1、Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University1公共卫生系流行病与卫生统计学教研室公共卫生系流行病与卫生统计学教研室 Department of epidemiology，Xian Medical University谭谭 姣姣Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University2横断面研究监测生态学研究病例对照研究队列研究描述性研究分析性研究临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学流行病学研究
2、方法观察性研究实验性研究理论性研究验证假设验证假设 检验假设检验假设产生假设产生假设流行病学研究方法流行病学研究方法 Research Method of Epidemiology Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University3James Lind(1716-1794)维维C 缺乏坏血病缺乏坏血病(1747)Vitamin C deficiency-scurvy第一节第一节 概概 述述Overview Department of Epidemiology Public Health dep
3、artment Xian Medical University4Edward Salk脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitis vaccine)现场试验(1955)美国+加拿大疫苗组(vaccine)200,745 人，安慰剂组（placebo）201,229 人保护率(Protective rate)：60-90%Thomas Francis,JrDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University5 一、定义一、定义 (definition)P将研究对象（将研究对象（病人或正常人病人或正常人
4、）随机分配给实）随机分配给实验组和对照组，将验组和对照组，将干预措施干预措施给予实验组人群给予实验组人群后，后，随访观察随访观察(follow up)(follow up)一段时间并比较一段时间并比较两组人群的结局两组人群的结局,以便确定干预措施的效果。以便确定干预措施的效果。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University6随访观察随访观察结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组随访观察随访观察结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组结
5、局结局-结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本病例总体病例总体结局结局+结局结局-重复重复原则原则随机随机原则原则对照对照原则原则盲法原盲法原则则Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University7二、基本原则二、基本原则 (basic principle)p对照的原则对照的原则 control p随机的原则随机的原则 randomizationp盲法的原则盲法的原则 blindingp重复的原则重复的原则 duplication Depart
6、ment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University8三、基本特征三、基本特征(basic characteristic)前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人施加一种或多种人为干预处理为干预处理随机随机 研究对象随机分配研究对象随机分配到比较组到比较组对照对照 有平行的或可比的有平行的或可比的实验组和对照组实验组和对照组Prospective Intervention or treatmentRandom allocationParalleled control groupDepartme
7、nt of Epidemiology Public Health department Xian Medical University对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究为什么要设立对照为什么要设立对照?因果性实验中的对照法则因果性实验中的对照法则设立对照设立对照Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University随访结局指标随访结局指标前因后果前因后果对照对照前瞻前瞻干预干预随机随
8、机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp 研究者施加研究者施加p药物治疗或预防措施药物治疗或预防措施对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian
9、Medical Universityp来自总体的随机抽样人群来自总体的随机抽样人群p随机分配到实验组和对照组随机分配到实验组和对照组对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机与观察性研究进行比较与观察性研究进行比较描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University13四、实验流行病学的类型四、实验流行病学的类型(types of experimental epidemiology)pClinical trialpField t
10、rial or field experiment pCommunity trial.p临床试验 p现场试验p社区试验Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University14以病人为研究对象以病人为研究对象主要目的主要目的：评价某一药物或某一治疗方评价某一药物或某一治疗方法法的治疗的治疗效果效果，也可进行新药研究，观察药物的不良反应，也可进行新药研究，观察药物的不良反应。随机对照试验（随机对照试验（Randomized Clinical Trial）p一、临床试验一、临床试验 Clinical tr
11、ialDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University15临床试验临床试验(clinical trial)研究对象研究对象（病人）（病人）实验组实验组（干预组）（干预组）对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University16 Clinical Trial 药物药物A的治疗效果评价的治疗效果评价effects of Drug Apatientsexper
12、iment group(Drug A)control group(placebo)follow up (randomly)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University17在实地环境下，以自然人群为研究对象在实地环境下，以自然人群为研究对象常用于评价疾病预防措施的效果常用于评价疾病预防措施的效果干预单位是个体干预单位是个体p二、现场试验二、现场试验 Field trial or field experimentDepartment of Epidemiology Public Health
13、department Xian Medical University18现场实验现场实验 Effect of Hepatitis B Vaccine Against Hepatitis B infections of hepatitis B Childrenexperiment group(vaccine)control group(placebo)follow up 10 year (randomly)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University19以社区人群整体为干预单位以社区人群整体
14、为干预单位常用于某种预防措施效果评价常用于某种预防措施效果评价（不易落实到个体的干预（不易落实到个体的干预措施评价）措施评价）p三、社区试验三、社区试验 Community trialDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University20 社区干预试验社区干预试验(community intervention trial)饮用水中加氟预防龋齿试验饮用水中加氟预防龋齿试验 (randomly)communities龋齿的患病率龋齿的患病率饮用水中加氟饮用水中加氟饮用水中不加氟饮用水中不加氟 Com
15、munity ACommunity BDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University21临床试验分期临床试验分期 Phases of Clinical Trials(FDA)Phase 1:期临床试验期临床试验 15-30 people 新药在人体进行试验的初期小规模试验，主要进行新药在人体进行试验的初期小规模试验，主要进行临床药理临床药理学和人体安全性评价学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，观察人体耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供
16、确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供 Phase 2:期临床试验期临床试验 100300 people RCT RCT，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床用药剂量。临床用药剂量。临床试验应用临床试验应用Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University22 Phase 3:期临床试验期临床试验 From 1000 to 3000 people多中心随机对照试验，多中心随机对照试验，Multicenter RCTMulti
17、center RCT，进一步确定有效进一步确定有效性，监测副作用性，监测副作用，同标准疗法比较，收集安全用药信息。，同标准疗法比较，收集安全用药信息。Phase 4:期临床试验期临床试验 From hundreds to thousands of people 新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期长期使用效果使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。，以及远期或罕见副作用的发生率。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University23应该注意
18、的问题应该注意的问题 p临床依从性 cliccal compliancep临床不一致性 clinical disagreementp安慰剂效应 placebo effectp向均数回归 regression to the meanDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University24现场试验与临床试验比较现场试验与临床试验比较注意注意!Difference Between Filed Trial and Clinical TrialDepartment of Epidemiology Publi
19、c Health department Xian Medical University25现场试验与临床试验比较 Difference Between Filed Trial and Clinical TrialDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University26真实验真实验 true experiment按所具备设计的基本特征按所具备设计的基本特征（basic features）真实验真实验(true experiment)对照 前瞻 干预 随机randomizationprospectiv
20、e control intervention Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University27类实验类实验 quasi-experiment按所具备设计的基本特征按所具备设计的基本特征（basic features）类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机p不设对照组不设对照组 （without control group）l自身前后比较l与已知干预措施比较p设对照组设对照组 （with control
21、group）l不能随机分组Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University28第二节第二节 研究设计与实施研究设计与实施 Design and Execution Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University资料的收集资料的收集数据分析数据分析研究设计研究设计结果解释结果解释Department of Epidemiology Public Health department Xian M
22、edical University30p一一 明确研究目的明确研究目的 Purpose 目的要明确目的要明确（验证病因或考核效果），（验证病因或考核效果），目标要具体目标要具体（降（降低病死率或提高治愈率）。低病死率或提高治愈率）。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp二二 确定实验现场确定实验现场 Experimental spot 相对稳定、足够的数量相对稳定、足够的数量较高、稳定的发病率较高、稳定的发病率近期未发生该病流行近期未发生该病流行较好的医疗卫生条件较好的医疗卫生条件
23、领导重视、群众配合领导重视、群众配合31Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp三三 研究对象的选择研究对象的选择 Object对干预措施有效的人群对干预措施有效的人群研究对象一定要有代表性研究对象一定要有代表性预期发病率较高的人群预期发病率较高的人群干预对其有益或至少无害的人群干预对其有益或至少无害的人群能将实验坚持到底的人群者能将实验坚持到底的人群者容易随访，依从性好的人群容易随访，依从性好的人群32排除排除(exclusions)对干预措施禁忌者、无对干预措施禁忌者、无法追踪者
24、、可能失访者、法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者及不符拒绝参加实验者及不符合入选标准合入选标准。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University病例的选择病例的选择p门诊病例：门诊病例：轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。轻型病例多，代表性好，短时间可获得较多的样本。依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控依从性差，失访率高，外来干扰因素多，且不容易控制。制。p住院病例：住院病例：依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协依从性好，外来干扰因素少，失访率低，多中心的协作试
25、验代表性较好。作试验代表性较好。多中心协作的困难较多。多中心协作的困难较多。Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University四、确定干预措施四、确定干预措施p评价药物效果评价药物效果药物名称、来源、剂量、用法等药物名称、来源、剂量、用法等p预防措施效果预防措施效果-措施内容措施内容34Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University35五、样本量估计五、样本量估计 （estimate the
26、quantity of the samples）p非连续变量非连续变量 Non-continuous variable p连续变量连续变量 Continuous variable 22122211)pp()p1(p)p1(pZ)p1(p2ZN222)(2dZZNaDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University36六、随机化分组目的及方法六、随机化分组目的及方法目的：目的：z通过随机均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，控制试验误差；z 避免主观安排带来的偏倚分层随机分层随机分组分组
27、02简单随机简单随机分组分组01整群随机整群随机分组分组03Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University371.简单随机分组简单随机分组(simple Randomization)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University38 简单随机抽样简单随机抽样 Simple RandomizationDepartment of Epidemiology Public Health depar
28、tment Xian Medical University392.分层随机分组分层随机分组(stratified randomization)总总体体层层层层层层可按年龄、性可按年龄、性别、种族、教别、种族、教育水平等分层育水平等分层在各层内再在各层内再进行简单随进行简单随机分组机分组Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University403.整群随机分组整群随机分组(cluster randomization)p以家庭、学校、医以家庭、学校、医院、村庄或居民区院、村庄或居民区等为单位随机分组等为
29、单位随机分组p要保证组间可比性要保证组间可比性pBase on family,hospital,communication,school,and village.pcomparability Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical UniversityWhy are we setting Why are we setting control group?control group?潜在的未知潜在的未知因素影响因素影响安慰剂效应安慰剂效应霍桑效应霍桑效应疾病自然史疾病自然史不能预知的不能预知的结局结局意义：
30、研究结束时取得数据上的差异 排除研究因素以外其它因素对研究结果的影响 及时发现和确定毒副反应 七、设立七、设立对照对照(control)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University42以常规或传统治疗方法作对照用于有肯定防治效应的疾病标准方法对照以安慰剂作对照用于尚无有效防治药物或使用安慰剂对研究对象病情无影响安慰剂对照实验前后以同一人群作对照用于评价预防措施实施效果自身对照第一阶段一组人群给予干预措施，另一组为对照组，干预措施结束后两组对换实验前一阶段措施对第二阶段一定不能有影响交叉对照
31、设立对照的方式设立对照的方式Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University43交叉对照对照交叉对照对照cross-over controlA疗法B疗法B疗法A疗法 Phase Interval PhaseDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University44八、盲法的应用八、盲法的应用(blinding application)单盲（单盲（single blind）研究对象不知分组情况研究对象
32、不知分组情况 双盲（双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况研究对象、研究者不知分组情况 三盲（三盲（triple blind）研究对、研究者、负责资料收集者不研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况知分组情况开放试验开放试验(open trial)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University45 单盲单盲 Single blind研究对象研究对象不知道自己属于哪一组，不知道自己属于哪一组，只有研究者知道实验分组情况。只有研究者知道实验分组情况。Department
33、of Epidemiology Public Health department Xian Medical University46双盲双盲 Double blind研究对象研究对象和和给予干预措施的医生给予干预措施的医生均均不知道分不知道分组情况组情况，需要，需要研究设研究设计者计者负责安排、控制整个试验负责安排、控制整个试验Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University47 三盲三盲 Triple blind 研究者研究者、干预措施给予者、干预措施给予者、资资料收集分析者料收集分析者均均
34、不知道分组情不知道分组情况况Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University48博君一笑：双盲实验博君一笑：双盲实验Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University49三盲研究三盲研究(triple blind)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University50开放试验开放试验(open t
35、rial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术（surgery）体育锻炼体育锻炼（exercise）饮食饮食（diet）教育教育（education）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University即使是药物也很难完全做到盲法即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉药物的气味、味觉、感觉副作用副作用检验结果检验结果对药物进行化验对药物进行化验我猜我猜我猜猜猜我猜我猜我猜猜猜Department of Epidemiology Public Health department
36、Xian Medical University52第三节第三节 资料的收集与分析资料的收集与分析 Data Collect and AnalyzeDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University53/71一、资料整理表一、资料整理表 Data collectingDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University54二、评价指标选择的基本原则二、评价指标选择的基本原则(basic princip
37、le of evaluate standardization selection)p客观的定量指标客观的定量指标p较高的真实性和可靠性较高的真实性和可靠性p易于观察和测量且易于易于观察和测量且易于为受试者所接受为受试者所接受pobjective pvalidity and reliability pacceptability and easy observeDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University55频率指标频率指标治疗措施治疗措施有效率有效率治愈率治愈率病死率病死率生存率生存率复发率
38、复发率预防措施预防措施抗体阳性率抗体阳性率发病率发病率感染率感染率结局指标结局指标p频率指标频率指标p计量指标计量指标计量指标计量指标治疗措施治疗措施血压血压胆固醇胆固醇预防措施预防措施抗体几何平抗体几何平均滴度均滴度Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University56效应指标效应指标保护率保护率效果指数效果指数Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University57%100治疗的总例数治疗有效例
39、数有效率%100治疗人数治愈人数治愈率%100某病受治疗人数因某病死亡人数病死率%100NNN年的病例数随访满年存活的病例数年生存率三、实验效果的主要评价指标三、实验效果的主要评价指标(evaluate standardization of efficacy of experiment)Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University58%100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率%100检查总人数抗体阳性人数抗体阳性率率死亡实验组发病率死亡对照组发病)()
40、(效果指数Index of effectiveness，IEPR50%有意义有意义 IE=2有意义有意义Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University59组别接种人数病例数接种组40010对照组60090为评价水痘疫苗的流行病学效果，其随访结果见下表：为评价水痘疫苗的流行病学效果，其随访结果见下表：该疫苗的保护率、效果指数是？该疫苗的保护率、效果指数是？%100)()()(率或死亡对照组发病率或死亡实验组发病率或死亡对照组发病保护率=（0.15-0.025）/0.15=83.33%效果指数=
41、0.15/0.025=6Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University60p排除 exclusionp退出 withdrawaln不合格 ineligibilityn不依从 noncompliancen失访 loss to follow-up四、偏倚的防止四、偏倚的防止（bias avoiding）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University依从性依从性61依从性对提高疗效、改善预后有重
42、要影响，良好的依从依从性对提高疗效、改善预后有重要影响，良好的依从性是保证获得真实效应的重要条件之一。性是保证获得真实效应的重要条件之一。设计阶段设计阶段 缩短研究的持续时间缩短研究的持续时间 选择医疗水平高的医院选择医疗水平高的医院 选择距医院近的病人选择距医院近的病人 实施阶段实施阶段 病人的理解和支持病人的理解和支持 良好的医患关系良好的医患关系 提供就医的方便提供就医的方便 良好的服务态度良好的服务态度 病人亲友的支持病人亲友的支持 Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University1.
43、干扰干扰(cointervention)：是指是指实验组实验组额外地接受了同实验措施类似的其它额外地接受了同实验措施类似的其它 药物或治疗措施，药物或治疗措施，夸大两组的疗效差异夸大两组的疗效差异。2.2.沾染（沾染（contamination）：对照组对照组的患者额外地接受了实验组的药物或措施，的患者额外地接受了实验组的药物或措施，缩小了两组的疗效差异缩小了两组的疗效差异。控制方法：控制方法：盲法；盲法；严格按照治疗方案进行严格按照治疗方案进行,提高患者的提高患者的依从性依从性。62Department of Epidemiology Public Health department Xia
44、n Medical University63五、研究中的伦理问题五、研究中的伦理问题(ethics in the research)p研究必须具有科研依据研究必须具有科研依据p公平选择研究对象公平选择研究对象p获得社区的知情同意获得社区的知情同意p“延误延误”的问题的问题p“善后善后”处理处理pMust be scientificpSelect object fairly pHave permission to know the fact pDelay problempTry our best to do the finishing-up Department of Epidemiology
45、Public Health department Xian Medical University64第四节第四节 实验流行病学优缺点实验流行病学优缺点Advantage and LimitationDepartment of Epidemiology Public Health department Xian Medical University65 优点优点（Advantage）为前瞻性研究，不存在回忆偏倚为前瞻性研究，不存在回忆偏倚研究对象是随机抽样，随机分组，均衡性较好，研究对象是随机抽样，随机分组，均衡性较好，具有较高的可比性，减少了混杂偏倚具有较高的可比性，减少了混杂偏倚随访将每个研
46、究对象的反应和结局，实验组和随访将每个研究对象的反应和结局，实验组和对照组同步比较，检验假设的能力强对照组同步比较，检验假设的能力强Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University66F条件要求高、难度较大，在实际工作中有时条件要求高、难度较大，在实际工作中有时难以做到难以做到F费时间、费人力、花费高费时间、费人力、花费高F研究对象代表性不够，影响实验结果推论到研究对象代表性不够，影响实验结果推论到总体总体F研究人群数量较大，随访时间长，依从性不研究人群数量较大，随访时间长，依从性不易做得很好
47、，影响实验效应的评价易做得很好，影响实验效应的评价F失访失访 缺点缺点（limitation）Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University流行病学实验研究与队列研究的异同流行病学实验研究与队列研究的异同相同点：相同点：流行病学实验研究与队列研究都属于流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性前瞻性研究，研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。以用来验证病因假设。两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验两者都
48、要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性可比性。在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是“健康健康”的，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研的，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。究对象中疾病的发生情况。67Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical University不同点：不同点：流行病学实验研究，研究对象的分组是按流行病学实验研究，研究对象的
49、分组是按随机分配随机分配原则将原则将研究对象分为实验组和对照组；队列研究研究对象的分组是研究对象分为实验组和对照组；队列研究研究对象的分组是按研究对象按研究对象是否暴露于某因素是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组或是否具有某特征来进行分组的的 流行病学实验研究给实验组以某种流行病学实验研究给实验组以某种干预因素干预因素，而不给对照，而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况露组两组的疾病发生情
50、况 由于实验流行病学研究是在由于实验流行病学研究是在人为控制人为控制的现场条件下进行观的现场条件下进行观察，而队列研究是在察，而队列研究是在自然状态自然状态下进行观察，队列研究中影响下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。68Department of Epidemiology Public Health department Xian Medical Universityp某电视广告宣传蜂灵胶囊的降压疗效
