1、有机合成设计有机合成设计一.合成路线设计是有机合成的关键1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。对于同一目标化合物目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须来自合理的路线。合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成，主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来越复杂，依靠经验和简单类比法
2、，难以达到目的，这就要求在制备TM前，进行合成设计。1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来，Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。2、合成设计（路线设计）合成设计，又称有机合成的方法论，即在有机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。对已知合成方法进行归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式；在学术研究中的创造性思维形式。包
3、括3、有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键Eg.颠茄酮的合成方法一：1901年，R.Willstatter的合成，总步数21，总收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目的）方法二：1917年，R.Robinson的方法，路线如下（三步)：CHOCHOCO2CO2O+H2NMe+-2H2ONMeCO2-OCO2-H+,-2CO2NMeO反应混合物在PH57下放置数日，先生成颠茄酮二羧酸钙，加热得TM，收率40%。改进：C.Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提升到90%。二、逆合成法（Retrosynthesis）1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一
4、步步逆推，直至得到原料。目标分子 中间体 原料 TM intermediate starting material(SM)在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出原料外，没有其他办法采用。2、逆向合成法中常用术语a.合成子与合成等效剂合成子与合成等效剂合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断（disconnection）化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。C2H5CC6H5OHCH3C2H5 +C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成子d:donora:acceptor(还有-合成子，e-合成子)合成等效剂合成等
5、效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。eg:C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;b.逆向切断、逆向连接及逆向重排逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。C6H5+CCH3OHC6H5CCH3O 逆向连接逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。CH3CH2CHCH3OHCH3CH
6、2-+H+CCH3OHCHO+CHOeg.CHOCHOeg.逆向重排逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。C.逆向官能团变换逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换：逆向官能团互换逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）eg.CH3CH3CCCH3OCH3CH3CH3CCOHCH3CH3OH 逆向官能团添加逆向官能团添加(Antithetical Functional
7、 Group Addition,FGA)OOHeg.仅是官能团种类的变换，而位置不变。eg.OOCOOHOeg.CH3OCH3C(CH3)3CH3OCH3 逆向官能团除去逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal，FGR）应用这些变换的主要目的：将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子（Alternative TM）为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择性或立体选择性。三、逆向切断技巧1、优先考虑骨架的形成、优先考虑骨架的形成
8、有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中，总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型：a.骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。eg.COOH稀NaOHCOOHb.骨架不变，官能团变化。c.官能团不变，骨架变化。eg.CCl3+H2OCa(OH)2COOHeg.CH3(CH2)5CH3CH2N2紫外光CH3(CH2)6CH3+CH3CH(CH2)4CH3CH3+CH3CH2CH(CH2)3CH3CH3+(CH3CH2CH2)2CHCH3d.骨架、官能团都变化。其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成合成设计 同时不能脱离官能团2.碳碳-杂键
9、优先切断杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在eg.CH2CHCH2COHOOC2H5H+CH3CHCH-COOH后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键，在分析时应先切断。eg.设计O的合成路线分析OOH+BrCH3COOEt +Br(需活化)EtOOCFGIOHFGI合成CH2(COOEt)2Br(EtO2C)2CHH+,H2OEtOH/H+EtO2CLiAlH4HOPBr3BrONaTMEtONa3.目标分子活性部位先切断目标分子活性部位
10、先切断。TM中官能团部位和某些支链部位可先切断，因这些部位是最活泼、最易结合的地方。4.添加辅助基团后切断添加辅助基团后切断 某些化合物结构上没有明显的官能团，或没有明显可切断的键，此时，可在分子中适当位置添加某个官能团，以利于找到相应的合成子，但同时应考虑到该官能团的除去。设计的合成路线分析TMFGAOOOOO+OO+CH3I5、逆推到适当阶段再切断、逆推到适当阶段再切断 有些分子不能直接切断，或切断后得到的合成子在正向合成时，无合适方法将其连接起来。此时，应将TM逆推到某一替代的TM后再切断。合成O(i-C3H7)2NLi/THFCH3IOCH3NaOEtOONaOEtO(CH3)2CuL
11、iON2H4,KOHTMeg.合成CH3CHOHCH2CH2OHCH3CHOH+CH2CH2OH无合成等效剂FGI;Dis+CH2CHO 即可CH3CHOH设计O的合成路线分析TMOH OH2O合成2OMg-Mg萃取OH OHH+TMOOOOO设计的合成路线分析 TMFGAO+O合成R2NHH+NR2OO-OHOR2NH/H+C2H5IOLiAlH4Ac2O,吡啶液氮TM O6.利用分子的对称性利用分子的对称性eg.设计分析HOEtHHEtOH的合成路线TMHOCHClEtHOCHCHCH3CH3OCHCHCH3茴香脑（大豆茴香油为原料）2 CH3OCHCHCH3合成HCl2 CH3OCHEt
12、ClFe2 CH3OCHCHEtEtOCH3HITM设计（CH3）2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2O的合成路线。分析TM（CH3）2CHCH2C C CH2CH(CH3)22(CH3)2CHCH2Br +HC CH合成HCCH+2(CH3)2CHCH2Br（CH3）2CHCH2CCCH2CH(CH3)2NaNH2/液NH3稀H2SO4HgSO4TM四、常见有机物的逆向切断法1.-氰醇或氰醇或-羟基酸羟基酸2.-二醇二醇 对称的-二醇OHOHO2RCROHCOOHFGIRCROHCNRCRO+HCN 不对称的不对称的-二醇二醇R1R2R3R4OH OHFGIR1R2R3R4R1CR2O
13、+ph3pCR3R4设计phOHOH的合成路线分析TMFGIphO+ph3pph合成phBrph3pBuLiphPph3OphKMnO4或OsO4TM3.，-不饱和羰基化合物或不饱和羰基化合物或-羟基羰基化合物羟基羰基化合物OFGIOHOHO+O设计phCHCH COHC CHph 的合成路线分析phCHCH COHC CHph2phCHO +CH3COCH3合成2phCHO +CH3COCH3稀NaOHTM4.1,3-二羰基化合物二羰基化合物OOOOOEtOOOEt,O,CN设计C6H5CHCO2EtCO2Et的合成路线分析 TMabphCH2CO2Et+phCH2CO2Et+(CO2Et)
14、2(EtO-COCOEt)O草酸二乙酯EtOCOEtO(碳酸二乙酯)合成a法phCH2CO2Et+(CO2Et)2NaOEtb法 phCH2CO2Et+EtOCOEtONaOEtTMphCHCO2EtCOCO2EtTMOOCH3TMOHOHOCH3OHOOCH3HOHOCH3HCO2Et设计分析的合 成路线FGI+合 成OHOHCO2Et+NaOEtOONaONaTMH+设计(CH3)3CCCH2CO2CH3O的合成路线(CH3)3CCCH2O分析CO2CH3(CH3)3CCCH3O+(CO2Me)2合成(CH3)3CCCH3O+(CO2Me)2MeONa水解(CH3)3CCCH2OCO2CH
15、3COcatTM设计C6H5CCHOCO2Et(CH2)3CH3的合成路线分析 TMFGIphCOHC(CH2)3CH3COOHFGIphCOHC(CH2)3CH3CNphCO2Et+CH3(CH2)3CH2CN合成phCO2Et+CH3(CH2)3CH2CNEtONaphCOHC(CH2)3CH3CNEtOHHClTM5、1，4-二羰基化合物二羰基化合物 1，4-二羰基化合物可由-卤代酮或-卤代酸酯与含-活泼氢的羰基化合物作用而得。例如：+CORCH2CO2EtCCH2ROXCCH2CH2ROCRO设计 的合成路线CH2CCH3OH3CCH2CO分析分析合成合成CH2CCH3OH3CCH2C
16、OCH3CCH2COEtOO+BrCH2CCH3O 如果含-活泼氢的羰基化合物是普通的醛、酮，在醇钠作用下与-卤代酸酯反应时得到的是、-环氧酸酯，即发生Darzens反应。例如：CH3CCH2CO2EtOCH3CCHCO2EtOCH2COCH3目标分子BrCH2COCH3EtONa稀KOHH+O+BrCO2EtCH3ONaOCO2Et 若要使它们得到-环己酮基乙酸乙酯，需将环己酮转变为它们的烯胺而达到目的。ONBrCH2COOEt甲醇回流+NCH2CO2EtNHH+H2OOCH2CO2EtO设计 的合成路线OOOOBrO+分析合成OH+NBrOOONHH+/H2O碱目标分子6 6、1 1，5
17、5 二羰基化合物二羰基化合物 含有活泼氢的化合物与、-不饱和化合物发生Michael加成反应是合成1，5-二羰基化合物的重要反应，故1，5-二羰基化合物常用下述切断法：RROOabaRCO+RObRO+RO分析设计 的合成路线OO合成、-不饱和羰基化合物也可用Mannich碱代替。OOOOOEtOOEtO+需要活化O+CH2（CO2Et）2EtONaEtOHOONaEtO2COEtKOH/H2OH3O+目标分子OPhPhOOOPhOOHCHOCO2EtOPhBr+OPh设计 的合成路线分析合成PhOOOCO2EtPhBrCO2EtHCHO，（CH3）2NH，H+CH3IO+N（CH3）3碱Ph
18、OCO2EtOPhCO2EtH3O+目标分子碱7 7、1 1,6-,6-二羰基化合物二羰基化合物ORORRRPhCO2HO设计 的合成路线分析OOPhHOPhPhHOOPhMgBrFGI+1.6-二羰基化合物可由环己烯或其衍生物氧化而得，故常作下述逆推：合成PhBrMg,Et2OOHOPhH3PO4PhO3,H2O2目标分子 某些环己烯衍生物可用Diels-Alder反应得到；环己二烯衍生物也可用Birch 还原法将苯部分还原而制得。设计 的合成路线HO2CCO2HCO2HHO2CHO2CCO2HCO2HHO2CCO2HCO2H+CO2HCO2HOOOOOOO3HO2CHO2COOOOH-H2
19、O+目标分子分析合成设计 的合成路线OHH3CO2COHH3CO2CFGICHOH3CO2COCH3OCH3CH3分析合成OCH3OCH3CH3Na，液NH3t-BuOHO3OCHOOCH3NaBH4目标分子 合成中最重要的反应是Diels-Alder 反应，实际上，它也是所有合成法中最重要的一个反应。在环的双键的对面一侧上带有一个吸电子基团的环己烯可进行下述切断：Z(Z)Z(Z)+Z=COR、CO2Et、CN、NO2 等8、周环反应、周环反应OCO2MeCO2MeO+CO2MeCO2MeOCO2MeCO2MeO+CO2MeCO2MeOCO2MeCO2Me设计 的合成路线分析合成分析：首先切断
20、、-不饱和酸，这样就出现了一个 显而易见的Diels-Alder切断设计 的合成路线CO2HCO2HCH3CO2H+CHO+CHOOHOHOFGI2CH3CCH3合成O2CH3CCH3OHOHCHOMg-Hg苯Al2O3CHOCH2（CO2H）2吡啶目标分子9、杂原子和杂环化合物、杂原子和杂环化合物1.杂原子杂原子醚和胺醚和胺设计 的合成路线PhO分析：我们应该选取离芳香环较远的醚键，因为PhBr上的置换反 应几乎是不可能进行的。在碳链中的任何杂原子（通常是O、N或S）都是好的切断之处。PhOPhONa+BrFGIOH双键离羟基太远，所以在继续进行切断之前必须先进行如下变换OHFGIEtO2C
21、CH2（CO2Et）+Br活泼的稀丙基溴合成NaOEtBrEtO2CLiAlH4HOPBr3BrPhONaCH2（CO2Et）（EtO2C）2CHH+/H2OEtOH/H+目标分子 胺类的切断就比较麻烦了，因为并不能直接进行类似上述醚类的切断 因为产物的亲和性比原料强，要避免多烷基化将是不可能的，所以要将胺进行酰基化，再把所生成的酰胺还原成我们所需的胺。N（CH3）2设计 的合成路线PhHNPhNH2+Br分析合成N（CH3）2FGAN（CH3）2COCl+HN（CH3）2BrMg CO2SOCl2COClN（CH3）2HN（CH3）2LiAlH4目标分子设计 的合成路线H3COH3CONH2
22、分析：根据腈或硝基化合物的还原性，可以有两种一般的 合成路线.（1）腈的路线FGIH3COH3COCNFGIH3COH3COClH3COH3CO+HCHO+HClH3COH3CONH2合成合成H3COH3CONH2H3COH3COHCHO，HClZnCl2H3COH3COClNaCNH3COH3COCNH（2）硝基化合物的路线）硝基化合物的路线H3COH3CONH2H3COH3CONO2FGIFGAH3COH3CONO2CHOH3COH3CO+CH3NO2合成合成CHOH3COH3CO+CH3NO2H3COH3CONO2OH-HH3COH3CONH2PhNH2设计 的合成路线分析分析合成合成P
23、hNH2FGIPhNO2FGAPhNO2PhNO2+PhCHOCH3NO2+PhCHOCH3NO2+OH-PhNO2PhNO2PhNH2H2-Pd2.杂环化合物杂环化合物 分子内反应比分子间反应既快又完全。因此，当我们希望构成一个环内的C-N键时，不再需要采取任何特殊的预防措施，利用氮亲核试剂就可以。例如，化合物可采用下述方法进行切断。NCH3ONCH3OEtO2CNHCH3EtO2CBr +CH3NH2只要把CH3NH2和-溴代酯混合起来，经过一步反应就能生成杂环。设计 的合成路线。分析：一次切断两个C-N键快些。NPhCO2EtOOPhNPhCO2EtOOPhNH3PhCO2EtPhEtO
24、2CCO2Et于是，就变成了一个熟悉的1，5-二碳基问题，另一个-CO2Et告诉我们应该在什么地方切断。合成CO2EtCO2Et+PhCO2EtPh-CHO +CH3CO2EtPhCHO(1)CH2(CO2H)2等(2)EtOH/HPhCO2EtCH2(COEt)EtONaCO2EtPhCO2EtEtO2CPhNH2目标分子设计 的合成路线。分析：在这个例子中使用了另一种碳亲 电试剂，亲电试剂是一个烯酮，因为用逆迈克尔反应可将C-N键切断。NHONHOOH2NNCONCOHCFGIO于是，我们就得到了两个可以按任何次序加以切断的1，5-二羰基化合物。合成：该化合物是斯托克（Stork）合成盾籽
25、（Aspidosperma）生物碱中的一个中间体。斯托克法实际是在我们提出的方法上的一种变通法。HO(1)R2NH烯胺(2)CO2MeOHCMeO2C(1)R2NHo(2)OOHC热 HOAcOMeO2C(1)OHOH,H(2)NH4OHOH2NOCO(1)LiAlH4(2)H+/H2ONH2OOH-目标分子MeO2C设计 的合成路线。分析：对于不饱和杂环化合物，如果环中的一个氮原子和双键相连，那么就成了一个环状的烯胺，和通常的烯胺合成一样，这种环状烯胺合成一样，这种环状烯胺可从胺和羰基化合物制得。因此，对于这种环 状烯胺可以采用下述切断，切断时在恰当的位置上接上一个胺基和一个羰基。NPhCO
26、2MeMeRRONHNRRH+上述目标分子就可以利用这种方法进行切断。RRONHNRRNPhCO2MeMeOPhCO2MeMeNH2OHC+CHOPh+CO2MeO合成CO2MeOCO2MeNHMePhCHO哌啶，EtOH，回流目标分子 77%设计 的合成路线。分析：许多不饱和杂环化合物是直接从而羰基化合物制得的。PhMeOOPhMePhMeO OClOPh+CO2EtOMe合成PhMeO OClOPhCO2EtO(1)EtONa(2)CO2Et水解和脱羧PhMeO OH+目标分子总结前面的实例，杂原子的切断通常是可行的，在所有这些反应中，杂原子是亲核试剂，还只需选择恰当的亲电试剂就行了。10
27、、合成小环（三元，四元环）的特殊方法、合成小环（三元，四元环）的特殊方法1.三元环三元环我们以下列合成实例来说明三元环的合成方法（1）设计 的合成路线。分析：从动力学角度，三元环是容易形成的，但颇不稳定。虽然某些常规制法是可行的，但相当反复无常。亦已证明，对于环丙基酮O采取下述切断方法是比较好的：O卤OOHOFGI（-）O+O（-）合成CO2EtOEtONaOOEtOOOHH3O+,BrOOHO碱目标分子（2）设计 的合成路线。分析：应考虑三元环的两种可供选择的切断。OPhOPhBrOPhaAOPhBrOPhbB因为负离子进攻的目标是环氧化物中取代基较少的碳原子，故能制得的是B而不是A。因此，
28、可继续进行切断。BrOPhFGIOPh+EtO2COEtI+CO2EtO合成合成CO2EtOEtONaEtICO2EtOEtONaOPhCO2EtOOHPhH3O+,OPhOHHBrOPhBr碱目标分子设计 的合成路线。OO分析OOOOOEtO2CO+OOOH+O(1)CO2EtO,EtONa(2)H+/H2O ,加热O自动闭环H2O2，碱目标分子合成（4）设计 的合成路线。PhOCH3OPhOCH3OOCH3PhRCO3H +维悌希反应PhCH2Br(1)Ph3P(2)碱PhCH=PPh3OCH3OHCOCH3PhRCO3H目标分子合成分析2.四元环四元环用于四元环的最重要的切断，相当于烯烃
29、的光化学2+2环加成反应+光设计的合成路线。分析+ABA很易制得，但B的合成就不那么简单，而且已证明，最好不要从一元醇，而是从二元醇来制备它HOOHHBrBrBrZnB制备化合物C可采用下述切断方法，通过二羰基化合物还原反应制备。HOOHCHO CHO或CO2Et CO2Et这些1，5-二羰基合物可通过迈克尔反应来制备。CO2Et CO2EtEtO2CCO2Et+CO2EtO+CH2（CO2Et）2合成（见下页）Na CH2（CO2Et）2OR2NH，H+CO2EtCO2Et CH2（CO2Et）2CO2EtCO2EtCO2EtCO2Et（1）水解（2）脱羧（3）H+/EtOHCO2Et CO2Et二甲苯OOHNaBH4HOOH（1）HBr（2）Zn目标分子分析：不经思考就分开两个环这种做法是得不到正确的切断的，而对于上述目标分子打开环丁烯就给出如下的化合物。OOOOOO现在需要一个Diels-Alder反应了，因此必须去掉一个双键。OOO+OOO FGI合成+OOOOOOBr2OOOBrBr碱OOO光目标分子
