1、 模块四模块四 液体制剂生产技术液体制剂生产技术 项目一项目一 终端灭菌小容量注射剂生产技术终端灭菌小容量注射剂生产技术预计完成的工作任务预计完成的工作任务 任务一任务一 注射用水的制备注射用水的制备 任务二任务二 稀配法配制稀配法配制0.9%0.9%氯化钠注射液操作氯化钠注射液操作 任务三任务三 浓配法配制浓配法配制5%5%葡萄糖注射液操作葡萄糖注射液操作 任务四任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作双黄连注射液的灌封、灭菌操作本节课程n学习目标n知道注射剂的定义、特点、分类及质量要求n知道制药用水的种类、主要用途、质量要求，纯化水与注知道制药用水的种类、主要用途、质量要求，纯化水与注射用水的
2、制备技术射用水的制备技术n技能要点：n能讲述纯化水与注射用水的制备流程。能讲述纯化水与注射用水的制备流程。一、一、注射剂概述注射剂概述内容提要定义定义1特点特点2分类分类3给药途径给药途径 45质量要求质量要求 一、注射剂概述 (一)注射剂定义 n 溶液：液（固体）溶解溶液：液（固体）溶解液体液体 乳浊液：液体分散于液体乳浊液：液体分散于液体 混悬液：固体分散于液体混悬液：固体分散于液体 无菌粉末：临用前配成液体无菌粉末：临用前配成液体注射剂注射剂注射用注射用灭灭菌菌液体制剂液体制剂 （一（一)定义定义 注射剂注射剂是指是指药物药物与适与适宜的溶剂或分散介质制成宜的溶剂或分散介质制成的供注入体
3、内的的供注入体内的溶液溶液、乳乳状液状液或或混悬液混悬液及供临用前及供临用前配制或稀释成溶液或混悬配制或稀释成溶液或混悬液的液的粉末或浓溶液粉末或浓溶液的的无菌无菌制剂制剂。一、注射剂概述一、注射剂概述溶液型注射剂示意图乳剂型注射剂示意图混悬型型注射剂示意图一、注射剂概述 粉针剂示意图安瓿注射剂示意图（二）注射剂的特点（二）注射剂的特点（二）特点（二）特点 优点：优点：o 药效迅速、剂量准确、作用可靠药效迅速、剂量准确、作用可靠o 适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物o 适用于病情严重或不能口服用药的病人适用于病情严重或不能口服用药的病人o 可发挥局部定位，靶向或长效的作用可发挥局部定位，
4、靶向或长效的作用o 缺点：缺点：o 注射给药不方便、且产生疼痛注射给药不方便、且产生疼痛o 制备要求严格，生产过程复杂费用高制备要求严格，生产过程复杂费用高o 需要有特殊的给药器械（注射器等）严格无菌以及需要有特殊的给药器械（注射器等）严格无菌以及不同的注射技术不同的注射技术一、注射剂概述（三）分类（三）分类按分散体系分按分散体系分1.溶液型注射剂溶液型注射剂根据溶剂的性质可分为根据溶剂的性质可分为水溶液型水溶液型注射剂和注射剂和油溶液型油溶液型注射剂注射剂根据分子量可分为根据分子量可分为低分子溶液型低分子溶液型注射剂和注射剂和高分子溶液型高分子溶液型注射剂注射剂2.混悬型注射剂混悬型注射剂主
5、要是主要是水难溶性水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物药物或注射后要求延长药效的药物溶剂可是水、油和其他非水溶剂；且溶剂可是水、油和其他非水溶剂；且仅供肌肉注射仅供肌肉注射。3.乳剂型注射剂乳剂型注射剂适用于适用于水不溶性水不溶性的液体药物和的液体药物和油性油性液体药物液体药物4.注射用无菌粉末注射用无菌粉末即粉针，临用前用即粉针，临用前用适当溶剂适当溶剂溶解或混悬的无菌粉末。溶解或混悬的无菌粉末。一、注射剂概述 按给药途径分类按给药途径分类 肌肉肌肉静脉静脉皮内皮内皮下皮下脊椎腔脊椎腔穴位穴位关节腔关节腔腹腔腹腔动脉内动脉内(四四)给药途径给药途径n皮内注射皮内注射：剂量：剂量0.2ml以
6、下，常用于过敏性试验或疾病以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。诊断。n皮下注射皮下注射：水溶液为主，剂量水溶液为主，剂量12ml。n静脉注射静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，不得添加抑菌剂。不得添加抑菌剂。n肌内注射肌内注射：剂量：剂量15ml，刺激性太大药物不宜使用。，刺激性太大药物不宜使用。n脊椎腔注射：脊椎腔注射：注射剂的渗透压和注射剂的渗透压和pHpH应与脊椎液相等，不应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过含微粒，量不超过10ml10ml的水溶液。的水溶液。n其他途径其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注：穴位注射、腹腔注射、关节
7、腔注射、动脉注射（如输血）。射（如输血）。一、注射剂概述(五五)质量要求质量要求1 1、无菌、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。不得含有任何活的微生物和芽孢。2 2、无热原、无热原：量大、供静脉与脊椎注射的注射剂重要指标。：量大、供静脉与脊椎注射的注射剂重要指标。3 3、澄明度、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4 4、pHpH值值：4-94-9。5 5、渗透压、渗透压：原则上要求与血浆渗透压相等相近，但脊椎原则上要求与血浆渗透压相等相近，但脊椎注射必须是等渗、大量输入人体要求等渗或稍高渗。注射必须是等渗、大量输入人体要求等渗或稍高渗。6 6、安全性、安全性：
8、不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。7 7、稳定性、稳定性：且有必要的物理化学稳定性，以确保产品在：且有必要的物理化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。储存期内安全有效。8 8、降压物质、降压物质：符合规定，确保用药安全。：符合规定，确保用药安全。9 9、含量、装量、含量、装量等。等。一、注射剂概述 澄明度不合格澄明度不合格 渗透压不合格渗透压不合格注射用原辅料注射用原辅料注射用溶剂注射用溶剂注射用附加剂注射用附加剂 抗氧剂、抑菌剂、局部止抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、痛剂、pHpH调节剂、等渗调节调节剂、等渗调节剂、其他附加剂剂、其他附加剂注射用水注射
9、用水注射用油注射用油其他注射用溶剂其他注射用溶剂 必须符合必须符合中国药典中国药典20102010年版或国家药品质量标年版或国家药品质量标准所规定的各项要求准所规定的各项要求二、注射剂的溶剂（一）水性溶剂（一）水性溶剂常用注射用水常用注射用水 1.1.制药用水的种类制药用水的种类饮用水饮用水：符合我国生活饮用水卫生标准的水。：符合我国生活饮用水卫生标准的水。纯化水纯化水：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的制药用水得的制药用水注射用水注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水为纯化水经蒸馏所得的水 灭菌注射用水灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺为注射用水按照
10、注射剂生产工艺制备所得制备所得二、注射剂的溶剂二、注射剂的溶剂 （二）（二）制药用水的质量要求（药典规定）制药用水的质量要求（药典规定）纯化水纯化水 酸碱度、易氧化物、不挥发物、重金属、硝酸盐、亚硝酸碱度、易氧化物、不挥发物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨（酸盐、氨（0.00003%）、）、电导率、总有机碳、微生物电导率、总有机碳、微生物限度。易氧化物与总有机碳可选做一项。限度。易氧化物与总有机碳可选做一项。注射用水注射用水 pH（5-7）、）、细菌内毒素细菌内毒素（0.25EU/ml）及所有纯化水）及所有纯化水检查项目（除易氧化物外）检查项目（除易氧化物外）灭菌注射用水灭菌注射用水 注射用水检
11、查的项目和注射剂项下规定的检查项目注射用水检查的项目和注射剂项下规定的检查项目二、注射剂的溶剂u定义定义u组成组成 热原是热原是由微生物产生的能引起恒由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的物质的总温动物体温异常升高的物质的总称称。包括包括细菌性热原细菌性热原、内源性高、内源性高分子热原、内源性低分子热原及分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的化学热原等。这里所指的“热热原原”，主要是指细菌性热原，是，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体某些细菌的代谢产物、细菌尸体及及内毒素内毒素。磷脂脂多糖蛋白质组成具有很强的热原活性。热原一、一、热原的含义及组成热原的含义及组成
12、二二、热原的性质热原的性质 耐热性耐热性 水溶性水溶性 不挥发性不挥发性 滤过性滤过性 吸附性吸附性 强酸、碱、氧化剂、超强酸、碱、氧化剂、超声波声波破坏破坏三、热原污染途径三、热原污染途径 1注射用溶剂：主要注射用溶剂：主要 2原辅料原辅料 3容器、用具、管道容器、用具、管道与设备等与设备等 4制备过程与生产环制备过程与生产环境境 5输液器具输液器具热原 热原污染的途径热原污染的途径四四 、除去热原的方法除去热原的方法 1 1药液中热原药液中热原n活性炭吸附、离子交换法、超滤法活性炭吸附、离子交换法、超滤法 2 2器具上的热原器具上的热原n酸碱法、高温法酸碱法、高温法（干热：（干热：1801
13、80 3-4h，250 30-45分）分）3 3溶剂中热原（注射用水）溶剂中热原（注射用水）n蒸馏法、反渗透法蒸馏法、反渗透法热原热原五、热原检查方法五、热原检查方法 1 1热原检查法热原检查法 家兔法家兔法 将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品的热原限度是否符合规定 试验结果接近人体真实情况 操作繁琐费时。2 2细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 鲎试剂法鲎试剂法u 利用鲎试剂与细菌内毒素产生利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝胶反应来判断内毒素的限量是凝胶反应来判断内毒素的限量是否符合规定否符合规定u 灵敏度高，操作简单、迅速灵敏度高，操作简单、迅
14、速u 适用于注射剂适用于注射剂生产过程生产过程中的热中的热原控制和原控制和家兔法不能检测家兔法不能检测的某些的某些细胞毒性药物制剂，细胞毒性药物制剂，u 其对革兰阴性菌以外的内毒素不其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。灵敏，不能完全代替家兔法。注射用水的制备注射用水的制备工艺流程工艺流程 （1 1）原水处理）原水处理 饮用水处理成为纯化水饮用水处理成为纯化水方法方法 A.离子交换法离子交换法 B.电渗析法电渗析法 C.反渗透法反渗透法 （2）注射用水由纯化水蒸馏得到）注射用水由纯化水蒸馏得到原水纯化水注射用水灭菌注射用水二、注射剂的溶剂 注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工
15、艺流程（组合（组合1）砂滤过器砂滤过器 活性碳过滤器活性碳过滤器 细滤过器细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置）电渗析装置（或反渗透装置）阳离子阳离子树脂床树脂床 脱气塔脱气塔 阴离子阴离子树脂床树脂床 混合树脂床混合树脂床 纯化水纯化水 70 以上保温循环以上保温循环注射用水注射用水 多效蒸馏多效蒸馏水器水器 饮用水饮用水注射用水流程组合注射用水流程组合2保安过滤器保安过滤器原水原水原水泵原水泵石石英英砂砂过过滤滤器器活活性性碳碳过过滤滤器器自自动动软软化化器器一级高一级高压泵压泵 一级反渗透级反渗透一级水箱一级水箱二级高二级高压泵压泵 二级反渗透级反渗透二级二级水箱水箱纯化水泵纯化水泵 紫外
16、杀菌器紫外杀菌器精密过滤器精密过滤器A.离子交换法离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于（比电阻大于100万万cmcm），对细菌和热原，对细菌和热原也有一定的去除作用。也有一定的去除作用。化学纯度高化学纯度高设备简单设备简单耗能小，成本低耗能小，成本低二、注射剂的溶剂（1 1）原水的处理方法）原水的处理方法常用交换树脂常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联混合树脂床串联阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：RN+(
17、CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：处理原水的流程：阳阳床床 脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、碱强酸、碱二、注射剂的溶剂混合树脂床串混合树脂床串联联 B.电渗析法电渗析法 成本更低成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率化学纯度不如离子交换法，电阻率10万万 cm 原理：原理：阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水盐水盐水二、注射剂的溶剂负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水盐水盐水电渗析器电渗析器 C.C.反渗透法（图示）反
18、渗透法（图示）半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外加压力：大于渗透压，达到盐、水分离外加压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜聚酰胺膜纯纯水水盐溶液盐溶液施加的外施加的外压力压力二、注射剂的溶剂反渗透制水机反渗透制水机 （2 2）蒸馏）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产 多效蒸馏水机多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器或汽压式蒸馏水器二、注二、注射剂的溶
19、剂射剂的溶剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口蒸汽进口2.蒸汽选择器蒸汽选择器3.加热蛇管加热蛇管4.废气排出器废气排出器5.溢流管溢流管6.水位玻管水位玻管7.隔沫装置隔沫装置8.挡水罩挡水罩9.第一冷凝器第一冷凝器10.第二冷凝器第二冷凝器11.排气孔排气孔多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 多效蒸馏水器工作示意图多效蒸馏水器工作示意图二、注二、注射剂的溶剂射剂的溶剂（3 3）注射用）注射用水的收集与水的收集与贮存贮存 7070度以上保温循环度以上保温循环检查合格后带有无菌过检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集滤装置的密闭系统收集初馏
20、液不要初馏液不要1212内小时用完内小时用完二、非水溶剂二、非水溶剂（一）注射用油（一）注射用油质量要求质量要求：色、泽、味、酸值、碘值、色、泽、味、酸值、碘值、皂化值等皂化值等精制精制 ：中和游离脂肪酸、脱色除臭、脱水、灭菌中和游离脂肪酸、脱色除臭、脱水、灭菌种类种类：大豆油、麻油、花生油等，常用：大豆油、麻油、花生油等，常用大豆油大豆油二、注二、注射剂的溶剂射剂的溶剂注意：注射用油采用注意：注射用油采用150-160150-160干热灭菌干热灭菌1-21-2小时小时 （二）（二）其他非水溶剂其他非水溶剂 1.1.目的：增加药物的稳定性或溶解度目的：增加药物的稳定性或溶解度 2.2.种类：乙
21、醇、甘油、种类：乙醇、甘油、1 1，2-2-丙二醇、丙二醇、聚乙二醇聚乙二醇300-400300-400等等 还有油酸乙酯、苯甲酸苄酯等还有油酸乙酯、苯甲酸苄酯等提示：必须用注射用或药用规格，不能用化学试提示：必须用注射用或药用规格，不能用化学试剂替代剂替代 二、注射剂的溶剂维生素维生素C处方处方维生素维生素C 125g 依地酸二钠依地酸二钠 0.1g碳酸氢钠碳酸氢钠 60g 半胱氨酸盐酸盐半胱氨酸盐酸盐 10g焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 2g 注射用水加到注射用水加到 1000ml【课题讨论】【课题讨论】除维生素除维生素C 外其他外其他的组分有何用处？的组分有何用处？1.1.抗氧剂抗氧剂 2.2.
22、抑菌剂抑菌剂 3.3.局部止痛剂局部止痛剂 4.pH4.pH调节剂调节剂 5.5.等渗调节剂等渗调节剂 6.6.其他附加剂其他附加剂 三、注射剂的附加剂（一）作用（一）作用 增加药物的理化稳定性增加药物的理化稳定性 增加主药的溶解度增加主药的溶解度 抑制微生物生长抑制微生物生长 减轻疼痛或对组织的刺激性等减轻疼痛或对组织的刺激性等（二）选用原则（二）选用原则 在有效浓度内对机体无害在有效浓度内对机体无害 与主要无配伍禁忌与主要无配伍禁忌 不影响主药含量测定等不影响主药含量测定等三、注射剂的附加剂 1.抗氧剂抗氧剂 作用：延缓和防止注射剂中药物氧化变质。作用：延缓和防止注射剂中药物氧化变质。可采
23、取以下抗氧措施：可采取以下抗氧措施：（1）加抗氧剂）加抗氧剂（2）加金属螯合剂）加金属螯合剂（3）通入惰性气体）通入惰性气体三、注射剂的附加剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体 类类 别别 名名 称称 常用浓度（）常用浓度（）应用范围应用范围抗氧剂抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏碱性药液适合于偏碱性药液 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 0.10.10.2 0.2 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 硫代硫酸钠硫代硫酸钠 0.1 0.1 适合于偏碱性
24、药液适合于偏碱性药液 维生素维生素C 0.02C 0.020.5 0.5 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 焦性没食子酸酯焦性没食子酸酯 0.050.050.1 0.1 适合于油性药液适合于油性药液金属螯合剂金属螯合剂 依地酸二钠依地酸二钠 0.010.010.050.05 依地酸钙钠依地酸钙钠 0.010.010.050.05惰性气体惰性气体 氮气氮气 二氧化碳二氧化碳 三、注射剂的附加剂注射剂常用的抑菌剂注射剂常用的抑菌剂 类型类型 常用抑菌剂常用抑菌剂 常用浓度（）常用浓度（）应用范围应用范围 酚类酚类 苯酚苯酚 0.50.51.0 1.0 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 甲酚甲酚 0
25、.250.250.3 0.3 适合于油溶液适合于油溶液 醇类醇类 苯甲醇苯甲醇 1.01.02.0 2.0 适合于偏碱性药液适合于偏碱性药液 三氯叔丁醇三氯叔丁醇 0.250.250.5 0.5 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯酯类羟苯酯类 羟苯甲酯羟苯甲酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯乙酯羟苯乙酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液 羟苯丁酯羟苯丁酯 0.010.010.015 0.015 适合于偏酸性药液适合于偏酸性药液三、注射剂的附加剂n 2.抑菌剂抑菌剂注射剂常用的局部止痛剂注射剂常用的局部止
26、痛剂 类型类型 常用局部止痛剂常用局部止痛剂 常用浓度（）常用浓度（）醇类醇类 苯甲醇苯甲醇 1 2 三氯叔丁醇三氯叔丁醇 0.30.5 局麻药局麻药 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 1 利多卡因利多卡因 0.51三、注射剂的附加剂n 3.局部止痛剂局部止痛剂注射剂常用的注射剂常用的pHpH值调节剂值调节剂pHpH值调节剂值调节剂 浓度范围（）浓度范围（）缓冲剂：缓冲剂：乳酸乳酸 0.10.1 醋酸，醋酸钠醋酸，醋酸钠 0.220.22，0.80.8 酒石酸，酒石酸钠酒石酸，酒石酸钠 0.650.65，1.21.2 枸橼酸，枸橼酸钠枸橼酸，枸橼酸钠 0.50.5，4.04.0 碳酸氢钠，碳酸钠碳酸氢
27、钠，碳酸钠 0.0050.005，0.060.06 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.71.7，0.710.71酸和碱：酸和碱：盐酸盐酸 适量适量 氢氧化钠氢氧化钠 适量适量三、注射剂的附加剂n 4.pHpH值调节值调节剂剂5.等渗调节剂等渗调节剂 注射剂常用的等渗调节剂注射剂常用的等渗调节剂常用的等渗调节剂有常用的等渗调节剂有：氯化钠、葡萄糖氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法冰点降低数据法氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法三、注射剂的附加剂baX52.0EWVX009.0 冰点降低冰点降低数据数据法法 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 系指与
28、系指与1g1g药物在溶液中产生的渗透压相等的氯化钠的量，药物在溶液中产生的渗透压相等的氯化钠的量，用用E E表示表示知识拓展知识拓展 渗透压调整方法和计算渗透压调整方法和计算 式中式中X X为配成为配成100ml100ml等渗溶液等渗溶液所需加入的调节剂量所需加入的调节剂量a a为为1%1%药物溶液的冰点下降数药物溶液的冰点下降数b b为等渗调节剂为等渗调节剂1 1溶液的冰溶液的冰点下降数点下降数式中式中X X为配成体积为为配成体积为V V（mlml）的等渗溶液所需加入氯化钠的等渗溶液所需加入氯化钠的量的量V为预配制溶液的体积为预配制溶液的体积E E为药物的氯化钠等渗当量为药物的氯化钠等渗当量
29、W W为药物的质量为药物的质量解：解：1.利用冰点降低数据法：利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制故配制1000ml该溶液需加氯化钠该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：利用氯化钠等渗当量法：X0.009VEW 0.0091000 0.1810002%5.4g三、注射剂的附加剂 【课堂训练】【课堂训练】配制配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）（利用冰点
30、降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）(1%盐酸普鲁盐酸普鲁卡因的冰点下降值为卡因的冰点下降值为0.12；1%氯化钠溶液的冰点下降值为氯化钠溶液的冰点下降值为0.58；普；普鲁卡因的氯化钠等渗当量为鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18)注射剂常用的其他附加剂注射剂常用的其他附加剂 类类 别别 名名 称称 常用浓度（）常用浓度（）表面活性剂表面活性剂 卵磷脂卵磷脂 0.50.52.32.3 聚维酮聚维酮 0.20.21.01.0 聚山梨酯聚山梨酯20 0.0120 0.01 聚山梨酯聚山梨酯40 0.0540 0.05 聚山梨酯聚山梨酯80 0.0480 0.044.0 4.0 脱氧胆酸钠脱氧胆酸钠 0
31、.210.21 普朗尼克普朗尼克F F68 0.268 0.2 助悬剂助悬剂 明胶明胶 2.02.0 果胶果胶 0.20.2 甲基纤维素甲基纤维素 0.030.031.051.05 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 0.050.050.750.75 填充剂填充剂 乳糖乳糖 1 18 8 甘氨酸甘氨酸 1 12 2 保护剂保护剂 蔗糖蔗糖 2 25 5 甘露醇甘露醇 1 11010 乳糖乳糖 2 25 5 麦芽糖麦芽糖 2 25 5 人血白蛋白人血白蛋白 0.20.22 2 三、注射剂的附加剂四、空气净化技术 知识目标知识目标1、熟悉空气净化的、熟悉空气净化的标准、测定方法及洁标准、测定方法及洁净室
32、的设计。净室的设计。2、熟悉空气滤过的、熟悉空气滤过的原理及影响因素。原理及影响因素。3、了解空气滤过的、了解空气滤过的常用设备。常用设备。教学目标教学目标技能要点技能要点如何根据洁净级如何根据洁净级别选用合适的空别选用合适的空气过滤器。气过滤器。四、空气净化技术四、空气净化技术 系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。分为工业净化和生物净化。空气净化空气净化空气净化空气净化技术技术（一）洁净室空气净化标准（一）洁净室空气净化标准1.含尘浓度含尘浓度 是指
33、单位体积空气中所含粉尘的个数是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法净化方法 主要指标主要指标 采用的技术采用的技术（1）一般净化）一般净化 温温 度、湿度度、湿度 初效过滤初效过滤（2）中等净化）中等净化 初、中效二级过滤初、中效二级过滤（3）超净净化）超净净化温度、湿度，对含尘温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般量和尘埃粒子有一般要求要求温度、湿度，对含尘量和温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求尘埃粒子有严格要求初、中、高效三初、中、高效三级过滤级过滤洁净室的净化度标准（空气悬浮粒子标准）洁净室的净化度标准（空气悬
34、浮粒子标准）洁净室的净化度标准（微生物动态监测）洁净室的净化度标准（微生物动态监测）洁净度洁净度级别级别微生物最大允许数微生物最大允许数 浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌 表面微生物表面微生物 cfu/皿皿 五指手套五指手套 cfu/手套手套A B 10 5 5 C100 25 D200 50 接触碟接触碟 （55mm)cfu/碟碟1111550100（二）空气净化技术（二）空气净化技术1.过滤方式过滤方式 （1）表面过滤）表面过滤 （2）深层过滤）深层过滤2.过滤机理过滤机理 （1）拦截作用）拦截作用 （2）吸附作用）吸附作用3.影响因素影响因素 粒径、过滤风速、介质纤维直径和粒径、过滤
35、风速、介质纤维直径和密实性、附尘。密实性、附尘。4.空气过滤器的种类 板式过滤器、楔式过滤器、袋式过滤器、板式过滤器、楔式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。折叠式过滤器。5.空气过滤器的分类 1 1）初效滤过器）初效滤过器 2 2）中效滤过器）中效滤过器 3 3）高效滤过器）高效滤过器（二）空气净化技术（二）空气净化技术五、洁净室的设计五、洁净室的设计制药企业生产制药企业生产厂区区域划分厂区区域划分一般生产区一般生产区（洁净度：（洁净度：无要求）无要求）B级级C级级D级级A级级1、洁净区基本布局、洁净区基本布局洁净区包括：洁净室、洁净区包括：洁净室、风淋室、缓冲室、更衣风淋室、缓冲室、更衣室、
36、洗澡室等区域。室、洗澡室等区域。布局要求：人流、物布局要求：人流、物流、空气流流向（流、空气流流向（洁净度洁净度从高到低）从高到低）2.洁净室对人员、物料、仪器设备要求洁净室对人员、物料、仪器设备要求（1）人员要求）人员要求:进行卫生和微生物知识培训、进行卫生和微生物知识培训、水洗、更衣、头发和皮肤减少外漏、衣料不水洗、更衣、头发和皮肤减少外漏、衣料不产尘、不易吸附、脱落的尼龙涤纶材料、着产尘、不易吸附、脱落的尼龙涤纶材料、着装规范。严格控制进入洁净室人员的数量。装规范。严格控制进入洁净室人员的数量。有皮肤外伤、传染病人员不得从事直接接触有皮肤外伤、传染病人员不得从事直接接触药品的操作药品的操
37、作（2）物料、仪器设备要求）物料、仪器设备要求（3）内部结构要求）内部结构要求u空气净化系统的设计要求空气净化系统的设计要求（1）高效空气净化系统采用三级过滤装置：）高效空气净化系统采用三级过滤装置：初效过滤初效过滤 中效过滤中效过滤 高效过滤高效过滤（2）中效空气净化系统采用二级过滤装置：）中效空气净化系统采用二级过滤装置：初效过滤初效过滤 中效过滤中效过滤3、空气净化系统设计及要求、空气净化系统设计及要求（1）层流空气洁净技术）层流空气洁净技术 垂直层流洁净垂直层流洁净 水平层流洁净水平层流洁净 （2）非层流空气洁净技术）非层流空气洁净技术u气流要求气流要求风机风机 高效过滤器高效过滤器回
38、风夹层风道回风夹层风道垂直层流垂直层流水平层流回风口回风口 六、终端灭菌小容量注射剂六、终端灭菌小容量注射剂(水针水针)的制备的制备 通过本部分内容学习完成以下任务：通过本部分内容学习完成以下任务：任务二任务二 稀配法配制稀配法配制0.9%0.9%氯化钠注射液操作氯化钠注射液操作 任务三任务三 浓配法配制浓配法配制5%5%葡萄糖注射液操作葡萄糖注射液操作 任务四任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作双黄连注射液的灌封、灭菌操作六、终端灭菌小容量注射剂的制备六、终端灭菌小容量注射剂的制备生产工艺流程生产工艺流程 纯化水纯化水原辅原辅料料注射剂成注射剂成品品安安 瓿瓿饮用饮用水水 原水处理原水处理配
39、制配制粗滤粗滤注射用水注射用水干燥灭菌干燥灭菌精滤精滤灌装灌装 冷却冷却熔封熔封灭菌检漏灭菌检漏质量检查质量检查包装包装印字印字蒸馏蒸馏过过滤滤洗瓶洗瓶过过滤滤1、安瓿种类介绍安瓿种类介绍 曲颈易折安瓿曲颈易折安瓿 （一）安瓿的处理（一）安瓿的处理直颈安瓿直颈安瓿 新型粉末安瓿新型粉末安瓿安瓿安瓿 种类种类 曲颈易折安瓿曲颈易折安瓿 SFDA强制推行使用强制推行使用 粉末安瓿粉末安瓿 颜色颜色 无色透明无色透明 琥珀色（少用）琥珀色（少用）玻璃种类玻璃种类 1.硬质硬质中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐低硼硅酸盐 稳定性较好，作近稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。中性或弱酸性注射剂的容器。2
40、.含钡玻璃含钡玻璃 耐碱性能好耐碱性能好 3.含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀均好，不易受药液侵蚀安瓿清洗的工艺流程安瓿清洗的工艺流程安瓿安瓿洗涤洗涤干燥、灭菌干燥、灭菌冷却冷却贮存贮存直接送入灌装间直接送入灌装间安瓿洗、灌、封安瓿洗、灌、封联动生产设备联动生产设备2 2、安瓿洗涤知识、安瓿洗涤知识 （1 1）洗涤的方式）洗涤的方式 甩水甩水洗涤法：三次，洗涤法：三次，5ml 灌水灌水 蒸煮蒸煮 甩水甩水 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高）气气-水水-气气-水水-气（气（4-8次），大安瓿次），大安瓿 超声
41、波超声波洗涤法洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 （2 2）洗涤设备）洗涤设备喷淋式安瓿洗涤机组喷淋式安瓿洗涤机组 甩水洗涤法甩水洗涤法气水喷射式安瓿洗涤机组气水喷射式安瓿洗涤机组 气水喷射洗涤法气水喷射洗涤法 超声波安瓿洗涤机组超声波安瓿洗涤机组 气水喷射气水喷射+超声波法超声波法安瓿的洗涤设备安瓿的洗涤设备 1、喷淋式安瓿洗瓶机组、喷淋式安瓿洗瓶机组 由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成水过滤器及水泵等机件组成 喷淋机喷淋机主要由主要由传送带、淋水传送带、淋水板及水循环系统板及水循环系统三部分组成，三部分组成，如图所
42、示。如图所示。图图 安瓿喷淋机安瓿喷淋机1链带；链带；2水箱；水箱；3尼龙网；尼龙网；4多孔喷头；多孔喷头；5安瓿盘；安瓿盘；6.链轮链轮洗瓶时，盛满安瓿的铝洗瓶时，盛满安瓿的铝盘由传送带进入箱体内，盘由传送带进入箱体内，接受多孔喷头的去离子接受多孔喷头的去离子水或蒸馏水的喷淋同时水或蒸馏水的喷淋同时安瓿内部也灌满水。安瓿内部也灌满水。安瓿甩水机安瓿甩水机主要由外壳、离心架框、固定主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘机器开动后利用安瓿盘离心力离心力原理原理将水甩脱干将水甩脱干。图图74 安瓿甩
43、水机安瓿甩水机1.安瓿；安瓿；2固定杆；固定杆；3铝铝盘；盘；4离心架框；离心架框；5丝丝网罩盘；网罩盘；6刹车踏板；刹车踏板；7电机；电机；8机架；机架；9外外壳；壳；10皮带；皮带；11出水出水口口喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤23次次即可达即可达到清洗要求。到清洗要求。喷喷淋淋机机蒸煮消毒蒸煮消毒甩水机甩水机安瓿安瓿喷淋式洗瓶机组喷淋式洗瓶机组生产效率较高，生产效率较高
44、，5ml以下小安瓿洗涤效果好。以下小安瓿洗涤效果好。缺点：缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。2、气水喷射式安瓿洗瓶机组、气水喷射式安瓿洗瓶机组 由由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机瓶机等三大部分组成等三大部分组成。利用利用洁净的洗涤水洁净的洗涤水及经过及经过过滤的压缩空气过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。喷洗干净。气水喷射式安瓿洗瓶机组工作示意图气水
45、喷射式安瓿洗瓶机组工作示意图3、超声波安瓿洗瓶机、超声波安瓿洗瓶机 原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种所产生的一种“空化空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。击剥落，从而达到清洗的目的。“空化空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光
46、、发声现象。发光、发声现象。微气泡不断产生与湮灭，微气泡不断产生与湮灭，“空化空化”不息。不息。“空化空化”作用作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗部分有利于安瓿的清洗 CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作原理型超声波安瓿洗瓶机工作原理1推瓶器推瓶器 ；2引导器引导器 ；3水箱水箱 ；4针管针管 ；5超声波超声波 ；6瓶底座瓶底座 ；7液位液位 ；8.吹气；吹气；9.冲循环水冲循环水 10.冲注射水冲注射水 11.注饮用水注饮用水 超声波洗瓶机超声波洗瓶机 3、干燥或灭菌干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 12
47、0-140 C C 灭菌灭菌 180 180 C C，9090分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿无菌操作、低温灭菌的安瓿2424小时内使用小时内使用 大量生产进行干燥多采用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱隧道式红外线干燥烘箱安瓿在隧道内的过程安瓿在隧道内的过程预热预热 高温灭菌高温灭菌 降温降温隧道式红外线干燥箱 洗灌烘联动u 配液配液1原辅料的选用原辅料的选用 原料原料 必须达到注射用规格必须达到注射用规格辅料辅料 符合药典规定的药用标准，若有注射用规符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。格，应选用注射用规格。2投料计算投料计算二、小容量注射剂的制备二、小容量注
48、射剂的制备2.投料计算投料计算 量原料（附加剂）实际含成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量原料（附加剂）实际用 成品含量量实际配液数原料（附加剂）理论用数实际灌注时损耗量实际配液数实际灌注 课堂训练课堂训练n例例 今欲制备今欲制备2ml装的装的2盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液10000支支,原料实际含量为原料实际含量为99,问需该原料多少问需该原料多少?（每支应增加的装量为（每支应增加的装量为0.15ml，实际罐装时损耗，实际罐装时损耗量为量为5%，药典规定本品的含量为标示量的，药典规定本品的含量为标示量的95%-105%）n解：解：n实际灌装数实际灌装数=(2ml+0.15m1)1
49、0000=21500ml 0.15ml系应增加的装量。系应增加的装量。n实际配液数实际配液数=实际灌装数实际灌装数+实际灌装时损耗量实际灌装时损耗量 =21500ml+(215005%)=22575ml课堂讨论课堂讨论 n接上页接上页 其中其中5为实际灌装时损耗量。为实际灌装时损耗量。原料理论用量原料理论用量=225752=451.5gn原料实际含量为原料实际含量为99，药典规定盐酸普鲁卡因，药典规定盐酸普鲁卡因注射液的含量应为标示量的注射液的含量应为标示量的95%-105，故按平，故按平均值；即均值；即100代入公式，即得原料实际用量代入公式，即得原料实际用量 n原料实际用量原料实际用量=n
50、答：该原料的实际投料量为答：该原料的实际投料量为456.0g。g0.456%99%1005.451 课堂讨论课堂讨论 3、注射液的配制方法、注射液的配制方法 稀配法稀配法 一次配制成所需浓度的药液一次配制成所需浓度的药液 过滤过滤 浓配法浓配法 配制药物浓溶液配制药物浓溶液 过滤过滤 稀释稀释 注意事项：注意事项：1 1、不易滤清可加活性炭、不易滤清可加活性炭2 2、不稳定药物需先加稳、不稳定药物需先加稳定剂或惰性气体定剂或惰性气体3 3、溶液应进行半成品检、溶液应进行半成品检查查 4 4、注射液配制后的含量调节、注射液配制后的含量调节药液实际含量高于标示量的百分含量时药液实际含量高于标示量的
