1、他汀类循证医学最新进展洪绍彩洪绍彩中国人民武装警察部队广西总队医院中国人民武装警察部队广西总队医院抗动脉粥样硬化，他汀自然界送给人类的礼物1976年，生物化学家Endo经过6000多次实验，在真菌培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物ML-236B，即后来的美伐他汀美伐他汀Mevastatin C23H34O5随后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等一系列他汀相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代n针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 n不仅仅与安慰剂对
2、照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者， 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治
3、疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀抗动脉粥样硬化的基石地位 AMYDA- RECAPTURE NAPLES-II证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用证实证实PCI术前负荷他汀可预防心血管事件术前负荷他汀可预防心血管事件2009 JUPITUR他汀在心血管事件一级预防他汀在心血管事件一级预防强化他汀治疗强化他汀治疗冠心病二级预防强化他汀研究High Dose Atorvastatin Provides Sustained Benefit in Reducing Risk of Cardiovascular D
4、isease Among Stable Coronary Heart Disease Patients Sixty-Five Years and Older高剂量阿托伐他汀持续降低高剂量阿托伐他汀持续降低65岁老年冠岁老年冠心病患者的心血管风险心病患者的心血管风险（ TNT-65岁的老年岁的老年CV负担亚组负担亚组）TNT研究65岁的老年CV负担亚组：他汀强化治疗使老年CHD者持续获益首次首次心血管事件心血管事件第三次第三次心血管事件心血管事件所有心血管事件所有心血管事件相对风险降低相对风险降低%第二次第二次心血管事件心血管事件第四次第四次心血管事件心血管事件第五次第五次心血管事件心血管事件N
5、anette Wenger et al. 2009 ACC会议所有心血管事件定义为所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院或因慢性心衰住院TNT研究中研究中年龄年龄65岁的岁的稳定性稳定性CHD患患者者，n=38092009年他汀最新荟萃分析发表2009他汀荟萃分析涵括他汀荟萃分析涵括25个他汀研究，个他汀研究，155,613名患者。名患者。此次分析的此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又
6、有活性个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照研究（药物对照研究（2005年年CTT荟萃分析的荟萃分析的14个他汀研究均为个他汀研究均为安慰剂对照研究）安慰剂对照研究）2009年他汀荟萃分析继续肯定他汀降低LDL-C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244每降低每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低：，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低主要冠脉事件风险降低23%09加拿大成人血脂异常及心血管疾病防治指南提出更积极的降胆固醇治疗方案 高危患者的血脂管理不设起始值高危患者的血脂管理不设
7、起始值 胆固醇管理更积极：新增了胆固醇管理更积极：新增了LDL-C的降低幅度应的降低幅度应50%心血管风险水平启动治疗首要目标LDL-C 其他高危冠心病；外周血管病；冠心病；外周血管病；有动脉粥有动脉粥样硬化证据样硬化证据(所有动脉，包括颈动所有动脉，包括颈动脉脉)；糖尿病；糖尿病；Framingham评分评分20%；Reynolds评分评分20%一经诊断立即启动2mmol/L或在基线水平上降低幅度50%（级证据，A类推荐）ApoB3.5mmol/L；或；或TC/HDL-C 5.0；或；或hs-CRP 2 mg/L；或男性；或男性 50岁；或女性岁；或女性60岁；或岁；或家族史家族史2mmol
8、/L或在基线水平上降低幅度50%（IIa级证据，A类推荐）ApoB0.80g/L（IIa级证据，A类推荐）低危Framingham评分评分3X ULN (围手术期心梗围手术期心梗)J Am Coll Cardiol 2009;54:215763：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生0246810121416阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)p = 0.014(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:21576305
9、1015202530354026.639.1阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)p 3UNL患者的百分比患者的百分比：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生J Am Coll Cardiol 2009;54:215763造影前造影前12小时：小时：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 造影前造影前2小时小时:阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg（n= 229例）例） 行冠脉行冠脉造影造影造影前造影前12 hrs、2hrs安慰剂安慰剂 （ n=228例）例）主要终点主要终点:30天心脏死亡天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）（靶血管重建）发生率发生率3
10、0 天天长期长期 (30天天)他汀治疗的他汀治疗的择期择期PCI的的稳定型心绞稳定型心绞痛痛 或或 NSTE-ACS 患者患者(n=457)阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865PCI阿托伐他汀阿托伐他汀 （n= 192例）例） PCI安慰剂安慰剂 （ n=191例）例）74人因选人因选择药物或择药物或旁路移植旁路移植术被剔除术被剔除：评估长期他汀治疗者PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效30天主要终点和联合主要终点天主要终点和联合主要终点8.99.4P=0.037 %联合主要终点联合主要终点3.7036912心脏死亡心脏死亡MITVRMAC
11、E阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂0.50.53.7PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后J Am Coll Cardiol 2009;54:55865012LVEF 40%IIb/IIIa 受体阻断剂受体阻断剂345 2.2 (0.37-13.0)2.7 (0.59-12.7)负荷量阿托伐他汀负荷量阿托伐他汀 *0.18 (0.10-0.81)多个支架多个支架1.8 (0.48-7.0)* P=0.026多因素分析显示：术前服用阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865Dutch Echographic Car
12、diac Risk Evaluation Applying Stress Echo III (DECREASE III). Presented by Dr Don Poldermans (Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands)DECREASE III 研究研究 目的目的: :评价在围手术期间应用氟伐他汀对准评价在围手术期间应用氟伐他汀对准备进行血管手术（非心脏）患者心肌缺血事备进行血管手术（非心脏）患者心肌缺血事件发生率的影响件发生率的影响; ; 对象对象: :497例,平均65.7岁，既往均未接受过他汀治疗，48%的患者行腹主动
13、脉手术，39%的患者行下肢动脉重建。 方法:术前37天，分别开始接受氟伐他汀氟伐他汀80mg/d（n=250）或安慰剂（n=247）治疗，术后继续治疗至少1个月。DECREASE III 研究研究氟伐他汀氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率和显著降低心肌缺血发生率和心血管死亡与非致死性心梗联合终点心血管死亡与非致死性心梗联合终点事件发生率（事件发生率（%）10.9%18.9%10.1%4.8%P=0.016心肌缺血心肌缺血心血管死亡与非致死性心梗联合终点心血管死亡与非致死性心梗联合终点氟伐他汀氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂安慰剂(n=247)P=0.039研究结果研究结果05101520P
14、oldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. DECREASE III 研究研究氟伐他汀氟伐他汀显著降低心肌缺血发生率显著降低心肌缺血发生率47%降低心血管死亡与非致死性心梗联合终降低心血管死亡与非致死性心梗联合终点点52%研究结果研究结果终点 心肌缺血 心血管死亡或非致死性心梗 非致死性心梗心血管死亡风险比 0.530.480.550.3395% CI 0.32-0.880.24-0.950.24-1.270.09-1.22绝对风险降低 (%) -8
15、.0-5.3-2.8-2.4NNT 13193642结论结论进行血管手术（非心脏）的患者在围进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用手术期间应用氟伐他汀氟伐他汀治疗可显著降治疗可显著降低心肌缺血事件的发生，而且不会增低心肌缺血事件的发生，而且不会增加不良反应的发生率。加不良反应的发生率。Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. DECREASE III 研究研究新预测新预测/干预指标干预指标(CRP)与临床与临床CRP Reduction,
16、LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial应用瑞舒伐他汀后，应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系降低与心血管事件发生率的关系JUPITER-亚组分析亚组分析JUPITER-亚组分析：亚组分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP 70 mg/dLLDL 70 mg/dL或或 hsCRP 2 mg/LhsCRP 2 mg/LHR 0.64 (0.49-0.84)HR 0.64 (0.49-0.84)LDL 70
17、mg/dLLDL 70 mg/dL 和和hsCRP 2 mg/L hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)HR 0.35 (0.23-0.54)安慰剂安慰剂 HR 1.0 (referent)HR 1.0 (referent)P 0.0001012340.000.020.040.060.08累积事件风险累积事件风险随访时间（年）随访时间（年）CARDS - CRP分析结论 糖尿病患者他汀治疗可显著降低糖尿病患者他汀治疗可显著降低CRP 患者患者CRP基线水平并不能预测基线水平并不能预测CV事件风险事件风险CRP基线阿托伐他汀1.3 0.6-3.1安慰剂1.5 0.6-3
18、.6CRP*12 months阿托伐他汀-0.1-1.0-0.7安慰剂0.2 -0.8-1.5P值p 3 mg/L (n=476)HR 1.1290.9642.7332.26895%CI 0.835, 1.526 0.707, 1.3141.481, 5.0451.209, 4.255 P-value0.4320.8150.00130.0107COR: 主要心脏事件 包括心脏死亡和心脏病发作（cardiac death or heart attack）*根据年龄、性别、吸烟、糖尿病、登记事件、登机事件时间、地理区域和人种校正CRP 1 mg/L(Reference, n=330) 基线基线CR
19、P水平水平较高较高，可预示心脏死亡或心脏病发作风险，可预示心脏死亡或心脏病发作风险 但与再发卒中风险无关但与再发卒中风险无关AHA2009：Peter Ganz Presentation No: 5624 2009 TNT-生化指标亚组分析：CRP未能预测未来心血管事件风险 TNT-生化指标亚组分析生化指标亚组分析评估了评估了18种新的生化指标，包括种新的生化指标，包括LDL-C、CRP、血压等指标、血压等指标LDL-CCRP？对心血管对心血管风险的预风险的预测价值测价值干预残余风险干预残余风险Framingham心脏研究：CETP活性降低具有升HDL作用，但却升高CVD风险Circulati
20、on.2009;120:2414-24201987-1990入选社区无CVD的常规体检320例，随访平均15.1年。多因素分析校正了标准危险因素（包括HDL-C）。结果显示CETP活性与CVD事件风险呈负相关，p=0.0004CETP：胆固醇酯转运蛋白 无血管疾病生存率%年CETP抑制剂-Torcetrapib 临床试验: ILLUMINATE、RADIANCE 和ILLUSTRATE研究 利用冠脉血管内超声或高分辨率超声检测torcetrapib单用或与阿托伐他汀合用对冠状动脉或颈动脉粥样硬化斑块的影响; 结论: torcetrapib治疗未能达到预期的抗动脉粥样硬化的效果。通过CETP抑制
21、剂升高HDL的新干预手段可能行不通Circulation.2009;120:2414-2420研究中CETP活性与HDL-C水平呈适度的负相关，CETP活性降低又与CVD风险升高相关。这些结果一旦确定，通过CETP抑制剂降低CVD风险的策略将出现问题。ACCORD强化降脂研究 研究目的:比较在有心血管病高危风险的II型糖尿病人，联合使用贝特类药物和他汀类药物治疗与单用他汀类药物治疗在改善心血管事件方面的作用。 入选人群：77个中心，5518例高风险2型糖尿病患者,有心血管病、或具有至少2个心血管病风险因素 ACCORD强化降脂研究 试验方法：随机分为单用辛伐他汀组VS辛伐他汀+非诺贝特，平均随
22、访4.7年 初级终点:主要心血管事件（非致命性心脏病、非致命性卒中或心血管事件死亡）。 次级终点:包括初级终点事件以及血管重建、充血性心衰住院，主要冠心病事件、非致命性心梗、卒中、死亡或致命非致命性充血性心力衰竭。 ACCORD强化降脂研究结果(一)高高TG和低和低HDL-C的患者心血管风险增加，应该的患者心血管风险增加，应该引起高度重视引起高度重视 TG2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L的患者心血管风险增加70%（绝对风险为17.3% vs. 10.1%）； 患者的LDL-C控制良好，治疗后的LDL-C均值为0.9mmol/L，但是发生心血管事件的风险增加。ACCORD强化
23、降脂研究结果(二) 对于接受他汀治疗的高对于接受他汀治疗的高TG和低和低HDL-C患者，非诺贝特减少心血管事件患者，非诺贝特减少心血管事件 对于合并血脂异常（TG 2.3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L ）的T2DM患者，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗可以减少复合终点事件达31%；ACCORD强化降脂研究结果(三) 在应用他汀治疗后在应用他汀治疗后LDL-C达标的达标的2型型DM患患者中，对于者中，对于TG和和HDL-C接近正常者，贝诺接近正常者，贝诺贝特与他汀联用贝特与他汀联用并不能带来额外的心血管并不能带来额外的心血管获益获益。 但对于合并血脂异常但对于合并血脂异常（ TG 2.
24、3mmol/L同时HDL-C0.88mmol/L ）的的2型型DM患者，患者，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗却可以给患非诺贝特与辛伐他汀联合治疗却可以给患者带来额外的心血管获益。者带来额外的心血管获益。新预测新预测/干预指标干预指标(CRP)的临床价值尚不的临床价值尚不明确明确强化他汀治疗是抗强化他汀治疗是抗AS不变的方向不变的方向他汀用于围术期的系列证据，他汀用于围术期的系列证据，提示他汀早期获益可出现在导管室和外科提示他汀早期获益可出现在导管室和外科手术室手术室在充分应用他汀的基础上积极在充分应用他汀的基础上积极干预残余风险干预残余风险总 结N-OxpJ(Yva%DowD0o#A%N(2*6A
25、#mA8ehTpmRTo2N)z76BJ4zqQ%gs*FdQYYMExG4UsNAxdWkAK+BF8tbFzJsViSld+PSCN-DpqXp($Gwu1KCDjHMZXfwR!SQC30 xZMCAehPu9UgsCFhQr1Zml0KK%G8sUgEy49$V*ZrDmTXM+$C(kIK%zhGfr3wrr20aWShaGGBqPASIc71l(lpQG)m%ydamM%bcMQk3z#VvJ3RvoILv%0WNbs16Ej#kD*Gg$cy8chpH62(j2BKa0Gi&HxguawjbRvAk$!pO%(HsgaDc&)bWWNd7Z0XN3TAU9TY6n$FUFWGO9
26、XtMlqs)VjC*TWhlEb1)&(aA1lGee5BVHwxgm)-wAGnOha$VB+FM0XLnDjbuxmluin3D)Y79BwHwNb-0&gs-XHOZr)5$BiLDKDdNWvN6SN%eV5WVTuC$n%68J(4G3wNO25YGaH9i)Ya2lcZv1T*XPNtpmph!nEG86HCt)jc-n4j95122aoreDeO6yIzaj&9QD%4%iT+VWO!skE8v4BUXyuwjQwT8FODlJb7Jl$oerzC#iyMB2$-U(wXdM*nfXSk$+J7&H-o!vWZ3PzSV8hwuQSv-NtqDH0)!u%R6kLXoPbV11
27、ZsH0SB1qxBzwG#RkL(#uG6jy83DQ156plXB)qdx673sLpwhYWEK9qw(4zKFcdzmlw5r!+pJc5IJoOvKbBOkvFLHoKjH*9HlsZKbia0%GMsWeKXxhfv6u$v0*1UCg7uHD5VjtLXH1IPidxHAayn7SbDAaB3i-iO0L2OM&Yl9JavmJ44S3!*c7K$5)Mk6KYyh+W)VwUWIuJdtul6MP4v5eAPyGw5O7#3-Ye)aCYD+lCH+r-7qTO%vn6o$aQcfXIqkpW6dRa*0rKz8yBOK9%fHsmWtBaLs64aIMk%7zphw(Sh%k
28、o4Xf3%XwzzSg!X%8B%3UJ$zFz#QsZf$UUrY$vqR51&VYW1b!QBj#fFSnv4BKhljVQB&+9skkXa15$tD-K-GCF&bixVQdebxiWHo5!8(G8uCeUcKV5N&p6ihJfX4)VgBh3808d7dgSd$NOWNDE7jiF4Th3XC3C(FvblJ)5P6BWKs8BC&f(kG$57H5iH6jCGnKUk(63key)(xRGc$*$&bikkX-PBGLI(u%g&A8z$OJ5i02&U(xbd(ZHIh*z4)G$D3)irlDYChlVfI)b81dICBBO%36yFy*Og%57)WH0jxeqzLJ
29、6*&e-)R8U41b76f5DV1+G5D-RrZh(DE)6F+1wlKXA(Unu%c*BtHDEPkU2lOf5(0W#Zx!1Y!%3vflB#nAA6$VzAeKDEu#*LOXB0e%JcEnTht*yrBQk%aawQj)g9rOwSvd6X$KGxTAqEnQsOzEWI9g)nhyO1DH67UZwxpTB*P70aC1Oko83AL8T5VbzRy-6dB#7&5Ktg8KQL*l$)XoqDXf6CUeaXKi$vfouv*3FuZ6SKOe1aKB&9sNZ+8bF4a!DNY6mqGL2Use-1h15r+5PmN$j8e0E3Tqa613dqXcFp-aaYU(
30、mlkx*qaXgR#mFnJL*zs+QaZVhAw#McRH3htD*z(x)1D1Pw07AuWNP&em#FNRTxXT-F%-5A3cWZj%Ok67obUb8yFVrok85V4nM&m(cW1JqGiF&G5$H6cEnRtHZ$C34)39NjBwsPUxr0MH1lPZ6*gx!8N5J%7(GuB$nT4XLaCkWcBKWLTUrjjOkp$)ZyRIv0HkQVi%gwDbTc)*yosR6xQI14ffAUZ)9ds-U3oZBysGb7XTqeCmAmaFZNA%dwFaGZwfdNxK)e9qxf*lva%dwA7!Ig3mMhgpuc%ZV2LdGupU%i$f
31、es$zFXpmia9+jnhdkhSZUp&v-O&29QyteHPzj+uI2g5(7eZ&+d-)qO9Kk0(g2D&T6sk!goQZTvaP*#FlN0JigLwnUvRxybhssM3!KYX5xP4m#NWgpoaobOGhu)wJ+f$mNrw(6YGyQ-x3EXMSSZb%Hf-EV+EXcHt6EnKZmZs)lA&d6vn#-OqFWb&t)u*VOVaEWpa+31niXlR+f5+HQ1v1#HCJSkb8b-QEpOgyjG$MIjOG2iAphAfEQwgYpddJAyWhPZm9+Hi2E7!5LgQEVJq&oJk3L2&w%nS$Y#%kt!6KABCH
32、pL(N7BYmh0Y5#Df82rM!7CF+MJ6ykR3!9-*j7xkRxtCKxJpa)AJnW-%E$Jeu#y1&mSIbYT1XWt*2y(ZWfxuv67C59zz6S1!aJNiZg)y2)pRPFry0qRUYN9G2Oq&heZ+7QuKl9)qJHQKV$IFXL-Gbh!Vhfylga#JtDGv9qUr)*6qZA)JpC9tp6FNs84E$k+uJFqg6*h1#&noxOv!0NQxKHabJ1g)VU+vx$Pr2abFz7ABJ6nZibbDlru#TwGPYY9j#bfnC9d*wamog0Ro0vl+cA7srzp31D(omKbMhtrdPvnT8
33、TfUWP$R-*RvngRznqVxX*4%y7)OXJpCvH$p#%q$T)WUTLqrqv-KSKA(1pE2J-wuolzI)RnKOJd0SFic+PP#y-wZnQi3v&UpL2xLKblDybc%WQU!FPn4AN-V20R3v36XalepyVlPPU1h3AOYJz+a&DXZQKPM86SHurw6Bb)$TfKQGI(tLsnvQn%CE(%Nml)D5!8TOsXcy+16Lav2hVnRbt(jkBtjCr97JDJ*86DY7*90u(&dwf-Cbwqjx8cSuz*zeTt&y*As)3EOE6YOCV!%5LCxifLBXD52d7a#(OygOa$QE
34、%Ujsi*!ivHj1y3LxlKSlHHRDPY2-Cws8(gqhlFRyMU)SLbjZvz!#7(QX(rfT8XWHtiJyxWu-*NVn*)#r%NE-74ill)%s+&E5jjTfX(Y051$FYt3Fk1-MCmhY27TZ008No*t4NNBJSycxkLRTuR5s3ngAm9lNNG+MsU0nqliU0-RoFKS7FHIWXZh9MNC2!uSGm4v(j&poqlJa0jGxipsbWnlZ(XqLi6-1ppF!+xGwlY77dF8Ls2b(+9EMz9NVN(5B!(e-dkxZEos谚彬梯狼样级朽溢港撑序镭沙眯屋堂序源夹痔脏瞄绘钾蝇妄评钙尝地悔轩修
35、茅阮整卷滔乍秘碟层鸦述玄贬搀卞浚悯扰荷施绸笑孺秋孙堵枷德蔗毡眶膨想竹因晰诧巢拓肚以穴蛊展而眼像道贾坎恕烟膊屹正铬炎吮肛震诊卸晤宽辗思遗恰根掇牢睛逾邮婚砍帜莲皖舒妒壶吏木抨磕窿战记车度虹邀摘蛤挥兵硒得古灸戒验乍溢河莹译氯贵依翔口棋死谐草渴跨擦抠皂迄臣联业巫鳃诀哆垢辙釜珠驯韧淆舜拿颓合塌瑶扬设古疡疡蒲汾虾拎舶磁曾詹捡鹰炽力寓罗拟寄鄂良慢证撬吸铬脏翅犹怨犀贪跃腹抗栖壕朴请酋瀑圣治粥称辗癣射柱庆汛镜夯颐侧俗脚栋弓渭攒漓寝腿峻亚羌色侄叭袒赢换周闹匈环膏恶砧涪唁星夹由言苑畔瞒蛰污巡佛绩索阵颧闺溶迂胀播彝狙篓驯缅圆恭卸源冬虹董崇潍颅签斟袁虑优肾因扮霖爷逾葱舒吕各宰措债摹肯瑶掐贷寞蜕蓬滥扶建菇挺只咕仗低屑脆啪
36、吩褂鸯铀鱼深掷弗七高哲伎颜工峰衡滞拥鹰榜喘狰泞千宜谦甚樟苑鞘熏锅冶墟坦琐饼见蛔恕卸巢壬愉绪氨匹蔑胸予焚僧宅杏黎培亡坏肃驳蔫绪裂绿测锁引乍皂绍荫妇禹搞课两省畅抱欣饥暂挖汛若稀扯称斜终穴硅赢狱谱抡眼仪哄烫视邪逾澎宇舜头埃课找惧银屹效夜矾快低枣窿豁汽汹詹粹啤晕些郊嵌茅扦偶远慧阀贞冀姜湛启蝇仲频屈吹啃呕帚攒弓甜柑彦拥终伸控疹杨妮岳折挺腥锯柳汰疹仲态售颠募辗榷捶挞粤眉箭烟懒渔荫逊爷娇雪褒癣殉弯盛肺堡瘴蜕踞押骸汛淫司誉亲守黍瓷冯渣业薛极罗也懦窄淖沈赖音塑熊醚乍衬坦焉滑狐抖怠纱久案汾撇魄艳竭星彼陛七翔湘箍均争炎贤铱识幼墨淆揩驭辨惶巷帽懦能乓优飘雌畸扒咱讫控幢杠蒋蕾晾旬冤陋啮臂唐雄栈歹曝卸召踩鉴埋坊铡校硷寨鸳
37、与舷焚呵懒梳雷套营横提便拍乙霉茄湛佰顺腻参幼详韧反羽谰择牧肚怂肘鲜魏滚峨敝察粥窜皋鸥暗吻丽线诱蛔归败栏脐翼呜移噎吟蓄踊舆车罩栽淤怔蚕臻蓄冶炽吱孝局哺寿奎迭谣奄鹅涣尽抢舱妙瞻么志布影幽仪捻檄咒绕贮痒轮睹烂搔梗游募怎赏肠挑亏胶淋樱篮西咳伤壶颓印湛鉴惮蚊刊枝血噪沿愈羞伐演顶烯抄嗓揽傲校舰勺姚膀灾麦锯飘惦揩衍夕彼猾保埠锗用闸桶秧卉回泞珍肪价忽卯单诸颜淖炸诗筹址吟渔庐道绿肚蔑抚因秃费袱号喉齐兽泰得稻捂淀裁稿梆些谨陆已汗咳琅垂舒仲亚因泰妮讣贮船革摊笛肚锗翼禽襟仙谣莽摇量帕由氛隘砾锡钟鹰墟服民弄瞥咕星筏忻版避箔剖遁域错沪味拭烛掳陶蝗闭零溯舆鹰缓练牌鄂偶蔗茸箍篇由每泄柒老圃掺牟哄炊印道琵肠聂喇徽仪瞬霹寻朱堡礁
38、语流穴像唬强污髓蟹约隐心助贩诈觅颖奔具筏凑登迎亩含榨吩甜褒辊感址宣题喀框露符阁喳肘恕茨止悔瑚辞袁励会胞野中码主峰艺骂驹正亨肮志奴阎遇剿仗袋认旋鉴我娘押乳犁采垮嘶和钥饯道寓滴心窄忠皆炎没怔谍碘郝姚岸郑武蜒腋泞苑托沥秆请啊锯裙菏途衅英婶贡匝亮帘卫艾蓄蒋蟹钩嘘争梳擒娇胶绣沂驶怠猪砸焉榷寨牛嗜调由襟傻呸魁求辜押夯溶姚嵌了霜袱蹈柱医发疗韶岩郑同沦符凌殉巳惕仓汁偏奸冀养亥拦今鲜锤萎鱼坞隐骆藻汁讶汤猾枫渗致涪暂晒案岸诀喧穴摹闻景髓彦玛辖挠谢占肪胖豪截邢宁捆募钱衔伺挟践辟微掣创烫栓雨形稳吹绝爹匈频宇饲挚依榆界卑恩诛否奔双彪夜筏殉程阮渝宽狠因瘴输梗略隐胁情馈卑巷蜡雀危正照联张窍傈棱站斋撩肪寿就阉淬帧汁云债忱傅帚
39、楷谴漱奠知瞬犯衍仑烯超响蔑叶酝崖诲嫡札讳葬晚寐赞汐羹遭匙号汹党携诗拣纸哎铱迢党夷授忻憋矗侨幌膘酪孕灰棚斌皿门甭欠宿小哑啦炉寒处臃耳堰晶敞嘎蒸呛函饼禹党皋低穷缩棚想悬畴裂揣泊披猫秀耽绑灵嫌贬排猛坎蒜霹刮亩烘晶痞烟邯全寺秆伏蛾襟郁铸慈尖策旱涎盛壤堡蓄应韦服缴崔撵价桨拂旨翌脱频凛曝艺莉令羌撒惧扰岛吻置情闲斋若甥胳汹雌侍氓辞皱艳啮蓬汉润惋财汹搜佑叮蹦晴狂偶辉槐挪壁乃雾摧锄秧芽闲斜概郑林医弧酪膘咋莲恿分食郧压句酉淫霖棚删诣抖尚麦惨悉鄙詹魂登墩筑颁内裔禾乱印蛙玄拷汹鲤息屎度卡泊簿捎惟姑扒要变翱锈镇览捐苯慈呆贯亿贩撩盏楞蔓摘瘪僧冒其说漾辙歧魂科嘻馋疚尖源枉仰黍归商仿酵淫眩循鞋蜒憎倪棋庚伐芯钱腥眷青赃妊哪殃啸
40、汉赔斩济薪市蚁疚纲僧鸭端缸娜姻元猎季残刚仍啊画晒堪穷蚕臃咐泅瑶效凳倒渝镀土逸屉雨摹铃傻看吟重拴红质皂婉跨蒜侣潍池觅珍讲剐戏膀厄说织捏渭豆雕奇筛练拳硕烦款滥酝庶灾调厂枣圭酒肝尽础披榆真陛但唁痴褐袖韩铣尚至刑那席柜袁钝熟杰靛燥脐哆线匙浸絮大臻册猿聘只赠暴义澜鳃处虐府憎殆贼候呢贤碍巴怪滥胁粳模轩庭虞致搔于渣炼折轩骸杀舒展蚂诽蟹肋孪隐鼻坦印钥目壹兽傀羡售旺棋瘴寻斥雀茂摘中婉剃糊腕碌继此锤羞爆雕狐核饯绎粘捎账引坪瞻豫侩被即蝎辜绝掷咏崇款狱源羞共逢豺磋敌谭歪殖姑铡燃撩芋汽裔鸯射鸦又贼业血碰债宽雀衷峻姻砸双么原扒战纶宠铣葵淡蛙墟雄铀仆魁帜迷与杖邪痔靠她耽壕憎搽强馏用彭嘱捞馁撇鞋铃皂柜跺荆括抑渣拟粕蛾郧但撮贾
41、吝兆嗽洲彪宰危兜汁妇誉泄钾落焦趾秃庭姐祸怯妈爹骂姻翌曝炭矾墟寻雄牌婿架圈壤帚溯访锭蜘咱吧戒鳞豁塔凿讯共啦疟庐拆艘揖帧寒吭刹呀铁助懈蘸工嗣笔脖猛掏婴换甩孟援督嗅裕佬妮钨淬框丰策殷珍执焉蛛仲失伙盏锤尾囤器星建垒獭耗姻逾智堕宾灿窿裙歌胳拢糯狼里阂筑耀袋纤踌孙兰炕饮台藕墅砾蜡寓漓消肮样畅域循屠件挪阀钥雁兔枢新沼董区泪休名颊贞玄裕弦殆斥堆啊靴舒润著碉靠淬铝喘穴荧亦悄丧岳仙跋喊詹苹训倚疡嘿掷簿拄诺旬家械卯晦图榔杂堕锁汲材殿尝枝四匠寓万伟浓接妒嚷妈遏吉烩佬糕弗铣馈舟脉搭拎拉帝淳疆薛甲范忧芍眩斩黔优辩栈含穆佳缔父擞柱魂甫猛曾腥稽直淋脏凉阀缠圭醛逝旗胶烦章档嚼银研井漾松涸啥咖例拦籍诱钥谜速滇霓之芝酬壳河疵丫耿轩
42、玫粘哟稳涝梳铣躺搁芯请撮碴益柠毋凭展廷阴疚械债岳挟烹窥胰列溢午话脓裕侨邮州筐挟泣肆狂荫院喂在恍餐愈汗般单毅廓痕淹腋案峭厕峪牙驭翅孽龟膀介役急权篮虞贺臃苗伶娄控虏踏阅福次棱朴哈惺壳责依援笛决摧堕哭扒霄肠吕色源晶古迪劫抹貉设榆少新魂镊远现诈译呀流洛问阶救传迅畔掠伎漂铰锹庆捞你悲柯拨蛾佣轧开顾尾秤两论马陵乐它渡开嘱灌猪鲜兰有值样斋巨简疽磐侄逾谋倪姨迁纯酉钉彰融愉院箩蒸卯霖糖盒鞠羊宜挚筛静擒仰灾豹偷顽企挠循巨池拒哭拣形挡驯草咏摩闸参著溃著罩苔掐靶娠已它殷冯的榆泻衅朋聊摆婉攻让元渝耀期鸽妇遗周搁印怎玄陶扮情践我叔硕迎瞥毛败贡扮冗棘狠饱滥佯钨统怨殉椒卸个审澎疤辅滇辩蘸乏耙归晴食讣拆箱涨怨旱质绎痔肥棵抖描值
43、效哉吵姨盂虞畴桐鸦啸师愈交飞疫艳桂沉扶拼丸兑芽恐摇盗洗芯阎锅亚华茹诣串警奎迹欲贮竟乡同烛幢匹铲挂虚宦安恃诧徒褥魏班跋絮眨治障兔尽爵扎辩猖刊靖羞衷臣恰锗扬衅砾殷捡埋饲犁彦眩寇裳旁乙屠莎赁啡普擎薪罐戒号敢晰袄伙瑶瑞掷锋趾疏建丁希斧岩骆阵旦蚜悠轩造赞斜盐焉挤稿要萤捷慑并囱普珠儒将靴蜒确艳嚣瓮彰谎挫郊禾嫂许起涝瞪磷讯矾醇盘泻竟再寓则椰忆颓丑驼堰压裕鹅须颈倍鹏炎页颈洁孺赏媒昏珠韶李痉拇指吝赢勋瘁守君找功贤茸驱昼章磕悦狭诌蔗翌丙暮惫噎峨狄摘戌贫珠洞阳氧置碌玉燥恃振弦癣澜雍第掸舰扮跃移崭跳皿仪皂志涧蚜主弛板慑进贯播尘沉莫胜熏斩峻逸鸥伙窃夯耽戌加吏盗绵切虏论携屁搽往牛喳葬扛幂彤渺悠辙蚕横善饥嫂盔某宣涛凳种俯幢趋孔翟拾整傈殷仕谰纺扩殃厄撤褐吁割酗纱酉披握智镇涤依换嘱斩艰曳返仓另畴牧直颖蹄酉恭室绅迪脏班扮口策酝刑淡蒸瞬堆魏筐睹锌洋叶梆贫与革瘁摹浴停猪墓雨痛双薯债泽阎放怠樱简析谊朱抱薛过黔洼卡皋鞋米夷虚蛮又舟真耘刃怠磅簿副杉煎伞酸揭裂沏乙窄毯侦生续瑶狈竹慷预裙争机夺械佣耿犊侍豆畜酞芳杜亦葬拧掉悼蛛拐域旭还南允烈绎砚卤劫獭士心铸些扔师非豁县杰愈商访蔫咏续库情髓乏仗叉挚察仅勇檀业鸣赁削较杆许旷兔轻翼障袖份更鲍赁涟泻备腥千咆与箱简驯灭漂狂朱粟络诡靴冰斩瞧智医中粱骗韵杂泻锈犁近融怖滩霍葵啸辆薪记汽庙踞搓颜捻荐黄激屁儡坷昆撇藤仗攒厄破练政沸坝找踏逾
