1、 阻滞剂在冠心病及心衰中的阻滞剂在冠心病及心衰中的应用应用中国医科大学附属一院中国医科大学附属一院贾大林贾大林1-阻断剂的临床应用一、冠状动脉粥样硬化性心脏病二、心力衰竭三、高血压四、心律失常五、心脏猝死的预防六、其他:二尖瓣脱垂、肥厚性心肌病、妊娠期间的抗心律失常治疗2q 阻滞剂作用机理阻滞剂作用机理q稳定性心绞痛q不稳定性心绞痛，NSTEMIq急性心肌梗死q心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞q慢性心力衰竭3q降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压q增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长q增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜心内膜分流q改善心肌能量代谢阻断b1，脂肪分解，游离脂肪酸减少心律失
2、常，氧耗 4q降低动脉粥样斑块破裂危险(AJC,1990)q降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I)q抗心律失常作用,降低室颤发生q其它：微血管损伤，溶酶体膜稳定血小板聚集5q 阻滞剂作用机理阻滞剂作用机理q稳定性心绞痛稳定性心绞痛q不稳定性心绞痛，NSTEMIq急性心肌梗死q心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞q慢性心力衰竭6COURAGEClinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug EvaluationWilliam E.Boden,M.D.,et al.N En
3、gl J Med 2007;356:1503-16.7COURAGE结论William E.Boden,M.D.,et al.N Engl J Med 2007;356:1503-16.作为稳定性冠心病的初始治疗，在作为稳定性冠心病的初始治疗，在理想药物治疗的基础上进行理想药物治疗的基础上进行PCIPCI，不，不能降低死亡、心梗或其他重要心血能降低死亡、心梗或其他重要心血管事件管事件（As an initial management strategy in patients with stable coronary artery disease,PCI did not reduce the r
4、isk of death,myocardial infarction,or other major cardiovascular events when added to optimal medical therapy.）8我们的目标是改善我们的目标是改善CADCAD病人的健康病人的健康在过去数年里尝试发展更好的药物，特别是抗在过去数年里尝试发展更好的药物，特别是抗血小板制剂、抗凝药物、他汀、血小板制剂、抗凝药物、他汀、ACEIACEI，以及，以及PCIPCI实际效果有很大的改观，但实际效果有很大的改观，但 阻滞剂仍然是阻滞剂仍然是冠心病和心衰的基本的治疗冠心病和心衰的基本的治疗CADCAD的
5、处理的处理:9ACC/AHA/ACPACC/AHA/ACP慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛2002/20042002/2004 冠心病治疗药物：冠心病治疗药物：降低死亡率降低死亡率/发病率：阿斯匹林、发病率：阿斯匹林、ACEIACEI、阻滞剂阻滞剂、他汀、他汀缓解症状：缓解症状：阻滞剂阻滞剂 /硝酸酯硝酸酯 钙拮抗剂（使用钙拮抗剂（使用 阻滞剂阻滞剂 /硝酸酯硝酸酯仍有症状的患者，仍有症状的患者，可以将钙拮抗剂可以将钙拮抗剂作为二线或三线药物使用）作为二线或三线药物使用）抗心绞痛药物选择顺序：抗心绞痛药物选择顺序：钙拮抗剂钙拮抗剂 硝酸盐硝酸盐10ESCESC共识共识 阻滞剂治疗阻滞剂治疗慢性
6、稳定缺血心脏病慢性稳定缺血心脏病 有心肌梗死史有心肌梗死史 改善存活率改善存活率 I A I A 减少再梗减少再梗 I A I A 预防预防/控制缺血控制缺血 I A I A 无心肌梗死史无心肌梗死史 改善存活率改善存活率 I C I C 减少心梗减少心梗 I B I B 预防预防/控制缺血控制缺血 I AI A 11 比索洛尔总缺血负荷研究（比索洛尔总缺血负荷研究（TIBBSTIBBS）有临床意义的结论有临床意义的结论康忻康忻(n=133)(n=133)缓释硝苯吡啶组(n=135)P缺血发作次数-60%-29%P0.000148小时总缺血时间-68%-28%P0.0001总缺血负荷-70%-
7、40%P0.003晨间高峰缺血发作次数-68%-20%P100mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标100mg/dl,高危患者27000n27000）10%5%死亡(07天)再梗死心脏骤停(或室颤)累计事件早期 -阻滞剂治疗组对照组51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相对危险(%)(%)：14(14(6 6)18(18(7)7)1515(7)7)16(16(4)4)绝对疗效():6():6(2 2)6(
8、)6(2 2)4()4(2 2)16()16(4 4)2P2P：0.02 0.02 0.05 0.00020.02 0.02 0.05 0.0002发生率 ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-6623ESCESC共识共识 -阻滞剂治疗阻滞剂治疗AMIAMI口服给药所有没有禁忌症的病人 I A静脉给药缓解缺血疼痛 I B控制高血压，窦性心动过速 I B 心源性猝死一级预防 I B持续室性心动过速 I C室上性心动过速 I C限制梗死面积 IIa A所有没有禁忌症的病人 IIb AExpert consensus document on-
9、adrenergic receptor blockers.European Heart Journal(2004)25,1341136224治疗治疗AMIAMI时时 -阻滞剂使用策略阻滞剂使用策略 急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的 -受体阻断作用 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌；12小时，75%；18-24小时，几乎100%室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内25MIMI后冠状动脉血运重建患者：后冠状动脉血运重建患者：-阻滞剂是否有益？阻滞剂是否有益？美国50个州的回顾性调研，总样本量234 769例 84 457例65岁，确诊AMI，存活出院 住院期间8 48
10、2例患者（10.0%）接受CABG，13 997例患者（16.6%）接受PTCA 出院时用与不用-阻滞剂患者的 1 年死亡率分别为12.3%和23.6%（p0.001）使用-阻滞剂的1年相对死亡率（接受CABG、PTCA和未接受冠脉重建三组间无显著差别）Chen J,et al.Arch Intern Med 2000,160(7):947-52Chen J,et al.Arch Intern Med 2000,160(7):947-52 26q 阻滞剂作用机理阻滞剂作用机理q稳定性心绞痛q不稳定性心绞痛，NSTEMIq急性心肌梗死q心肌梗塞后二级预防心肌梗塞后二级预防 死亡率死亡率 再梗塞再
11、梗塞q慢性心力衰竭27ESCESC指南指南 -阻滞剂心梗后二级预防阻滞剂心梗后二级预防所有没有禁忌症病人，无限期使用所有没有禁忌症病人，无限期使用 I AI A 改善存活率改善存活率 I AI A 预防再梗死预防再梗死 I AI A 心源性猝死的一级预防心源性猝死的一级预防 I A I A 预防预防/治疗晚期室性心律失常治疗晚期室性心律失常 IIa BIIa BAMIAMI后即使已经使用阿司匹林、溶栓治疗或血管紧张素转换后即使已经使用阿司匹林、溶栓治疗或血管紧张素转换酶抑制剂（酶抑制剂（ACEIACEI），长期使用），长期使用 受体阻滞剂也可以降低病残受体阻滞剂也可以降低病残率和病死率。率和病
12、死率。提高存活率提高存活率20%20%25%25%每年治疗每年治疗100100例病人减少例病人减少1.21.2例死亡，减少例死亡，减少0.90.9例再梗死例再梗死Expert consensus document on Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers.-adrenergic receptor blockers.European Heart Journal(2004)European Heart Journal(2004)2525,13411362,1341136228中华医学会中华医学会UAPUAP诊断和治疗
13、建议诊断和治疗建议20002000不稳定心绞痛必须使用足够剂量不稳定心绞痛必须使用足够剂量 阻滞剂阻滞剂应使用心脏选择性应使用心脏选择性 阻滞剂阻滞剂心力衰竭禁忌证心力衰竭禁忌证UAP UAP 禁忌证禁忌证AMI AMI 禁忌证禁忌证HR50HR50HR50HR50（应在（应在HR50-60HR50-60次次/分）分）HR60HR0.24sPR0.24sSBP80mmHgSBP80mmHgSBP90mmHgSBP90mmHgSBP100 mmHgSBP 908830+-普萘洛尔3-4909060-+阿替洛尔 6-950503-美托洛尔 3-4 95 5012 -+卡维地洛 7852598-+B
14、orchard U.-Rezeptorenblocker,Klinik und Praxis,Aesopus Verlag 199650肝肾双通道平衡清除肝肾双通道代谢比索洛尔比索洛尔51高选择性带来的优势 更确凿的心脏保护更多获益 更少的副作用更多人群获益52 器 官 优势受体 生理作用 心 肌 1 2 心肌收缩力加强，心率加快 支气管平滑肌 2 支气管扩张 血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管舒张 1 血管舒张泌尿生殖器官平滑肌 1 肌肉收缩 2 肌肉舒张 脂肪组织 2 抑制脂解 2 1 刺激脂解 血小板 2 聚 集 肝 脏 2 糖原分解 2 糖原分解 胰 腺 2 抑制胰岛素分
15、泌 2 刺激胰岛素分泌 骨骼肌 2 糖原分解 肾 脏 1 肾素分泌 CNS 1 2 升高血压 降低血压 眼 2 升高眼内压 淋巴细胞 2 调节免疫功能器 官 优势受体 生理作用53阻断1受体的作用 降低交感活性交感神经系统减少肾素分泌肾脏 减慢心率，降低心肌收缩力心肌 阻断阻断 1 1受体的作用受体的作用组织、器官组织、器官 54阻断2受体带来的的副作用 ED风险泌尿生殖器官平滑肌气道阻力增加，加重支气管哮喘症状支气管平滑肌脂代谢紊乱脂肪组织糖代谢紊乱骨骼肌掩盖低血糖症状胰腺糖代谢紊乱肝脏NA释放突触前膜间歇性跛行、雷诺氏综合症小动脉、静脉血管收缩，血压升高血管平滑肌血管收缩，血压升高冠状血管
16、阻断2受体的副作用组织器官55高选择性 1受体阻滞剂无选择性选择性选择性1:351:351:751:751.8:1 1.8:1 普萘洛尔普萘洛尔阿替洛尔阿替洛尔 康忻康忻1:201:20美托洛尔美托洛尔Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl.11):36-40Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M):3856b1选择性越高,对糖代谢影响越小葡萄糖(mmol/L)5432100 30 45 60 90 120分 钟0 0 45 60 90 120分 钟1.71.51.31.10.
17、90.7乳酸(mmol/L)康忻10mg美托洛尔50mg普萘洛尔40mg对照Leopold G et al.Br J Clin Pharmacol 1986;22:293300健康志愿者口服三种不同的b阻滞剂和安慰剂三小时后，静脉给胰岛素 0.1 I.U./kg 体重后的血清浓度57*+1061218243036月 较其它 受体阻滞剂对HDL-C的影响小*010203040HDL-胆固醇(%)*与基线对照:*p0.05 *p0.01阿替洛尔100mg/日(n=22)康忻10mg/日(n=17)普萘洛尔160mg/日(n=15)Fogari R et al.J Cardiovasc Pharma
18、col 1990;16(Suppl 5):S 768058对血脂谱影响小对血脂谱影响小mmol/l8 85 年4 年3年2年1 年开始5 年4 年3年2年1 年开始0123456701234567总胆固醇HDL-胆固醇LDL-胆固醇甘油三酯Frithz G.5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis,Abstract 199359b1选择性越高,对肺功能影响越小合并慢阻肺的冠心病人，康忻对气道阻力无显著影响b21h361213612136124824b24824b24824安慰剂康忻阿替洛尔50709
19、0789b=beforen=12S SEM气道阻力(cmH2O/l/s)心率（次/分钟）Dorow P.Eur J Clin Pharmacol 1986;31:143147600 05 51010151520202525303035354040赖诺普利赖诺普利血管阻力血管阻力 (mm Hg/ml/100 ml)mm Hg/ml/100 ml)比索洛尔比索洛尔基线基线锻炼后锻炼后阻塞后阻塞后静止时静止时n=11;17 legsn=11;17 legsvan de Ven L et al.VASA 1994;23,4:357362康忻对外周循环影响小康忻对外周循环影响小61更多优势，更高获益更多
20、优势，更高获益服用更方便，无论餐前餐后均可保证口服吸收率 不受食物影响更高的药物利用度 血浆蛋白结合率低30%与其它药物合用相互间影响小，更安全 无肝酶诱导或抑制的相互作用 其它 不影响患者生活质量 对ED基本无影响 四肢发冷或者raynaud现象等副作用小 对外周循环基本无影响 为慢性支气管哮喘的患者带来治疗的机会 对气道阻力基本无影响 不增加额外的心血管风险 对脂代谢基本无影响 为糖尿病及代谢综合征患者带来治疗的机会 对糖代谢基本无影响 靶器官保护强 心肌亲和力高 高选择性 不可测的副作用少 无活性代谢产物 轻、中度肝、肾功异常的患者无须调整剂量 肝肾双通道平衡清除 平衡清除 保护脑血管，中枢副作用少 中度进入血脑屏障 更持续的药效发挥 半衰期长10-12小时 首过效应小 更高的药物利用度 88%（美托洛尔10-50%，阿替洛尔50%）口服吸收率高90%水脂双溶 患者获益 关键指标 特色分类 62康忻卓越的受体阻滞剂 水脂双溶水脂双溶 平衡清除平衡清除 高选择性高选择性6364
