1、 山东省立医院山东省立医院 姜淑娟姜淑娟 CVA及其流行病学CVA的诊断CVA的治疗和转归目 录CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘2CVA是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其惟一或主要临床表现无明显喘息、气促等症状或体征有气道高反应性中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.CVA的定义34CVA的发现与发展1 GlauserFL.VariantasthmaJ.AnnAllergy.1972;30:457-459.2 IrwinRS,CorraoWM,PratterMR.Chronicper
2、sistentcoughintheadult:thespectrumandfrequencyofcausesandsuccessfuloutcomeofspecifictherapyJ.AmRevRespirDis.1981;123(4Pt1):413-7.3 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)J.中华结核和呼吸杂志,2005;28(11):738-744.Glauser等发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解症状，命名为“变异性哮喘”1Irwin等正式提出CVA的概念2我国颁布的咳嗽的诊断与治疗指南及修订版指南中统称为“咳嗽变异性哮喘”，实现
3、了与国际命名接轨31972197920052009201520002010ACCP 咳嗽指南论述CVA具有与典型哮喘类似的病理生理特性CVA典型哮喘气道高反应性+气道嗜酸性粒细胞炎症+/-+/-BAL嗜酸性细胞增多症+对扩支气管张剂治疗有应答+对吸入激素治疗有应答+特应性+/-+/-气道高反应性气道重塑气道嗜酸粒细胞炎症CVA与典型哮喘的本质相同席寅,赖克方,陈冲如,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J.中华哮喘杂志（电子版）.2011,5(3):150-155.PavordID.CoughandasthmaJ.PulmonaryPharmacology&Therapeutics
4、2004;17:399402.5气道上皮细胞气道平滑肌嗜酸性粒细胞Th2细胞因子增加半胱氨酸-白介素肥大细胞渗入平滑肌气道高反应性和可变的气道阻塞PavordID.CoughandasthmaJ.PulmonaryPharmacology&Therapeutics2004;17:399402.CVA中的炎症反应和气道高反应性YooY,KohYY,KangH,etal.Sputumeosinophilcountsandeosinophilcationicproteinlevelsincoughvariantasthmaandinclassicasthma,andtheirrelationship
5、stoairwayhypersensitivityormaximalairwayresponsetomethacholineJ.Allergy,2004,59(10):1055-1062.p CVA和CA患者诱导痰嗜酸细胞和ECP水平同等增加CVA患者存在明显的气道炎症LaiK,ChenR,LinJ,etal.AProspective,MulticenterSurveyonCausesofChronicCoughinChinaCausesofChronicCoughinChinaJ.Chest,2013,143(3):613-620.CVA32.6%一项前瞻性，多中心的流行病学调查，纳入了全国
6、704例成人慢性咳嗽患者。结果显示，CVA是慢性咳嗽第一大病因p 我国慢性咳嗽患者中超过30%由CVA引起CVA是慢性咳嗽的最常见病因（全国）8CVA及其流行病学CVA的诊断CVA的治疗和转归CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘目 录9主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈夜间咳嗽为其重要特征感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版)11中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.2GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Gl
7、obalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2014J.2014.慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一症状CVA在儿童中特别常见症状通常在夜间更为显著，白天检查则可能正常CVA的典型症状GINA 20142101张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.2赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421.国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询
8、问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。1病因临床特征敏感度特异度 阳性预计值 阴性预计值CVA夜间为主的咳嗽26.095.968.479.1白天为主的咳嗽30.034.213.558.8UACS鼻后滴流感66.789.465.290.0鼻炎相关症状88.965.643.595.2鼻炎/鼻窦炎史82.263.640.292.3夜间为主的咳嗽2.281.53.473.7GERC进食相关咳嗽52.283.349.085.0反流相关症状69.680.051.689.6夜间为主的咳嗽0.080.70.072.5不同病因咳嗽患者临床特征的诊断价值(%)2夜间咳嗽是CVA的重要临床特征11中华
9、医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413. 支气管舒张剂治疗有效治疗反应性辅助检查 支气管激发试验阳性 或呼气峰流速日间变异率20 或支气管舒张试验阳性 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽症状CVA诊断标准中国咳嗽的诊断与治疗指南 (2009)1213 气道反应性增高 诊断CVA的可能性大，但不能肯定CVA的诊断1-2 对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判断2支气管激发试验Irwin研究证实，支气管舒张剂治疗只对CVA患者有效3因此，支气管舒张剂治疗对CVA患者的诊断具有重要意义支气管舒张剂痰液
10、嗜酸粒细胞增多可以提示CVA的诊断4痰液嗜酸粒细胞增多也是CVA患者易进展为典型哮喘的预测因子，对CVA患者的预后评估具有重要意义5诱导痰细胞学检查对于没有条件进行诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FeNO检测可能具有一定的辅助价值6呼出气一氧化氮检测(FeNO)CVA诊断指标评价1张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.2赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,2008.161-165.I3rwinRS,FrenchCT,SmyrniosNA,etal.Interpretationofpositiveresultsofa
11、methacholineinhalationchallengeand1weekofinhaledbronchodilatoruseindiagnosingandtreatingcough-variantasthmaJ.Archivesofinternalmedicine,1997,157(17):1981.4FujimuraM,SongrN,KamioY,etal.Detectionofeosinophilsinhypertonicsaline-inducedsputuminpatientswithchronicnonproductivecoughJ.JournalofAsthma,1997,
12、34(2):119-126.5KimCK，KimJT，KangH，eta1SputumeosinophiliaincoughvariantasthmaasapredictorofthesubsequentdevelopmentofclassicasthmaJClinExpAllergy，2003,33:1409-14146张永明,林江涛,苏楠,等.呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值J.中华医学杂志,2011,91(18):1254-1258.张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,20
13、08.161-165.病史询问、体检、x线胸片检查1肺通气功能检查FEV170%FEV170%支气管舒张试验支气管激发试验气道反应性增高诊断CVA的可能性大，但不能肯定CVA的诊断1-2对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判断2支气管激发试验对CVA的诊断价值After1weekofinhaled-agonist,onlythecoughduetocough-variantasthmaissignificantlybetter.IrwinRS,FrenchCT,SmyrniosNA,etal.Interpretationofpositiveresultsofamethacholi
14、neinhalationchallengeand1weekofinhaledbronchodilatoruseindiagnosingandtreatingcough-variantasthmaJ.Archivesofinternalmedicine,1997,157(17):1981.Irwin等对支气管激发试验和受体激动剂治疗对慢性咳嗽诊断的作用进行了评估。研究证实，支气管舒张剂治疗只对CVA患者有效。因此，支气管舒张剂治疗对CVA患者的诊断具有重要意义支气管舒张剂对CVA的诊断作用其它诊断检查诱导痰嗜酸细胞呼出气NO水平张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识JJ.中华结核和呼吸杂
15、志,2012,35(1):62-64.p与典型哮喘和EB相似，嗜酸粒细胞性气道炎症也是CVA的重要特征p目前在临床上应用的气道炎症标志物主要有诱导痰细胞学检查呼出气一氧化氮检测(FeNO)喘息气道高反应性咳嗽有气道炎症CA气道高反应性咳嗽有气道炎症CVA咳嗽有气道炎症EBEB=eosinophilicbronchitis，嗜酸粒细胞性支气管炎；CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘；CA=Classicasthma，典型哮喘嗜酸粒细胞性气道炎症标志物可以提示CVA诊断张永明,林江涛,苏楠,等.呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值J.中华医学杂志,2011,91(1
16、8):1254-1258.p对于没有条件进行诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FeNO检测可能具有一定的辅助价值.对于慢性咳嗽患者，如果FENO低的话哮喘的可能性很小以FeNO40ppb为标准，诊断CVA的敏感度、特异度和准确度呼出气一氧化氮检测(FeNO)也有一定的辅助价值临床表现CVAACEB咳嗽性质干咳或少痰干咳或少痰干咳或少痰，清晨较剧对药物反应2-激动剂有效无效无效抗组胺药物部分有效有效没有研究糖皮质激素有效有效有效肺功能和咳嗽敏感性FVC正常正常正常FEV1一般正常正常正常FEV1/FVC一般正常正常正常PEF增加但小于哮喘不增加不增加咳嗽敏感性可增加增加增加气道反应性
17、增加但小于哮喘不增加不增加嗜酸性粒细胞诱导痰增加不增加增加支气管活检标本和哮喘同等增加增加但小于哮喘和哮喘同等增加支气管肺泡灌洗液和哮喘同等增加不增加和哮喘同等增加炎性标志物呼出气一氧化氮增加不增加增加CVA=coughvariantasthma，咳嗽变异性哮喘；AC=atopiccough，变应性咳嗽；EB=eosinophilicbronchitis，嗜酸粒细胞性支气管炎；FVC=forcedvitalcapacity用力肺活量；FEV1=forcedexpiratoryvolumein1second第一秒用力呼气量；PEF=peakexpiratoryflow呼气峰流速CVA和AC、EB
18、的鉴别赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,2008.161-165.目 录CVA及其流行病学CVA的诊断CVA的治疗和转归CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘201 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.2 IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,200
19、6,129(1_suppl):1S-23S.3 KohnoS,IshidaT,UchidaY,etal.TheJapaneseRespiratorySocietyguidelinesformanagementofcoughJ.Respirology(Carlton,Vic.),2006,11:S135.4 MoriceAHandcommitteemembers.ThediagnosisandmanagementofchroniccoughJ.EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.治疗原则指南病理基础咳嗽变异性哮喘与哮喘均存在气道慢性炎症及气
20、道高反应性的病理和病理生理学特征中国咳嗽指南2009年ACCP的CVA指南2006年欧洲慢性咳嗽诊断及治疗指南2004年咳嗽变异性哮喘的治疗总体与典型哮喘相似日本咳嗽指南2006年权威指南 CVA的治疗原则与典型哮喘相似21对于大多数患者 吸入小剂量糖皮质激素+支气管舒张剂即可，治疗时间不少于8周；对于ICS联合支气管舒张剂无效的难治性CVA，排除依从性和其他原因后，可加用白三烯受体拮抗剂；对于明确是哮喘引起的严重和（或）难治性咳嗽，可短期应用口服糖皮质激素治疗（12周）中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-41
21、3.赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,2008.161-165. CVA的药物治疗策略 22练睿,林江涛.咳嗽变异性哮喘的诊治进展J.中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):218-219.糖皮质激素白三烯受体拮抗剂抗炎药物支气管舒张剂2-受体激动剂茶碱类药物 CVA治疗的常用药物23张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.p吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，一旦诊断CVA后就应尽快开始吸入糖皮质激素治疗p如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗p在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗 吸
22、入糖皮质激素(ICS) 在CVA治疗中的临床应用241中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南J.中华结核和呼吸杂志,2008,33(3):177-185.2练睿,林江涛.咳嗽变异性哮喘的诊治进展J.中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):218-219.3KenO,MasaoY.KazuoA,etal,JapaneseGuidelineforAdultAsthmaJ.AllergologyInternational.2011;60:115-145.起效时间作用维持时间短效长效速效沙丁胺醇吸入剂福莫特罗吸入剂特布他林吸入剂非诺特罗吸入剂慢效沙丁胺醇口服剂沙美特罗口服剂特布他林口服剂
23、2-受体激动剂的分类1LABA：长效2-受体激动剂适用于各种程度的CVA患者，能迅速解除支气管痉挛2LABA和ICS联用可以减少ICS的用量3ICS和LABA联用比ICS和缓释茶碱联用更有效3 长期、大量使用2-受体激动剂可使机体受体数量减少或敏感性降低，建议按需短期使用2 不推荐长期单独使用LABA，应该在医生指导下与吸入激素联合使用1 2-受体激动剂在CVA治疗中 的临床应用http:/www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm201003.htm2010年2月1
24、8日，美国FDA要求在LABA药品说明书中反应如下内容:p未使用诸如吸入糖皮质激素等哮喘控制药物的情况下，禁用LABA。pLABAs单药制剂必须与一种哮喘控制药物联合使用；不能单独使用LABApLABA使用持续时间应为控制哮喘症状所需的最短时间，如果可能，一旦达到哮喘控制就停用LABA。随后继续使用控制药物维持治疗FDA要求LABA的生产商进行五项随机、双盲、控制性临床试验，比较ICS与LABA联用和ICS单药治疗哮喘的有效性和安全性研究结果预计于2017年发布 LABA的安全性有待进一步验证26p经吸入糖皮质激素和支气管舒张剂治疗疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等影响因素后，可以在升级到
25、口服激素治疗前先增加白三烯受体拮抗剂治疗1p使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合吸入糖皮质激素治疗2p对吸入糖皮质激素不能耐受或依从性差的患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗21IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S2张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1)
26、:62-64. 白三烯受体拮抗剂(LTRA) 在CVA治疗中的临床应用27席寅,赖克方,陈如冲,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J.中华哮喘杂志(电子版),2011,5(3):1-6.FujimuraM,OgawaH,NishizawaY,etal.Comparisonofatopiccoughwithcoughvariantasthma:isatopiccoughaprecursorofasthma?J.Thorax,2003,58(1):14-18.p很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘症状p30%咳嗽变异性哮喘患者可在数年内
27、进展为典型哮喘咳嗽变异性哮喘典型哮喘30%37%咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘间歇喘鸣CVA的转归28赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421.运动相关咳嗽剧烈运动后诱发或加重咳嗽异味相关咳嗽闻吸油烟、灰尘、汽油、油漆、香水等气味诱发或加重咳嗽饮食相关咳嗽进食期间、进食后2 h以内出现咳嗽或咳嗽加重冷空气相关咳嗽天气变冷或在冷气空凋房诱发或加重咳嗽主要危险因素72%58%4%14%避免暴露于引起咳嗽的危险因素29p CVA是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊哮喘，是我国慢性咳嗽的最常见病因p CVA的治疗总体与典型哮喘相似，主要治疗同哮喘p 主要药物包括糖皮质激素激素单用，或联合2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱等p 要有足够的疗程，治疗时间至少8周结论31
