染管控 血液疾病患者IFD是致命威胁 血液疾病患者IFD危险分层体系仍然在不断完善中 针对不同危险分层，应该采用不同的真菌管控策略 国内外指南一致建议，对于高危血液病人应采用抗真菌预防 国内IFI研究数据受到化疗强度不规范的干扰 革兰阴杆菌是粒缺合并感染的主要病原 ESBLs率高，经验性治疗首选碳青霉烯 重视碳青霉烯耐药菌：尤其是肺部感染时 危险分层，尽早识别重症患者 优化管理：降低滥用导致耐药的风险
