1、卒中患者的清晨血压管理平稳控制清晨血压 显著减少卒中最新研究描述了卒中全貌，最新研究描述了卒中全貌，中低收入国家地区承受更重负担中低收入国家地区承受更重负担1690万69%发病人数患病人数3300万52%死亡人数590万71%伤残负担1.02亿78%红色字体表示中低收入国家所占比例柳叶刀杂志于2019年发表了全球卒中负担研究，文章根据2019年全球疾病负担研究（GBD 2019）评估了1990-2019年全球和不同地区卒中的负担该研究显示，每年全球新发卒中患者数、患者总数、死亡人数和伤残负担仍然很大，且日益增加，中低收入国家更明显以DALY表示，单位：年伤残调整生命年（DALY）：指从发病到死
2、亡所损失的全部健康生命年，是一项反映伤残负担的指标，等于伤残所致健康生命损失年（YLD）与因早死所致生命损失年（YLL）的总和Feigin VL,et al.Lancet.2019;383(9913):245-54.Rita V Krishnamurthi,et al.The Lancet Global Health.2019;1(5):e259-e281.高血压是卒中的首位可控危险因素高血压是卒中的首位可控危险因素ODonnell MJ,et al.Lancet.2019;376(9735):112-23.危险因素人群归因风险比(%)卒中的人群归因危险度分析 INTERSTROKE研究包括2
3、2个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照病例 对于危险因素的分析结果显示，10大危险因素可解释90%的卒中发生风险，其中高血压占34.6%，对所有卒中亚型都是最重要的危险因素中国高血压与卒中的相对危险度远高于西方国家中国高血压与卒中的相对危险度远高于西方国家研究者检索了中国2019年1月到2019年12月期间，高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病和吸烟5个危险因素与卒中相关的所有观察性研究结果显示，与其他4个危险因素相比，高血压是卒中的最强危险因素（经校正的OR为2.755.47），这种相关性中国比欧美更强中国：高血压与卒中的经校正的OR为2.755.47美国：高血压与卒中的年龄校正后RR男
4、性为1.9，女性为2.3英国：收缩压每增加10mmHg，卒中相对风险比HR为1.22Yong H,et al.Cardiol Rev.2019 Mar;21(2):77-93.2019年年4部高血压指南部高血压指南对高血压临床热点问题进行了详细的解答对高血压临床热点问题进行了详细的解答ESH/ESC高血压指南AHA/ACC/CDC高血压指南ASH/ISH高血压指南JNC 8高血压指南 重视诊室外血压：诊室外血压监测数值可能更接近真实血压值，比诊室血压更可靠；家庭自测血压在预测心血管发病率和死亡率方面明显好于诊室血压 统一血压达标值：简化的降压靶目标值易于临床操作 药物治疗：谁是一线首选，指南观
5、点稍有差异 血压的社会化管理：良好血压控制涉及全方位的管理医院（医生、护士）社区（家庭医生）患者家庭（患者、家人）Mancia G,et al.Eur Heart J.2019 Jul;34(28):2159-219.高血压指南提出：临床决策需以患者为中心，全方位管理James PA,et al.JAMA.2019 Dec 18.doi:10.1001/jama.2019.284427.Epub ahead of print.Go AS,et al.J Am Coll Cardiol.2019 Nov 12.Epub ahead of print.ESC/ESH高血压指南宗旨：提高高血压管理水
6、平，有效控制血压，降低事件是未来的临床结果。AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议JNC 8高血压指南血压的社会化管理是趋势，有效管理血压是精髓ASH/ISH高血压指南哪种血压监测方法更适合长期血压管理？更便捷、易操作？更全面反映血压控制情况？管理的一大精髓是：化繁为简面对繁杂的血压管理，哪里是突破点？清晨血压：更具临床实践意义的监测指标主要内容主要内容清晨高血压与心脑血管事件密切相关控制清晨高血压对卒中患者意义更为重大氨氯地平平稳控制清晨血压，显著减少卒中主要内容主要内容清晨高血压与心脑血管事件密切相关控制清晨高血压对卒中患者意义更为重大氨氯地平平稳控制清晨血压，显著减少卒中6PM午夜6A
7、M中午清醒睡眠清醒入睡起床晚间血压最低血压睡醒前血压清晨血压mmHg200150100 50Hypertension.2019;56:765-773.人的血压存在24h生物节律清晨醒后46小时达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨23时血压最低清晨高血压：清晨时段（早晨6点至10点）的诊室血压超过140/90mmHg，家庭自测血压超过135/85mmHg，称为清晨高血压清晨时段，血压明显升高，心脑血管事件高发清晨时段，血压明显升高，心脑血管事件高发SBP/DBP升高卒中/心梗高发24小时内不同时段的心梗和卒中发生率未治疗高血压患者的24小时血压（n=20）血压（mmHg）事件数（卒中）n=328事
8、件数（心梗）n=339SBPDBP心梗卒中清晨时段清晨时段Mike Mead,et al.Br J Cardiol.2019;15:31-34.清晨高血压加重颈动脉清晨高血压加重颈动脉IMTCIMT(mm)1.0960.05合并清晨高血压的高血压患者(n=128)无清晨高血压的高血压患者(n=196)CIMT(mm)0.7960.06Marfella R,et al.Am J Hypertens.2019;18(3):308-18.清晨血压比诊室血压更好预测动脉粥样硬化清晨血压比诊室血压更好预测动脉粥样硬化P0.0001P=0.027P=0.002P=0.470与颈动脉IMT的相关系数(r)颈
9、动脉粥样硬化风险比(OR)颈动脉粥样硬化定义为CIMT0.80mmTachibana R,et al.Hypertens Res.2019;27(9):633-9.清晨血压的升高与清晨血压的升高与PWV关系密切关系密切PWV(m/s)研究纳入70例受试者，其中40例高血压患者，30例血压正常者,观察清晨血压与动脉僵硬度的关系结果显示，清晨血压升高与PWV成正相关（r=0.59,P0.001）Okada Y,et al.Am J Physiol Heart Circ Physiol.2019 Sep 15;305(6):H793-802.清晨血压升高与靶器官损害、心血管清晨血压升高与靶器官损害、
10、心血管事件密切相关事件密切相关卒中（缺血性和出血性）无症状脑梗死白蛋白尿肾血管阻力血管止血功能异常血小板聚集脑心脏肾微血管功能障碍颈动脉内中膜厚度血管僵硬度血管炎症不稳定性斑块心脏肥大舒张功能不全心肌梗死QTc离散度和间期冠心病清晨血压升高Yano Y,et al.Curr Hypertens Rep.2019;14(3):219-227.主要内容主要内容清晨高血压与心脑血管事件密切相关控制清晨高血压对卒中患者意义更为重大氨氯地平平稳控制清晨血压，显著减少卒中Ohasama研究证实：研究证实：清晨血压越高，卒中风险越高清晨血压越高，卒中风险越高本研究对日本2421例自然人群血压变异性与死亡率和
11、卒中发生率进行了分析，中位随访时间为12年，412例患者死亡，139例因心血管疾病死亡，223例发生卒中结果发现，清晨血压越高，卒中风险越高（P0.0001）Asayama K,et al.Hypertension.2019 Jan;61(1):61-9.清晨血压比夜间血压能更好预测卒中风险清晨血压比夜间血压能更好预测卒中风险所有人群治疗人群未治疗人群NTNTNTM-HTM-HTM-HTE-HTE-HTE-HTS-HTS-HTS-HT107410.70.4卒中/TIA相对风险(RH95%)NT:血压正常 M-HT:清晨高血压 E-HT:夜间高血压 S-HT:持续性高血压Asayama K,et
12、 al.Hypertension.2019;48(4):737-43.清晨血压和夜间血压均与卒中风险相关，但清晨血压能更好预测卒中风险，特别是正在接受降压治疗的人群 该研究基于德国一项前瞻性卒中注册研究，记录了44251例患者5年间发生卒中的时间点。清晨高血压是卒中的重要危险因素前瞻性研究证实，清晨是卒中高发时段1一天中的时间点5,0004,0003,0002,0001,00000124 5 6 7 8 910 11 1213141516171819202122N=44251卒中事件例数323清晨高血压组卒中风险显著高于无清晨高血压组2*清晨高血压组无清晨高血压组19卒中风险比卒中风险比(%)
13、7.3n=53n=4661.Christian Foerch,et al.Circulation.2019;118:284-290.2.Kario K,et al.Circulation.2019;107(10):1401-6.清晨时段2.6倍(P=0.004)研究对519例老年高血压患者进行了动态血压监测并检测卒中发生情况，对其进行平均41 个月随访清晨高血压是卒中最强的独立危险因素清晨高血压是卒中最强的独立危险因素Kario K,et al.Hypertens Res.2019;29(8):581-7.卒中相对风险增加P0.0001P=0.0001P=0.0025此前瞻性研究共纳入519例
14、接受动态血压监测的高血压老年患者，评估清晨血压与卒中的关系。在平均41月间，共发生44次卒中结果显示，清晨血压升高相比其他时段具有更强的卒中风险预测价值，清晨收缩压每升高10mmHg，卒中相对风险增加44%（P0.0001)以降低清晨血压为目标调整降压治疗方案以降低清晨血压为目标调整降压治疗方案更有利于血压达标和靶器官保护更有利于血压达标和靶器官保护常规降压治疗主要降低日间血压但对夜间和清晨血压控制效果较差，通过调整降压药物联合治疗方案(清晨服用CCB/利尿剂，晚上服用ARB，睡前服用1阻滞剂)能使糖尿病肾病患者血压达标并有利于心肾功能改善Intern Med.2019;44(12):1239
15、-46.治疗前治疗后18016014012010080mmHg清晨家庭血压P=0.032治疗前治疗后250200150100500g/m2LVMIP=0.062治疗前治疗后543210g/天尿蛋白排泄率P=0.0001治疗前治疗后543210pg/mlPAI-1(纤溶酶原激活物抑制因子)P=0.023正常值基于清晨血压的管理具有更高的基于清晨血压的管理具有更高的终点事件预测价值终点事件预测价值Kamoi K,et al.Clin Exp Hypertens.2019;32(3):184-92.诊室血压：每次临床随访测量血压，清晨血压：清晨觉醒后10分钟内测量血压该纵向研究入选400名日本2型糖
16、尿病患者，分别基于诊室血压和清晨家庭血压分成高血压组和正常血压组，平均随访42.1个月，观察终点为死亡、微血管并发症(肾病、视网膜病变)和大血管并发症(CHD、CVD)事件死亡微血管并发症 大血管并发症死亡微血管并发症 大血管并发症基于清晨血压管理基于诊室血压管理6050403020100高血压组血压正常组与清晨血压正常患者相比，清晨高血压患者血压与清晨血压正常患者相比，清晨高血压患者血压更难控制更难控制研究纳入1087例接受降压药治疗6个月的高血压患者，进行家庭血压监测7天，分析清晨高血压患者的基线特征与临床意义结果显示，较无清晨高血压患者，清晨高血压的患者血压更难控制（P0.001）Lee
17、 JH,et al.Korean Circ J.2019 Dec;41(12):733-43.清晨高血压（+）清晨高血压（-）两组比较未达标HT：P0.001达标HT：P0.001清晨血压达标意味着清晨血压达标意味着24小时血压达标小时血压达标Kario K.Hypertension.2019;56:765-773.从临床实践角度出发，清晨血压控制在135/85mmHg以下，意味着24小时血压得到严格控制，如此带来的保护作用远远高于基于诊室血压评估结果专家观点：降压治疗需将清晨时段作为靶标血压专家观点：降压治疗需将清晨时段作为靶标血压进行降压治疗进行降压治疗除了考虑控制血压外，需采用合适的降压
18、药针对清晨时段血压的进行降压治疗。Hoshide S,et al.Blood Press Monit.2019 Dec;18(6):291-6.最新高血压指南推荐：最佳控制血压方案是有效最新高血压指南推荐：最佳控制血压方案是有效控制控制24小时血压，尤其是清晨血压小时血压，尤其是清晨血压最新中国高血压防治指南 最佳控制血压方案应该是保证降压疗效覆盖整个24小时;尤其是对清晨时段血压的控制;因清晨时段血压迅速升高会伴随心血管事件风险增高2优先应用长效制剂：尽可能使用1次/d给药而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与清晨血压，更有效预防心脑血管并发症发生11.中国高血压指南防治修
19、订委员会.中华心血管病杂志,2019;39(7):579-616.2.Radauceanu A,et al.Fundam Clin Pharmacol.2019;18(4):483-91.监测血压的有效手段清晨血压具有简化血压管理且实践性强优点，是血压管理的重要抓手清晨血压达标意味着24小时达标清晨时段血压最高，临床事件也高发，但最容易被忽视有效管理清晨血压清晨血压是有效提高血压管理的手段清晨血压控制率欠佳，令人堪忧清晨血压控制率欠佳，令人堪忧Family Practice.2019;0:1-6.doi:10.1093/fampra/cmr121.P0.0001,morning vs clin
20、ic血压控制率(%)一项对来自希腊、比利时、意大利、葡萄牙、法国15,618例已经接受降压治疗的高血压患者进行的观察性研究，清晨血压时间规定为早6：00到11：59，清晨血压达标值为135/85mmHg50%以上诊室血压控制的患者清晨血压并未控制以上诊室血压控制的患者清晨血压并未控制ACAMPA研究(采用ABPM)、J-MORE研究(采用HBPM)证实 50%以上诊室血压得到控制的患者，其清晨血压并未得到控制010203040506070ACAMPA(ABPM)J-MORE(HBPM)血压得到控制患者(清晨SBP/DBP135/85mmHg)血压未得到控制患者患者比例(%)Redon J,et
21、 al.Blood Press Monit,2019,7(2):111-116.Ishikawa J,et al.Am J Hypertens,2019,18(7):958-965.37.7%62.3%48.3%51.7%高血压患者清晨血压达标率极低高血压患者清晨血压达标率极低APACHE研究表明：在9227例已治疗的高血压患者中，清晨血压达标率仅为15.5%SURGE研究表明：在15618例已治疗的高血压患者中，清晨血压达标率仅为21.9%:家测血压130/80 mmHg:家测血压135/85 mmHgRedon J,et al.Med Clin(Barc).2019;120(19):728
22、-33.SURGE Steering Committee.Fam Pract.2019;29(4):421-6.主要内容主要内容清晨高血压与心脑血管事件密切相关控制清晨高血压对卒中患者意义更为重大氨氯地平平稳控制清晨血压，显著减少卒中平稳控制清晨血压降压同时不影响脑血流灌注 额外获益：抗动脉粥样硬化 显著减少卒中 独特正电荷氨基侧链，独特正电荷氨基侧链，是氨氯地平平稳控制清晨血压的分子基础是氨氯地平平稳控制清晨血压的分子基础Mason RP et al.Mol Pharmacol.1992;41:315-321.氨氯地平的化学结构氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正
23、电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。半衰期长达半衰期长达35-50小时，小时，是氨氯地平有效控制是氨氯地平有效控制24小时血压的基础小时血压的基础血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)氨氯地平6-1235-5064-90硝苯地平控释片6-121.7-3.430-48非洛地平缓释片2.5-511-1620Ferrucci A,et al.Drug Invest.2019;13(Suppl 1):67-72.氨氯地平平稳控制清晨高血压效果优于硝苯地平控释片 开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5-10
24、mg/d或硝苯地平控释片30-60mg/d，治疗期12周，应用24h动态血压监测评估两药降压效果 治疗12周，氨氯地平较硝苯地平控释片更多降低清晨时段血压氨氯地平一项中国真实世界研究显示，氨氯地平清晨血压一项中国真实世界研究显示，氨氯地平清晨血压达标率显著高于硝苯地平和非洛地平达标率显著高于硝苯地平和非洛地平汪雨鹏等.中华心血管病杂志.2019,41(7):1-3.为探讨中国高血压患者清晨血压控制的现状，研究者收集了2187例早晨7点到10点于门诊就诊的高血压患者血压资料结果发现，氨氯地平清晨血压达标率显著高于硝苯地平和非洛地平，达标率分别提高了82%和105%氨氯地平VALUE研究显示：氨氯
25、地平降压更平稳研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低清晨血压及最后显著降低清晨血压及最后4小时血压小时血压Ole Lederballe Pedersen,et al.Journal of Hypertension 2019,25:707712.1 6 11 1621 24给药后时间(小时)210-1-2-3-4两组平均收缩压差值(mmHg)缬沙坦更好氨氯地平更好*P=0.039最后4个小时即清晨时段收缩压差值达 VALUE动态血压亚组研究，入选659例一年的VALUE试验患者，随机分为氨氯地平(n=327)和缬沙坦组(n=332)组治疗，清晨服药后25小时内每20分钟检测一次血压，随访1年氨氯
26、地平比缬沙坦更好控制清晨血压氨氯地平比缬沙坦更好控制清晨血压Am J Hypertens.2019;17(2):112-7.收缩压变化收缩压变化(mmHg)诊室24小时清醒睡眠清晨夜间谷0-5-10-15-20-25-30缬沙坦组氨氯地平组氨氯地平能更好控制冬季清晨血压优于硝苯地平氨氯地平能更好控制冬季清晨血压优于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片控释片和非洛地平缓释片平均SBP(早8:00-10:00测量)$P0.01 vs 基线#P0.05 vs 同组夏季*P0.05 vs 同季氨氯地平组*#*#Chin J Hypertens 2019;19(11):1044-9.氨氯地平在平稳控制清晨血压
27、的同时，会不会影响卒中患者脑血流呢？氨氯地平平稳控制清晨血压氨氯地平平稳控制清晨血压同时不引起脑血流量降低同时不引起脑血流量降低P=0.70P=0.62P=0.68基线氨氯地平治疗12周后 N=20脑血流变化 (ml/100g脑组织/分钟)双侧大脑半球平均值双侧大脑前动脉平均值双侧大脑中动脉平均值双侧大脑后动脉平均值P=0.89P=0.04双侧小脑平均值Hiroaki Shimizu,et al.J Stroke Cerebrovasc Dis.2019 Nov-Dec;12(6):266-70.对于腔隙性脑梗死的老年患者对于腔隙性脑梗死的老年患者氨氯地平降压同时不引起脑血流量降低氨氯地平降压
28、同时不引起脑血流量降低血压(mmHg)P0.0001P0.0001平均CBF(mL/100g/min)P=0.062P=0.045N=20Imaizumi T,et al.Clin Drug Investig.2019;24(12):765-9.氨氯地平降低高血压患者脑血管阻力，氨氯地平降低高血压患者脑血管阻力，改善脑动脉血流充盈改善脑动脉血流充盈A(ohm)B(sec)C(%)*P0.001 vs 治疗前*P0.001 vs 治疗前*P0.001 vs 治疗前指标A反映脑血流，指标B反映脑大动脉张力，指标C反映脑小血管张力和血管阻力Anadolu Kardiyol Derg.2019;1(1
29、):14-6.氨氯地平平稳控制患者清晨血压的同时，能否给患者带来额外获益呢？氨氯地平显著降低PWV及IMT该研究在50例使用ARB后血压控制良好的高血压患者中，评估加入氨氯地平是否改善使用ARB后控压良好高血压患者的功能性和结构性心血管损伤。12个月前后评估脉搏波速度和内膜厚度的方法IMT(mm)PWV(cm/s)1800170016001500140013001.00.90.80.60.7012012月月加用氨氯地平(n=25)安慰剂(n=25)*#*P0.05 vs 基线Atsuhiro Ichihara,et al.J Cardiovasc Pharmacol 2019;49:16116
30、6.#P0.05 vs 安慰剂CAMELOT/NORMALISE研究显示：研究显示：氨氯地平延缓氨氯地平延缓CAD患者动脉粥样硬化进程患者动脉粥样硬化进程JAMA.2019;292(18):2217-25.安慰剂(n=49)依那普利(n=40)氨氯地平(n=47)P 均值的患者n=13600.40.81.21.62.02.4安慰剂(n=95)依那普利(n=88)氨氯地平(n=91)粥样斑块体积百分比的改变(%)P=0.001P=0.08P=0.310.5%0.8%1.3%2.3%0.2%0.8%氨氯地平抗动脉粥样硬化的机制氨氯地平抗动脉粥样硬化的机制氨氯地平氨氯地平抗动粥机抗动粥机制制抑制平滑
31、肌细胞增生和迁移促进内皮细胞NO生成保护内皮细胞调节细胞外基质代谢脂质抗氧化重构血管平滑肌细胞膜Mason RP.Atherosclerosis.2019;165(2):191-9.以氨氯地平为基础方案带来更多心脑获益以氨氯地平为基础方案带来更多心脑获益降低比例(%)ALLHAT研究入选33357名55岁以上患者，SBP140mmHg或DBP90mmHg或正接受降压治疗，伴有一个或以上的其他心脏危险因素(如动脉粥样硬化或2型糖尿病)，平均随访4.9年Leenen FH,et al.Hypertension.2019 Sep;48(3):374-84.P=0.047P=0.003联合CVD：因冠
32、心病死亡、非致命性心梗、卒中、冠脉血运重建术、住院或需治疗的心绞痛、住院或需治疗心衰和外周动脉病（住院或门诊接受血运重建术)。VS.安慰剂VS.ARBVS.利尿剂/受体阻滞剂卒中发生危险降低比例(%)Franz H.Messerli et al.Hypertension.2019;48:359-361.2019年发表的荟萃分析入选ALLHAT、ASCOT等多项临床研究，比较氨氯地平与其它类别降压药物预防卒中的作用40%P=0.038P=0.00418%P=0.032P=0.002荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE
33、(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)16%14%VS.ACEI荟萃分析显示：氨氯地平平稳控制清晨血压，卒中发生风险降低Dahlf B et al.Lancet 2019:366;895-906(Online Sept 4,2019).多中心前瞻性随机开放盲终点、活性药物对照，入选19257例40-79岁伴3项其他CV危险因素的高血压患者，比较氨氯地平5-10mg(可加用培哚普利4-8mg)或阿替洛尔50-100mg(可加用苄氟噻嗪1.25-2.5
34、mg)在降低心血管事件风险方面的疗效。平均随访5.5年。总冠脉事件致死及非致死性脑卒中 心血管死亡率主要终点:非致死心梗致死冠心病总死亡率 05%10%15%20%25%心血管风险降低比例(%)10%13%P=0.007P=0.000323%24%P=0.0010P=0.024730%11%P=0.1052*因研究提前结束，只发生903个事件，没有达到统计学要求的1150个事件 由于近5年来血管重建术的广泛应用，使得主要终点事件出现的数量比预计减少*主要终点P值未达统计学意义是由于：ASCOT-BPLA研究:以氨氯地平为基础治疗方案控制血压带来更多心脑获益小结小结 权威指南推荐：血压控制需要社会化管理：以患者为中心，全方位的血压管理策略 清晨高血压是卒中最强的独立危险因素，清晨血压达标意味着24小时达标，清晨血压具有简化血压管理且实践性强优点，是血压管理的重要抓手 氨氯地平真正分子长效CCB，平稳控制清晨血压，卒中患者显著获益 Thank you
