1、教学大纲教学大纲【掌握掌握】1、缺血、缺血-再灌注损伤的概念和发生机制再灌注损伤的概念和发生机制2、氧自由基、活性氧、钙超载的概念、分类和、氧自由基、活性氧、钙超载的概念、分类和损伤机制损伤机制【熟悉熟悉】1、缺血、缺血-再灌注损伤的主要条件再灌注损伤的主要条件2、心缺血、心缺血-再灌注损伤的表现再灌注损伤的表现【了解了解】1.缺血预适应的概念缺血预适应的概念2.缺血缺血-再灌注损伤的主要原因、条件和防治原则再灌注损伤的主要原因、条件和防治原则内容内容 概述概述 发生的原因和条件发生的原因和条件 发生机制发生机制 主要器官的功能代谢变化主要器官的功能代谢变化 防治的病理生理学基础防治的病理生理
2、学基础 缺血性损伤（缺血性损伤（ischemic injury）：）：是指各种是指各种原因引起的组织供血量绝对性或相对性减原因引起的组织供血量绝对性或相对性减少而出现的一种细胞损伤的现象。少而出现的一种细胞损伤的现象。缺血缺血-再灌注损伤（再灌注损伤（Ischemic-reperfusion injury,I/R I）：）：在缺血基础上恢复血流后在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血伤的现象称为缺血-再灌注损伤（再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）概论概论再灌注损伤的相关概念再灌注损伤的相关
3、概念 在缺血前短暂、间歇地阻断动脉，可以减轻因长时间缺血所造成的组织损伤以及梗塞的范围，称之为缺血预适应（缺血预适应（preconditioning)在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应相似的效果，称之为缺血后适应（缺血后适应（postconditioning）血管血管坏死组织坏死组织濒危组织濒危组织正常组织正常组织缺血再灌注损伤示意图缺血再灌注损伤示意图概论概论 1960年，年，Jenning提出心脏提出心脏I/R I(MIRI)1968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤等至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤等I/R I 临床现象临床现象:bypa
4、ss surgery(搭桥手术搭桥手术),shock treatment（休克治疗）（休克治疗）,organ transplantation(器官移植器官移植),thrombolysis（溶栓疗法）。（溶栓疗法）。缺血再灌注损伤的缺血再灌注损伤的普遍性普遍性内容内容 概述概述 发生的原因和条件发生的原因和条件 发生机制发生机制 主要器官的功能代谢变化主要器官的功能代谢变化 防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础I/R I的原因和条件的原因和条件原因原因:凡是在组织器官缺血基础上的再灌凡是在组织器官缺血基础上的再灌注都有可能成为原因注都有可能成为原因 组织器官缺血后恢复血液供应组织器官缺血后恢
5、复血液供应 某些新的医疗技术的应用某些新的医疗技术的应用 体外循环下心脏手术以及心肺复苏体外循环下心脏手术以及心肺复苏等等I/R I的原因和条件的原因和条件 缺血时间：缺血时间：5 520min20min 缺血程度缺血程度 再灌条件再灌条件:速度与温度速度与温度,再灌成分再灌成分(O(O2 2、CaCa2+2+、H H+、K K+、NaNa+）缺血部位及缺血前状态缺血部位及缺血前状态条件条件:内容内容 概述概述 发生的原因和条件发生的原因和条件 发生机制发生机制 主要器官的功能代谢变化主要器官的功能代谢变化 防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础Mechanisms（缺血（缺血-再灌注损伤的
6、机制）再灌注损伤的机制）活性氧（活性氧（reactive oxygen）钙超载（钙超载（calcium overload）白细胞（白细胞（leukocyte）一、活性氧的作用一、活性氧的作用1、自由基的概念和代谢、自由基的概念和代谢2、再灌注时自由基增多的机制、再灌注时自由基增多的机制3、活性氧介导的缺血再灌注损伤、活性氧介导的缺血再灌注损伤O2 O2 H2O2 OH 2H2O e-e-+2H+e-+H+e-+H+Fenton反应反应 O2 H2O2OH 单电子还原过程单电子还原过程 氧反常（氧反常（oxygen paradoxoxygen paradox）Hearse以大鼠离体心脏为模型进行
7、缺氧以大鼠离体心脏为模型进行缺氧实验时发现，用缺氧灌注液灌流心脏一实验时发现，用缺氧灌注液灌流心脏一定时间后，再用富氧灌注液灌流时，心定时间后，再用富氧灌注液灌流时，心肌损伤不仅未见恢复，反而更趋严重。肌损伤不仅未见恢复，反而更趋严重。当时他称此现象为当时他称此现象为“氧反常氧反常”。O2 XOO2The free radical steals an electron from another stable molecule,creating a new free radical and setting off a perilous chain reaction that can repeat
8、 a million or more times each day unless stopped by an antioxidant.正常细胞正常细胞|自由基损害细胞自由基损害细胞穿膜糖穿膜糖蛋白蛋白膜表面膜表面蛋白蛋白磷磷脂脂二、钙超载（二、钙超载（Calcium overload）细胞内钙代谢途径细胞内钙代谢途径 钙超载的机制钙超载的机制 钙超载的损伤作用钙超载的损伤作用MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+BNa+细胞内钙代谢途径细胞内钙代谢途径 Na+-Ca2+交换异常：交换异常：直接激活直接激活:胞内胞内Na+间接激活间接激活:胞内胞内H+2、钙超载的机制、钙超载的
9、机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常：交换异常：直接激活直接激活:胞内胞内Na+原因：缺血原因：缺血胞内胞内Na+再灌再灌:氧及营养物质的供应氧及营养物质的供应2、钙超载的机制、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Ca2+Na+正常时：Na+内流，Ca2+外排Ca2+Na+再灌注时：Na+外排，Ca2+内流H+3Na+ischemiareperfusionNa+Ca2+Increased Na+-Ca2+exchange间接激活间接激活:胞内胞内H+（二）钙超载的机制（二）钙超载的机制（Pa
10、thogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常交换异常 生物膜损伤生物膜损伤 细胞膜损伤细胞膜损伤:Ca2+反常反常,糖被膜受损糖被膜受损 细胞膜对钙的通透性增强 膜的脂质过氧化反应 膜磷脂降解 （二）钙超载的机制（二）钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换异常交换异常 生物膜损伤生物膜损伤 细胞膜损伤细胞膜损伤 线粒体、溶酶体膜、肌浆网损伤线粒体、溶酶体膜、肌浆网损伤 PKC激活激活蛋白激酶蛋白激酶C C对对NaNa+/Ca/Ca2+2+交换蛋白的激活交换蛋白的激活Ca2+超载的主要后果超载
11、的主要后果 Ca2+超载超载沉积于沉积于线粒体线粒体激活磷激活磷脂酶脂酶线粒体功线粒体功能障碍能障碍细胞产能细胞产能，耗能耗能肌原纤维肌原纤维过度收缩过度收缩激活钙依激活钙依赖蛋白酶赖蛋白酶自由基自由基膜磷脂降解膜磷脂降解细细 胞胞 结结 构构 破破 坏坏Na+/Ca2+反向交换反向交换再灌注心率再灌注心率失常失常三、白细胞的作用三、白细胞的作用1、缺血再灌注时白细胞激活（活化、缺血再灌注时白细胞激活（活化、附壁、聚集）附壁、聚集）白细胞增多的原因（粘附分子、白细胞增多的原因（粘附分子、趋化因子、炎症介质）趋化因子、炎症介质）2、白细胞介导的再灌注损伤、白细胞介导的再灌注损伤 白细胞组织浸润的
12、机制白细胞组织浸润的机制炎症介质，趋化因炎症介质，趋化因子释放子释放粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附定位定位释放释放组织组织缺血缺血粘附分子表达粘附分子表达血管 微血管损伤微血管损伤 微血管血液流变学改变：无复流现象微血管血液流变学改变：无复流现象 微血管口径的改变微血管口径的改变 微血管通透性增高微血管通透性增高 细胞损伤细胞损伤 自由基自由基 释放各种颗粒成分释放各种颗粒成分 细胞因子细胞因子2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用白细胞聚集在再灌注损伤中的作用no-reflow phenomenon WBC嵌塞无复流现象无复流现象（no-reflow phenomenon）无复流现象是
13、指缺血无复流现象是指缺血-再灌注时，部分或全再灌注时，部分或全部缺血组织不能出现充分血液灌流的现象。部缺血组织不能出现充分血液灌流的现象。无复流现象的可能机制：微血管障碍及中无复流现象的可能机制：微血管障碍及中性粒细胞栓塞；血小板、血栓堵塞微血管；性粒细胞栓塞；血小板、血栓堵塞微血管；膨胀的心肌细胞挤压微血管；血液粘滞膨胀的心肌细胞挤压微血管；血液粘滞性变化等性变化等 中性粒细胞中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要引起的毛细血管栓塞可能是主要因素因素内容内容 概述概述 发生的原因和条件发生的原因和条件 发生机制发生机制 主要器官的功能代谢变化主要器官的功能代谢变化 防治的病理生理学基础防治的
14、病理生理学基础心脏心脏IRI（MIRI）的主要表现）的主要表现 再灌注性心律失常再灌注性心律失常 再灌注性心肌顿抑再灌注性心肌顿抑 心肌代谢改变心肌代谢改变 心肌超微结构改变心肌超微结构改变 心肌纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解）。线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多。再灌注性心律失常再灌注性心律失常 MI15-45min时时 心肌细胞会出现不同程度损伤，以及再灌注后导心肌细胞会出现不同程度损伤，以及再灌注后导致的细胞内外离子分布严重紊乱致的细胞内外离子分布严重紊乱 心肌细胞仍具有一定心肌细胞仍具有一定生命活力生命活力,可因心肌细胞电位不可因心肌细胞电位不稳定，
15、或致颤阈值降低，或心肌不应期缩短，出现稳定，或致颤阈值降低，或心肌不应期缩短，出现各种类型的心律失常，其中尤以各种类型的心律失常，其中尤以室性心律失常室性心律失常常见常见 15min心肌损伤不明显心肌损伤不明显 45min心肌电活动丧失心肌电活动丧失是判断再灌注是否成功的重要标志是判断再灌注是否成功的重要标志 狗狗MI15-45min再灌注，易出现再灌注性心律失常再灌注，易出现再灌注性心律失常一般都不易出现心律失常一般都不易出现心律失常MIRI的主要的主要表现表现机制：机制：Ca2+超载超载 心肌心肌AP不均一不均一心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑：心肌在再灌注血流已恢复或基本恢复正常心肌顿抑：心肌在
16、再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内出现的可逆性收缩功能降低的现象。后一定时间内出现的可逆性收缩功能降低的现象。心肌心肌收缩力收缩力和胞内游离钙浓度及肌钙蛋白对钙的和胞内游离钙浓度及肌钙蛋白对钙的反应性反应性有关。有关。MIRI的主要表现胞内胞内Ca2+超载超载 心肌顿抑心肌顿抑自由基自由基再表表 心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现心脏缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤缺血性损伤再 灌 注 性 损再 灌 注 性 损伤伤发病环节发病环节心肌氧供求失衡心肌氧供求失衡对再灌血流病理性反应对再灌血流病理性反应微小血管微小血管早期无堵塞现象早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流微小血
17、管堵塞、出现无复流心肌功能心肌功能进行性下降进行性下降出现心肌顿抑出现心肌顿抑心律失常心律失常多缓慢发生多缓慢发生较少为室颤较少为室颤多突然发生多突然发生很快转化为室颤很快转化为室颤心肌坏死心肌坏死呈凝固状呈凝固状出现收缩带出现收缩带1.兴奋性氨基酸毒作用：谷氨酸和天门冬氨酸2.自由基的作用 3.钙超载的作用 缺血缺血-再灌注引起脑损伤的机制再灌注引起脑损伤的机制内容内容 概述概述 发生的原因和条件发生的原因和条件 发生机制发生机制 主要器官的功能代谢变化主要器官的功能代谢变化 防治的病理生理学基础防治的病理生理学基础 低分子清除剂：谷胱甘肽过氧化物酶低分子清除剂：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）、甘露酶以及一些天然的抗）、甘露酶以及一些天然的抗氧化剂如氧化剂如A A、C C、E E、还原型谷、还原型谷胱甘肽（胱甘肽（GSHGSH）等）等清除剂：清除剂：超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）：）：O O2 2 过氧化氢酶过氧化氢酶CATCAT、过氧化物酶、过氧化物酶PODPOD：2 2 2 2
