1、仿制药质量和疗效一致性评价培训分享（南京站）课程安排参比制剂选择和确定指导原则及备案与推荐程序-许鸣镝生物等效性研究指导原则与临床有效性试验一般考虑-杨进波口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则-牛剑钊仿制药一致性评价现场检查要求-陈燕一致性评价申报资料要求-南楠序号日期文件发布情况文件号12016-3-5国务院办公厅印发关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发8号22016-5-26总局关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见有关事项的公告（2016年第106号）32016-5-26总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）4201
2、6-5-19总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告（2016年第99号）52015-12-1化学药生物等效性试验备案管理的公告（2015年第257号）待发布关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告（征求意见稿）总局2016-3-10待发布化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（征求意见稿）总局2016-3-28发布工作文件序号日期文件发布情况文件号12016-3-18普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号）22016-3-18普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号）32016-3-18以药动学参
3、数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号）42016-4-29总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告（2016年第78号）52016-5-19总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）发布技术指导原则时 限 要 求基本药物口服固体制剂 2007年前上市同剂型、同规格 需开展临床有效性试验和存在特殊情形 2007年后上市基药口服制剂 不同剂型、不同规格 不同酸根、不同碱基2018年2021年其他化学药品口服固体制剂自第一家品种通过后，三年后不再受理申请。时限要求一致性评价工作程序 3审评2受理1申报国产仿制药进口仿制药
4、总局发布评价品种目录企业确定拟评价品种，制定试验方案，参比制剂报总局备案总局一致性评价办公室组织审核企业获取参比制剂，开展自评价研究企业申报 一致性评价申请 为开展一致性评价而变更处方、工艺等的补充申请申报国产仿制药受理企业申报省局接收研制现场核查生产现场检查临床数据核查抽取3批样品省局汇总初审药检所复核检验总局一致性评价办公室组织技术评审总局核查中心进行抽查有因抽查进口仿制药受理总局受理中心接收，通知企业将3批样品送药检所总局受理中心汇总初审总局一致性评价办公室组织技术评审总局核查中心药品境外研制现场和境外生产现场进行抽查企业申报药检所复核检验有因抽查审评专家委员会审议总局批准上网公告总局审
5、核查验中心抽查结果有因检查结果企业补充资料总局一致性评价办公室组织技术评审中检院仿制药质量研究中心总局药品审评中心仿制药部-完-一致性评价申请国产仿制药省局接收，研制现场核查和生产现场检查，临床数据核查，抽取3批样品总局一致性评价办公室组织技术评审总局批准上网公告专家委员会审议企业申报企业获取参比制剂开展自评价研究省局汇总初审总局核查中心抽查结果药检所复核检验企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案总局一致性评价办公室组织审核总局发布评价品种目录为开展一致性评价而变更处方、工艺等的补充申请企业补充资料进口仿制药总局受理中心接收，通知企业将3批样品送药检所总局受理中心汇总初审药检所复核检验总局核查
6、中心药品境内核查、境外研制现场和境外生产现场进行抽查 中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部工作程序省局（抽样）国产仿制药复核检验程序进口仿制药总局受理中心（送样）指定药检机构（检验）一致性评价办公室境内外同时有上市许可，境内同一条生产线生产的药品一致性评价认定程序中国境内生产上市的仿制药总局受理中心受理总局一致性评价办公室组织总局药品审评中心对原境内、外上市申报资料进行审核总局审核查验中心对生产现场进行检查总局一致性评价办公室审核批准后，视同通过一致性评价已在欧洲、美国或日本上市同一条生产线企业递交申报资料中 检 院 组织样品复核检验和有关申报资料的评审药 典 委 橙皮书目录的建
7、立与管理相关工作药品审评中心 有关申报资料的评审和同一条生产线资料认定核 查 中 心 总体组织临床试验核查、生产现场检查的抽查总局相关直属单位受 理 中 心 进口仿制药受理、资料汇总和初审信 息 中 心 提供评价品种数据信息药 学 会 组织评价品种有关国外技术指南的翻译工作总局相关直属机构参比制剂备案与推荐程序备案推荐 申报 一致性评价办公室程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）征求意见时间2016.04.122016.04.30发布时间2016.05.19电子版资料纸质版资料提 交药品生产企业行业协会原研企业国际公认同种药物的生产企
8、业程序文件仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序（食品药品监管总局公告2016年第99号）一致性评价办公室公开信息组织专家审核公布审核结果通过未通过尚需确定参比制剂备案与推荐程序参比制剂遴选选 择 原 则n首选国内上市原研药品 原研地产化药品作参比制剂，需先证明与原研药品一致n选用国内上市国际公认的同种药品n选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品参考文件普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（食品药品监管总局公告2016年第61号）征求意见时间2015.10.30-2015.11.20发布时间2016.03.18参比制剂遴选备案资料的提交 药品生产企业：备案参比制剂 参比
9、制剂备案表 综述资料 生产品种现行有效的批准证明文件 生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。参比制剂备案进展数 量 较 大类 别 分 散情 况 复 杂参 差 不 齐参比制剂备案进展-规范性问题 混合申报每个邮件一个品种，以附件形式上传全部资料。擅改模板模板不得修改 文件格式申报表同时以Word和PDF格式报送，其他以PDF格式 文件损坏注意自查 重复提交不要重复提交，如有错误需再次提交，请标识前次邮件信息 改错不清不要单独改错，应标明原邮件信息，提交新邮件 云端上传不建议，特别是有效期短的云端 资料不寄未收到纸质版资料的视同未备案参比制剂备案进展-原则性问题正确理解原则 原研、国际
10、公认、国产、进口还需研究原则 改盐、改剂型、化药文号的非化药、我国特有药BE试验备案程序执行（GCP）按照试验方案开展BE试验关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）仿制药生产企业第1例入组前完成所有信息登记向平台提交总结报告或情况说明提前30天，在化学药BE试验备案信息平台备案，提交资料向药物临床试验机构提出申请，获得伦理委员会批准，签署BE试验合同需申报审批的情形：1、毒麻精放2、细胞毒类3、方法不适用4、范围不适用5、安全有风险获得备案号发生变更中止试验我国BE相关指导原则 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005）生物利用度和生物等效性
11、试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（2012，征求意见稿）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）仿制药一致性评价：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）BE指导原则解读 研究总体设计 受试者选择 参比制剂选择 空腹和餐后生物等效性研究 多规格的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性 其他研究总体设计 两制剂、单次给药、交叉试验设计 两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半衰期药物 重复试验设计：如个体内变异30%药物多规格的生物等效性研究
12、 常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：试验规格制剂符合生物等效性要求；各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；各规格制剂的处方比例相似。调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似；其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；各规格制剂体外溶出试验结果相似。特殊药物的生物等效性特殊药物的生物等效性 高变异药物（个体内变异30%）：可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%
13、置信区间范围。特殊情况特殊情况-检测物质检测物质 原形药/代谢产物、一般推荐仅测定原形药物 同时测定原形和代谢物的情形 代谢物 对映体/消旋体 外消旋体，通常推荐用于非手性的检测方法进行生物样品测定 同时测定对映体的情形特殊情况特殊情况 长半衰期药物 吸收相 Cmax和截取的AUC 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物其他：等效性判断标准其他：等效性判断标准 统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-、Cmax（稳态研究提供AUC0-、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.0
14、0%，且不超过125.00%。原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%，2010版药典Cmax75-133%。其他：试验制剂留样强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样（而不是退回申请人）。试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。仿制药临床有效性试验一般考虑 实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。遵从药物临床试验的一般考虑和药物临床试验的生物统计学指导原则。已上市仿制药的特点？已上市仿制药的特点？已上市：仿制药 药学研究基础 上市前、后的询证医学证据生物药剂学总结临床药理学总结临床有效性总结临床安全性总结 关注询证医学证据的强
15、度。仿制药临床有效性试验一般考虑 应根据药物背景信息（如国内外临床研究和应用信息）的情况 没有任何临床研究和应用信息的药物 有部分临床研究和应用信息的药物 有系统的、完整的临床研究和评价信息的药物 决定临床研究的目的，并依此制订后续的临床试验设计和实施等仿制药临床有效性试验一般考虑 目的：评价已上市仿制药的临床有效性 对照药：适应症相同，临床确认疗效的原研药物或国际公认的同种药物。最好选择与实验药作用机制相同的药物。必要时增设安慰剂对照。仿制药临床有效性试验一般考虑 比较类型：等效性：试验药与阳性对照药在疗效上相当，即两药治疗的疗效差异大小在临床上并无重要意义。非劣效性：试验药的疗效至少不差于
16、阳性对照药，如果在临床上低于阳性对照药，其差异也是在临床可接受范围内。优效性：试验药是否优于安慰剂，实验药是否优于阳性对照药。界值的确定：等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（上限或下限）。界值应不超过临床上能接受的最大差别的范围，并且应当小于阳性对照药与安慰剂的优效性试验所观察到的差异。仿制药临床有效性试验一般考虑 终点指标：临床终点：是一种能够反映患者的主观感觉、功能变化或存活时间的特征性的变量。如死亡、存活时间。替代终点：用以代替临床终点（结局）的实验室数据或症状体征的组合。如血压、LDL、HbA1c、HIV RNA。生物标记物：一种可被客观测量和
17、评价的指标或特征。用于反映疾病的病理过程、或患者对药物干预的反映。如C反应蛋白，淀粉样蛋白。替代终点和生物标志物的优势和局限性优势 客观、变异小 灵敏、易测量（标准化）减小样本量 慢性疾病中，比临床终点获得更早的测量数据，可节省时间和经费局限性 实验规模较小，难以提供足够的数据分析药物安全性 基于替代终点评估的获益可能高于真实终点的获益 替代终不能预期临床获益点也许仿制药临床有效性试验一般考虑 鼓励进行使用临床终点的临床试验 基于仿制药特点，可以使用有价值的替代终点或生物标记物。样本量确定，足够大的统计学检验把握度，确保给提出假设的可靠回答。主要取决于以下几个方面。I类错误概率：双侧0.05，
18、单侧0.025。II类错误概率：不大于0.2目标数据的变异程度：根据上市经验或文献报道进行估算。界值的确定。l 化学药品CTD格式申报资料撰写要求（2010.9.25）l 关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知（2015.11.27）l 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016.5.4）2016.3.28 国家食药监总局公布了化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求(征求意见稿)，详细列出了开展化学仿制药普通口服固体制剂一致性评价工作内容。参考申报资料要求化学仿制药申报资料要求沿革相关公告/通知文件号发布日期执行日期相关内容药品注册管理办法附件2 化学药品
19、注册分类及申报资料要求2007年局令第28号2007.7.102007.10.1提交综述（1-6号）、药学研究（7-15号）、药理毒理综述（16，局部用药21）、临床研究综述（28）化学药品CTD格式申报资料撰写要求食药监办注201198号2010.9.25鼓励鼓励提交CTD格式要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行）2016年第80号2016.5.42016.5.4第一部分用于注册分类1、2、3、5.1类申报（共34项）；第二部分用于注册分类4、5.2类申报（共16项）化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（试行）试行即将发布即将发布参照上述文件编写（共14项）申报资料要求送审稿
20、内容一、申报资料项目 (一)概要（1-6号资料）(二)药学研究资料（7-8号资料）(三)体外评价（9-11号资料）(四)体内评价（12-13号资料）(五)参考文献和实验资料（14号资料）二、申报资料项目说明 针对以上各项分别描述具体要求三、申报资料撰写说明申报资料要求申报资料要求项目-体外评价质量一致性评价 国内外质量标准收载情况比较 关键质量属性研究(影响一致性评价的关键参数)参比制剂与被评价制剂的检验结果参 比 制 剂 参比制剂的选择 基本信息（13批）质量考察 溶出曲线考察 溶出曲线稳定性考察(用于理化性质不稳定品种)溶出曲线相似性评价 体外溶出试验方法建立（含方法学验证）批内与批间差异
21、考察 溶出曲线相似性比较结果建立溶出曲线的程序预实验确定参比查阅文献测定、比较确立方法总体评估适度的区分力申报资料要求项目-体外评价溶出曲线研究注意的问题n对每种药物都试图建立一个体内外相关的溶出曲线测定方法不现实。有的无法建立，有的非常困难。n建立具有适当区分能力的溶出曲线是可行的，主要用于监测上市后产品的处方工艺改变和批间质量的变化。n仿制药与参比制剂体外溶出曲线相似，并不等于二者体内生物等效，但可降低不等效的可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床试验,则生物不等效的风险要大大增加，也无法保证持续生产出等效的产品。申报资料要求项目-体外评价申报资料要求项目-体内评价生物等效性12临床有
22、效性相关技术指南正在制定中（2.5.P）制剂临床试验信息汇总表）制剂临床试验信息汇总表注册分类注册分类4 4、5.25.2类类-申报资料要求申报资料要求(试行试行)附件附件4 4 制剂临床试验申报资料制剂临床试验申报资料 注册分类注册分类4 4、5.25.2类类-申报资料要求申报资料要求(试行试行)附件附件5 5关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016年第80号)附件二以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则(食药总局公告2016年第61号)13根据总局发布的人体生物等效性试验豁免指导原则，以下情况可以提出基于BCS分类的生物等效性（BE）
23、豁免申请：BCS I 类的药物 BCS III 类的药物 处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规格，且已有规格做过BE试验的样品。体内评价生物等效性豁免申请生物等效豁免应提供的资料 一、高溶解性的数据支持（或文献资料）二、高渗透性的数据支持（或文献资料）三、快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持1.测定方法的描述，包括缓冲溶液组成、测定样品的信息等。2.12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据。报告独立被测单位在每个规定时间点的标示量溶出百分数，并将平均溶出百分数、溶出范围和变异系数（相对标准偏差）制表，溶出曲线作图表示。3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在多种溶出介质中的溶出曲线相
24、似性的数据，使用f2法进行判断的结果。体内评价生物等效性豁免复核品种的基本情况送检品种参比制剂的复核（基本信息和选择依据、关键质量项目）仿制药品体外评价的复核（全检，关键质量项目）复核意见及说明总局相关直属单位参考文献附件（包括实验数据、图谱等）复核检验单位管理方面要求：复核检验机构应具有完整的质量保证体系，对于仿制药一致性评价复核单位的接收、登记、检验、出具报告均应严格按照质量管理体系的程序和要求进行，确保检验质量，每一步都要有相应的严格时间记录，包括与企业沟通的时间。复核检验机构应根据接收样品时间先后顺序进行实验工作，杜绝区域性保护主义，真正做到公平、公正。按品种划分复核检验，有利于研究工
25、作的深入，不是简单的重复实验操作，充分体现药检机构技术支撑作用。复核检验的内容及相关要求技术方面要求：1.建立复核预案查阅相关文献，了解该品种的基本信息、理化性质、生物药剂学分类、原研或参比制剂的处方工艺特点、稳定性等，建立一个初步的评价预案，做到心中有数。2.对送检品种的参比制剂复核包括来源、生产厂家、选择依据、杂质情况、不同介质的溶出曲线等，掌握参比制剂的特点和性质。复核检验的内容及相关要求3.关键质量参数的验证杂质检查、批内和批间均一性、不同介质溶出曲线、溶出条件的区分性等，判断仿制制剂与参比制剂是否一致。4.全检报告和复核意见包括方法的可行性、企业提供的结果是否准确、合理等，给出最终的
26、复核评价意见。5.参考文献和实验资料列出研究过程中的参考文件和实验数据、图谱等。复核检验的内容及相关要求36.人生只有走出来的美丽，没有等出来的辉煌。64.所谓天才，那就是假话，勤奋的工作才是实在的。爱迪生89.世界上最遥远的距离不是生和死的距离，而是我刚联机的那一秒，你却脱机了。49.懂得进退，才能成就人生；懂得取舍，才能淡定从容；懂得知足，才能怡养心性；懂得删减，才能轻松释然；懂得变通，才会少走弯路；懂得反思，才会提高自己；懂得感恩，才能温润心境。54.总有些事放不下，让人忘了时间。总有些事必须放下，因为还有明天。69.第二天叫醒我的不是闹钟，其实，还是梦想。44.把自己当傻瓜，不懂就问，
27、你会学的更多。9.如果知道光阴的易逝而珍贵爱惜，不做无谓的伤感，并向着自己应做的事业去努力，尤其是青年时代一点也不把时光滥用，那我们可以武断地说将来必然是会成功的。聂耳7.生命对某些人来说是美丽的，这些人的一生都为某个目标而奋斗。25.你把事情做成了，放个屁人家都觉得很有道理，你失败了，说得再有道理人家也觉得是个屁。所以，你必须得让自己变的有价值，你有价值，你做的任何事说的任何话都让人觉得有道理。80.跑得越快，遇到风的阻力越大。阻力与成就相伴随。18.你吃过的苦，会照亮未来的路。9.补救一个错误，与时间无任何的关系，主动寻求一个新的开始永不为迟。92.怕吃苦的人苦一辈子，不怕吃苦的人苦一阵子。41.起点可以相同，但是选择了不同的拐点，终点就会大大不同！48.如果你知道你的具体的目的地，而且向它迈出了第一步，你便走上了成功之路！用小步而不是迈大步越过一个个障碍，你就会走向成功的巅峰。29.苦心人天不负，卧薪尝胆，三千越甲可吞吴。有志者事竞成，破釜沉舟，百二秦川终属楚。22.想成功就要和成功者的思想、脚步和时间重叠。29.征服畏惧建立自信的最快最确实的方法，就是去做你害怕的事，直到你获得成功的经验。27.一个人的快乐，不是因为他拥有的多，而是因为他计较的少。
