1、仿制药一致性评价仿制药一致性评价与药品注册与药品注册王震王震2019-11-262019-11-26目录一一.概念概念二二.仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价三三.仿制药注册流程仿制药注册流程四四.目前存在问题目前存在问题五五.药品注册管理办法修正案药品注册管理办法修正案六六.建议建议一一.概念概念1.1.仿制药概念仿制药概念2.2.中国仿制药定义中国仿制药定义3.3.仿制药的特点仿制药的特点4.4.仿制药研发仿制药研发“金标准金标准”5.5.仿制药市场容量仿制药市场容量6.6.全球仿制药产业的发展机遇全球仿制药产业的发展机遇7.7.全球仿制药市场的发展趋全球仿制药市场的发展趋8.8.中
2、国仿制药行业发展的机遇中国仿制药行业发展的机遇9.9.中国仿制药存在问题中国仿制药存在问题1.1.仿制药概念仿制药概念 仿制药仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效是指与商品名药在剂量、安全性和效力（力（strengthstrength）（不管如何服用）、质量、）（不管如何服用）、质量、作用（作用（performanceperformance）以及适应症）以及适应症（intended useintended use）上相同的一种仿制品）上相同的一种仿制品（copycopy）。）。美国美国FDAFDA有关文件指出，能够获得有关文件指出，能够获得FDAFDA批批准的准的仿制药必须满足以下条件仿制药
3、必须满足以下条件：和被仿制产：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的同的要求；生产的GMPGMP标准和被仿制产品同标准和被仿制产品同样严格。样严格。2.2.中国仿制药定义中国仿制药定义 仿制药品审批办法（局令第仿制药品审批办法（局令第5 5号）第号）第二条二条 仿制药品系指仿制国家已批准正式仿制药品系指仿制国家已批准正式生产、并收载于国家药品标准（包括生产、并收载于国家药品标准（包
4、括中国生物制品规程中国生物制品规程）的品种。）的品种。药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）仿制药申请，是指生产国家食品药仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；标准的药品的注册申请；附件附件2 2：化学药品注册分类及申报资：化学药品注册分类及申报资料要求料要求 一、注册分类。一、注册分类。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和其原料药，和/或改变该制剂的剂型，或改
5、变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；但不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制）已在国外上市销售的复方制剂，和剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。在国外批准的新适应症。3.3.仿制药的特点仿制药的特点 仿制药是在安全性、有效性已经得到确仿制药是在安全性、有效性已经得到确认的已上市原研药品基础上开发的替代产认的已上市原研药品基础上开发的替代产品，可以
6、说是原研药品的化学品，可以说是原研药品的化学“克隆克隆”；仿制药的研发首先要对原研产品的质量特仿制药的研发首先要对原研产品的质量特性进行深入的研究和分析，并以原研产品性进行深入的研究和分析，并以原研产品的质量特性为目标进行处方工艺的开发，的质量特性为目标进行处方工艺的开发，通过人体生物等效性试验（通过人体生物等效性试验（BEBE试验）证明试验）证明研制产品和原研产品生物等效后，最终确研制产品和原研产品生物等效后，最终确定处方工艺并建立质量控制体系。定处方工艺并建立质量控制体系。仿制药是与被仿制药具有相同的活性成仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药分、剂型、给药
7、途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。4.4.仿制药研发仿制药研发“金标准金标准”仿制药研发的核心目标是要达到和原研仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性，其中对于固体口服制剂等，药的一致性，其中对于固体口服制剂等，BEBE试验是检验一致性的试验是检验一致性的“金标准金标准”。5.5.仿制药市场容量仿制药市场容量 2019 2019年全球仿制药市场规模已超过年全球仿制药市场规模已超过13001300亿美元。在过去的亿美元。在过去的1010年中，全球仿制药
8、市年中，全球仿制药市场发展的增速是专利药的场发展的增速是专利药的2 2倍以上。今后几倍以上。今后几年，将是药品专利到期的高峰，年，将是药品专利到期的高峰，2019201920192019年预计将有年预计将有770770亿美元销售的专利药亿美元销售的专利药到期。到期。6.全球仿制药产业的发展机遇全球仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响：公共卫生政策的影响：医改背景下，健康服务的购医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑。大量专利药专利到期
9、：大量专利药专利到期：IMSIMS的数据，到的数据，到20192019年，将有年，将有16001600亿。亿。规模的药品专利过期：规模的药品专利过期：20192019年全球药品消费量将达年全球药品消费量将达1.11.1万亿美元，其中仿制药至少占万亿美元，其中仿制药至少占60%-70%60%-70%的市场份额的市场份额跨国制药公司开始转向仿制药业务跨国制药公司开始转向仿制药业务7.7.全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场的发展趋势 全球仿制药市场发展迅速全球仿制药市场发展迅速.在过去的十在过去的十年中年中,市场增速是专利药的两倍以上市场增速是专利药的两倍以上.预计今预计今年市场规模将超过年市场
10、规模将超过13001300亿美元。亿美元。IMS IMS预测未来五年内，仿制药保持预测未来五年内，仿制药保持10-10-14%14%的增速。仿制药在全球药品市场的比的增速。仿制药在全球药品市场的比重从重从20002000年的年的7%7%，提高到目前的，提高到目前的15%15%，预计到预计到20192019年将超过年将超过20%20%。7.7.全球仿制药市场的发展趋全球仿制药市场的发展趋 美国联邦立法美国联邦立法(Hatch(Hatch一一WaxmanWaxman法案法案)扶持扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从例从20192019年的年的6363上升
11、到上升到20192019年年底的年年底的6767，是仿制药消费大国之首。，是仿制药消费大国之首。德国、英国的仿制药占本国处方药市场比德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过例也已超过5050 日本的仿制药市场从日本的仿制药市场从20192019年的年的30623062亿日亿日元增至元增至20192019年的年的35973597亿日元亿日元(40(403 3亿美亿美元元)，增加，增加17.5%17.5%8.8.中国仿制药行业发展的机遇中国仿制药行业发展的机遇9.9.中国仿制药存在问题中国仿制药存在问题 “在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反
12、应具有原研发产品的利用制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的度的 20%20%。”因此仿制药的有效性和安因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。全性难以得到完全的保证。“很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在很多仿制药品成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研发药厂的药物，成份物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。故认为不具有生物等效性。”仿制药只是仿制药只是复制了原研发药的主要成份的分子结构，复制了原研发药的主要成份的分子结构，而原研发药中其他成份的添加与仿制药不而原研发药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。同，由此两者有疗效差异。“对于危急患者、
13、危急时所需的药物、危急对于危急患者、危急时所需的药物、危急疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。疾病，仿制药品均不可作强迫性的替换。”9.9.中国仿制药存在问题中国仿制药存在问题二二.仿制药质量一致性评价仿制药质量一致性评价 -上市药品再评价上市药品再评价1.1.背景背景2.2.工作方案工作方案3.3.工作方法工作方法4.4.工作职责工作职责5.5.工作内容工作内容6.6.国家相关法规国家相关法规7.7.国家药品安全十二五规划国家药品安全十二五规划8.8.电子刊物电子刊物9.9.指导原则指导原则10.10.仿制药与原研药一致性概念仿制药与原研药一致性概念1.1.背景背景2.2.工作方案工作方案3
14、.3.工作方法工作方法4.4.工作职责工作职责5.5.工作内容工作内容u原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计原辅料和包材的来源及供应商的评估、审计u原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据原辅料和包材的质量控制包括质量标准的制定依据u制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据制剂成品的质量控制包括质量标准的制定依据u对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估对原辅料及制剂放行所用到的检测方法的可行性及可靠性评估u杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研杂质概况分析评估和限度的设置依据以及与原研药杂质谱对比研究究u溶出度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究溶出
15、度曲线与原研药对比研究评估或生物等效性研究u药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估药物的稳定性研究包括其质量标准及其检测方法的可行性评估u药品生产规范化系统包括检测实验室的药品生产规范化系统包括检测实验室的GMPGMP执行状况执行状况u生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等生产工艺的稳定性及产品批间的一致性评估等6.6.国家相关法规国家相关法规1.1.关于新药、仿制药品申报资料收审问题的通知关于新药、仿制药品申报资料收审问题的通知 (2019-03-17)(2019-03-17)2.2.仿制药品审批办法（局令第仿制药品审批办法（局令第5 5号）号）【废止废止】(2019-04
16、-22)(2019-04-22)3.3.关于加快已备案仿制药品初审工作的通知关于加快已备案仿制药品初审工作的通知 (2019-03-28)(2019-03-28)4.4.关于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知关于加强仿制药品申报管理有关事宜的通知 (2019-05-18)(2019-05-18)5.5.江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定江苏省食品药品监督管理局出台仿制药用辅料注册管理规定 (2019-(2019-06-04)06-04)6.6.国家食品药品监督管理局注册司关于征求国家食品药品监督管理局注册司关于征求仿制药质量一致性评价工仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿
17、）作方案（征求意见稿）意见的通知意见的通知 (2019-11-22)(2019-11-22)7.7.国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知国家食品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知 (2019-02-16)(2019-02-16)8.8.国家食品药品监督管理总局办公厅关于国家食品药品监督管理总局办公厅关于20192019年度仿制药质量一致性评年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知价方法研究任务的通知 (2019-07-11)(2019-07-11)7.7.国务院关于印发国家药品安全国务院关于印发国家药品安全“十二五十二五”规划规划的通知的通知(国发国
18、发201920195 5号号)2019-01-20)2019-01-20发布发布7.7.国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划(一）一）全面全面提提高国家药品标准高国家药品标准 全面提高仿制药质量。对全面提高仿制药质量。对20192019年修订的药品注册管理办法实施前批准年修订的药品注册管理办法实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评 *其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在20192019年前完成年前完成 *未未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。通过质量
19、一致性评价的，不予再注册，注销药品批准证明文件。*药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿 制药与被仿制制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。u 提高药品标准，完成提高药品标准，完成65006500个药品标准提高工作。其中：个药品标准提高工作。其中：化学药化学药25002500个个 中成药中成药28002800个个 生物制品生物制品200200个个 中药材中药材350350个个 中药饮片中药饮片650650个个u 提高提高139139个直接接触药品的包装材料标准，制定个直接
20、接触药品的包装材料标准，制定100100个常用直接接触药品个常用直接接触药品的包装材料标准。的包装材料标准。u 提高提高132132个药用辅料标准，制订个药用辅料标准，制订200200个药用辅料标准。个药用辅料标准。7.7.国家药品安全国家药品安全“十二五十二五”规划规划（二）强化药品全过程质量监管（二）强化药品全过程质量监管u严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指严格药品研制监管。完善药品研制规范，制修订药品研制技术指导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。导原则和数据管理标准，促进数据国际互认。u严格药品生产管理。加强药品生产监管制度建设，赵立推进生产严格药品生产管理。加
21、强药品生产监管制度建设，赵立推进生产质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。质量管理规范认证工作，建立健全药品生产风险监管体系。u严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理严格药品流通监管。完善药品经营许可制度、药品经营质量管理规范认证体系。规范认证体系。u严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医严格药品使用监管。完善药品使用环节的质量管理制度，加强医疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，疗机构和零售药店药品质量管理，发挥执业药师的用药指导作用，规范医生处方行为，切实减少不合理用药规范医生处方行为，切实减少不合理用药8.8.电子刊物
22、电子刊物1.20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2.20190311 关于仿制药关于仿制药“CTD格式申报资料提交要求格式申报资料提交要求”征求意见的通知征求意见的通知 3.20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4.20191011 化学药仿制药研究技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则修订稿征求意见通知修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震张震 6.2
23、0090810“新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答研讨班问题解答 药品审评中心药品审评中心7.20090511 仿制药仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）张星一张星一8.20090511 仿制药仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二）申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二）张星一译张星一译9.20190819 从从“已有国家标准药品已有国家标准药品”到到“仿制药仿制药”-对对“仿制药仿制药”定义变迁的几点思考定义变迁的几点思考 张
24、哲峰张哲峰10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强王水强11.20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏霍秀敏12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰史继峰 13.20190630 2019年年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍董江萍 14.20190807
25、中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组审评一部药学组 15.20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组审评四部药学组 9.9.指导原则指导原则u已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则u化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则u化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则u化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则u化学药物原料药结构确证研究
26、的技术指导原则化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则u化学药物制剂研究接班技术指导原则化学药物制剂研究接班技术指导原则年年u口服固体制剂溶出度实验技术指导原则口服固体制剂溶出度实验技术指导原则u化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则u化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则u已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则10.10.仿制药与原研药一致性概念仿制药与原研药一致性概念10.10.仿制药与原研药一致性概念仿制药与原研药一致性概念三三.仿制药注册流程及要求仿制药注册流程及要求1.1.理念理念2.2
27、.立项立项3.3.原料药原料药+制剂开发制剂开发4.4.分析开发分析开发5.5.清洁验证清洁验证6.6.工艺验证及放大工艺验证及放大7.7.注册申报资料注册申报资料8.8.现场考核现场考核9.9.注册检验及标准复核注册检验及标准复核10.10.生物等效性研究生物等效性研究11.11.注册审批注册审批1.1.理念理念2.2.立项立项11.11.注册审批注册审批-附件附件2 2：化学药品注册分类及申报资料要求：化学药品注册分类及申报资料要求2.2.属注册分类属注册分类3 3和和4 4的，应当进行人体药代动的，应当进行人体药代动力学研究和至少力学研究和至少100100对随机对照临床试验。对随机对照临
28、床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于不少于6060对。避孕药应当进行人体药代动对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少力学研究和至少500500例例1212个月经周期的开个月经周期的开放试验。放试验。3.3.属注册分类属注册分类5 5的，临床试验按照下列原则进的，临床试验按照下列原则进行：行：（1 1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为一般为1818至至2424例；例；（2 2）难以进行生物等效性试验的口服固体制）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床剂及其他非口服
29、固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为试验，临床试验的病例数至少为100100对；对；（3 3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为数至少为100100对；对；（4 4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为临床试验的病例数至少为100100对；多组份注对；多组份注射剂，临床
30、试验的病例数至少为射剂，临床试验的病例数至少为300300例（试例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类应根据注册分类1 1和和2 2的要求进行临床试验。的要求进行临床试验。4.4.对于注册分类对于注册分类6 6中的口服固体制剂，应当进中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为行生物等效性试验，一般为1818至至2424例。例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为行临床试验，临床试验的病例数至少为100100对。对。101.101.注册审批注册审批-附件附件4 4
31、：药品补充申请注册事项及申报资料要求：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项6.6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。8.8.修改药品注册标准。修改药品注册标准。9.9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料进
32、口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：案的进口药品补充申请事项：21.21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第1010事项外）。事项外）。22.22.改变国内生产药品的有效期。改变国内生产药品的
33、有效期。（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.32.按规定变更国内生产药品包装标签。按规定变更国内生产药品包装标签。33.33.变更国内生产药品的包装规格。变更国内生产药品的包装规格。34.34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.35.变更国内生产
34、药品外观，但不改变药品标准的。变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。四四.目前存在问题目前存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题（三）开展一致性评价过程中存在问题（三）开展一致性评价过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题1.1.参比制剂参比制剂-原研药选择原研药选择1-1.1-1.国内无进口药。国内无进口药。1-2.1-2.原研药变更处方工艺、质量标准。原研药变更处方工艺、质量标准。1-3.1-3.原研药变更生产地址。原研药变更生产地址。1-
35、4.1-4.原研药质量标准较低。原研药质量标准较低。1-5.1-5.原研药撤市。原研药撤市。1-6.1-6.原研药多家或一家不同批次质量指标有原研药多家或一家不同批次质量指标有较大差异。较大差异。1-7.1-7.原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，质量和生物利用度等方面存在差异。质量和生物利用度等方面存在差异。（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题2.2.工艺研究过程存在问题工艺研究过程存在问题2-1.API2-1.API因生产工艺不同，杂质谱可能会与原因生产工艺不同，杂质谱可能会与原研药不一致。研药不一致。2-2.2-2.因国
36、内外辅料管理法规差异，原研药处因国内外辅料管理法规差异，原研药处方中有些药用辅料国内没有，或未获批，方中有些药用辅料国内没有，或未获批，只有用替代辅料。只有用替代辅料。2-3.2-3.新的工艺如干法制粒、沸腾床干燥、直新的工艺如干法制粒、沸腾床干燥、直接压片，代替湿法制粒，烘箱干燥，会导接压片，代替湿法制粒，烘箱干燥，会导致产品物理性质有变化。致产品物理性质有变化。2-4.2-4.粒度、晶型、辅料变化会引起相容性变粒度、晶型、辅料变化会引起相容性变化。化。（一）仿制药研究过程过程中存在问题（一）仿制药研究过程过程中存在问题3.3.质量研究过程存在问题质量研究过程存在问题3-1.API3-1.A
37、PI因生产工艺不同，杂质谱、晶型、粒因生产工艺不同，杂质谱、晶型、粒度可能会与原研药不一致。度可能会与原研药不一致。3-2.3-2.原研药提升质量标准原研药提升质量标准3-3.3-3.仿制药提高质量标准仿制药提高质量标准（二）仿制药注册审批过程中存在问题（二）仿制药注册审批过程中存在问题1.1.技术转让过程中，原企业品种停产，如何技术转让过程中，原企业品种停产，如何做对比研究。做对比研究。2.2.现场检查在临床受理后进行，完成生物利现场检查在临床受理后进行，完成生物利用度临床研究，无法变更处方，无法变更用度临床研究，无法变更处方，无法变更质量标准，同时造成研究费用加大。质量标准，同时造成研究费
38、用加大。（三）开展一致性评价过程中存在（三）开展一致性评价过程中存在问题问题1.1.原研药在国内没有上市情况下，国内企业原研药在国内没有上市情况下，国内企业产品是否可以以参比制剂身份进入一致性产品是否可以以参比制剂身份进入一致性评价？如果可以，但如果存在多家生产同评价？如果可以，但如果存在多家生产同一品种，如何选择参比制剂？如果不可以，一品种，如何选择参比制剂？如果不可以，国外原研药获取的合法性如何能快速解决。国外原研药获取的合法性如何能快速解决。2.2.原研药虽然国内已上市，但批间差异过大，原研药虽然国内已上市，但批间差异过大，如何确定原研药不同介质中的溶出度曲线。如何确定原研药不同介质中的
39、溶出度曲线。3.3.只用溶出度曲线作为主要衡量标准是否妥只用溶出度曲线作为主要衡量标准是否妥当当?4.4.为保证与参比药的一致性，任何变更必须为保证与参比药的一致性，任何变更必须获得获得CFDACFDA批准。从国外进口参比制剂合法批准。从国外进口参比制剂合法性如何取得？性如何取得？5.5.上市药品如需要进行生物利用度对照研究，上市药品如需要进行生物利用度对照研究，如何取得合法资格。如何取得合法资格。五五.药品注册管理办法修正案药品注册管理办法修正案二、修订内容与说明二、修订内容与说明 （一）关于增加适应和鼓励药物创新的条（一）关于增加适应和鼓励药物创新的条款。近年来款。近年来,随着鼓励药物创新
40、政策的实施随着鼓励药物创新政策的实施,新药研发不断增多，一些申请人在新药临新药研发不断增多，一些申请人在新药临床试验期间需要对处方、工艺、生产场地床试验期间需要对处方、工艺、生产场地以及批件持有人进行变更以及批件持有人进行变更,但现行注册办法但现行注册办法中未对上述几种情形做出相应的规定中未对上述几种情形做出相应的规定,使得使得申请人无法变更相应内容，影响了新药研申请人无法变更相应内容，影响了新药研发。为此，增加新药临床试验期间变更相发。为此，增加新药临床试验期间变更相关事项的内容和条款，有利于申请人在新关事项的内容和条款，有利于申请人在新药临床试验期间按着实际状况变更有关事药临床试验期间按着
41、实际状况变更有关事项，使新药研发更加科学合理。项，使新药研发更加科学合理。（二）关于与专利法衔接条款的修订。（二）关于与专利法衔接条款的修订。20192019年修订的专利法对不视为侵犯专利权的情年修订的专利法对不视为侵犯专利权的情形做出规定，而现行注册办法与新修订的形做出规定，而现行注册办法与新修订的专利法没有衔接，在一定程度上延迟了我专利法没有衔接，在一定程度上延迟了我国仿制药的上市，变相延长了专利保护期，国仿制药的上市，变相延长了专利保护期，为此删除第十九条，与专利法衔接条款的为此删除第十九条，与专利法衔接条款的修订有利于提高我国公众用药的可及性。修订有利于提高我国公众用药的可及性。鉴于在
42、药品注册过程中已不存在专利侵权鉴于在药品注册过程中已不存在专利侵权问题，故对第十八条第二款做文字的修改，问题，故对第十八条第二款做文字的修改，将原将原“药品注册过程中药品注册过程中”的描述修改为的描述修改为“药品上市后药品上市后”，明确药品上市后发生专，明确药品上市后发生专利纠纷的处理原则。利纠纷的处理原则。（三）关于完善监测期管理相关条款的修订。（三）关于完善监测期管理相关条款的修订。既往对监测期的管理，在新药进入监测期既往对监测期的管理，在新药进入监测期后，对已受理尚未批准临床试验的同品种后，对已受理尚未批准临床试验的同品种均予退回，引发了诸多矛盾。为此修订相均予退回，引发了诸多矛盾。为此
43、修订相应条款，将现行注册办法第七十一条中的应条款，将现行注册办法第七十一条中的“已经受理但尚未批准进行药物临床试验已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回的其他申请人同品种申请予以退回”删除，删除，规定凡是已受理的注册申请，均可以按照规定凡是已受理的注册申请，均可以按照药品注册申报与审批程序继续办理。药品注册申报与审批程序继续办理。五五.药品注册管理办法修正药品注册管理办法修正案案（四）关于仿制药注册生产现场检查程序调整条款的修订。为了保证仿制药申报资料的真（四）关于仿制药注册生产现场检查程序调整条款的修订。为了保证仿制药申报资料的真实性，现行注册办法规定仿制药注册生产
44、现场检查在批准临床试验前实施。而事实上，实性，现行注册办法规定仿制药注册生产现场检查在批准临床试验前实施。而事实上，仿制药的工艺处方需要根据生物等效试验结果调整优化，最后确定申报工艺处方。且仿制药的工艺处方需要根据生物等效试验结果调整优化，最后确定申报工艺处方。且批准临床试验前进行生产现场检查存在投入资源多、效率低、检查质量不高等问题，批准临床试验前进行生产现场检查存在投入资源多、效率低、检查质量不高等问题，并与技术审评、并与技术审评、GMPGMP检查脱节。为此，将仿制药生产现场检查调整到完成临床试验和检查脱节。为此，将仿制药生产现场检查调整到完成临床试验和技术审评后，上市许可前进行，这更加符
45、合仿制药的研发规律，实现技术审评与生产技术审评后，上市许可前进行，这更加符合仿制药的研发规律，实现技术审评与生产现场检查相结合，提高现场检查的效率和质量，也减轻申请人接受多次检查的负担。现场检查相结合，提高现场检查的效率和质量，也减轻申请人接受多次检查的负担。（五）其他（五）其他 1.1.为规范非临床安全性评价研究，提高研究质量，修订第二十二条，要求所有非临床安为规范非临床安全性评价研究，提高研究质量，修订第二十二条，要求所有非临床安全性评价均在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构进行。全性评价均在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构进行。2.2.为了准确表述技术审评时限，修订第一百五
46、十条审评工作时限的描述，明确技术审评时为了准确表述技术审评时限，修订第一百五十条审评工作时限的描述，明确技术审评时限从国家食品药品监督管理总局药品审评中心启动技术审评工作开始计算。限从国家食品药品监督管理总局药品审评中心启动技术审评工作开始计算。3.3.为保证中药资源的可持续利用，保护濒危野生动植物，在第一百五十四条不予批准的内为保证中药资源的可持续利用，保护濒危野生动植物，在第一百五十四条不予批准的内容中增加容中增加“以濒危野生动植物药材为原料，但不能保障资源可持续利用的以濒危野生动植物药材为原料，但不能保障资源可持续利用的”的规定。的规定。4.4.为完善生产现场检查的管理措施，在第一百五十
47、四条不予批准的内容中增加为完善生产现场检查的管理措施，在第一百五十四条不予批准的内容中增加“超过超过6 6个个月未提出生产现场检查申请的月未提出生产现场检查申请的”的规定。的规定。5.5.根据新一轮国务院机构改革后我局的机构名称根据新一轮国务院机构改革后我局的机构名称,现行注册办法中凡是现行注册办法中凡是“国家食品药品监国家食品药品监督管理局督管理局”均改为均改为“国家食品药品监督管理总局国家食品药品监督管理总局”；“中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所”均均改为改为“中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院”。六六.建议建议11参比制剂选择参比制剂选择六六.建议建议2 21.1.
48、对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能对需通过变更生产工艺、变更原辅料来源等措施方能达到一致性要求的，应先按照达到一致性要求的，应先按照药品注册管理办法药品注册管理办法的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价的要求申报补充申请并获批准后，再提交一致性评价资料资料2.2.对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药对不能按时完成一致性评价的，不予再注册，注销药品批准文号品批准文号3.3.国外的借鉴：国外的借鉴：美国：美国：ANDAANDA审批管理办法及药的再评价审批管理办法及药的再评价日本：日本：ANDA ANDA审批管理办法审批管理办法日本药品品质再评价工日本药品品质再评价工程
49、程六六.建议建议3 31.1.“不是所有的原研产品就是最好的，应允不是所有的原研产品就是最好的，应允许企业改进、创新。为仿而仿，只能诱导许企业改进、创新。为仿而仿，只能诱导企业从仿标准的极端走向仿配方、工艺参企业从仿标准的极端走向仿配方、工艺参数一致的极端。数一致的极端。”2.2.基于基于GMP+GLP+GCP+GSPGMP+GLP+GCP+GSP与国际接轨，与国际接轨，属注册分类属注册分类3 3固体制剂项目（国外已上市品固体制剂项目（国外已上市品种）种），建议只做生物利用度对照试验，减建议只做生物利用度对照试验，减免免人体药代动力学研究和人体药代动力学研究和100100对随机对照临对随机对照临床试验。床试验。3.3.对首仿药给予优惠政策。对首仿药给予优惠政策。end
