1、代谢综合征与肾脏疾病代谢综合征与肾脏疾病广东省老年医学研究所广东省老年医学研究所钱芸娟钱芸娟1 代谢综合征代谢综合征（Metabolic Syndrome MS）由世界卫生组织（WHO）于1998年正式命名。是以中心性肥胖（内脏性肥胖）、糖尿病或糖调节受损、脂代谢异常、高血压为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的一组严重影响健康的临床症候群 1 1。2 MS的各组成成份都是心血管疾病的重要危险因素，多项并存时发生心血管疾病的危险性更大。MS 也能引起及加重肾损害，而肾损害又可致MS中某些成份出现或加重。由此可见MS和肾脏疾病之间的关系密切。3一、代谢综
2、合征的诊断标准一、代谢综合征的诊断标准 4WHO 1999WHO 1999年标准年标准2 2 糖调节受损或糖尿病（空腹血糖6.1mmol/L或餐后2h血糖7.8mmol/L）和/或胰岛素抵抗，同时具备下列2项或以上异常：高血压（140/90mmHg）;高甘油三脂（TG）血症（1.7mmol/L）和/或低高密度脂蛋白（HDL-C）血症（男性0.9 mmol/L，女性1.0mmol/L）;5内脏性肥胖腰臀比男性0.90,女性0.85和/或体重指数(BMI)30Kg/m2;微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20ug/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g)。6 美国美国20012001年胆固醇教育计划成人治疗
3、组年胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南第三次指南(NCEP-ATP)(NCEP-ATP)指标指标3 3 具备以下3个或更多指标者:空腹血糖6.1mmol/L血压130/85mmHg高TG血症(1.7mmol/L)低HDL-C血症(男性1.03mmol/L,女性 1.29mmol/L）内脏性肥胖(腰围男性102cm,女性 88cm)7 20042004年年6 6月中华医学会糖尿病学分会提出月中华医学会糖尿病学分会提出了我国了我国MSMS诊断标准建议诊断标准建议44:4条表现中若具备3条MS即成立:超重和(或)肥胖(MBI30kg/m2);高血糖(空腹血糖6.1mmol/L和/或餐后2h 血糖7.
4、8mmol/L)和/或已确诊糖尿病并行 治疗;高血压(140/90mmHg)和/或已确诊为高血 压并行治疗;血脂紊乱(TG1.7mmol/L和/或HDL-C男性 0.9mmol/L,女性1.0mmol/L。8 20052005年年4 4月在月在NCEP-ATPNCEP-ATP标准和标准和WHOWHO标标准基础上准基础上,综合多学科专家讨论意见综合多学科专家讨论意见,国际糖国际糖尿病联盟首次颁布尿病联盟首次颁布MSMS全球定义全球定义55：强调中心性肥胖，以腰围进行判断：欧洲男性的腰围 94cm、女性腰围 80cm中国男性腰围90cm,女性腰围 80cm在此基础上合并以下四项指标中任两项均可以诊
5、断MS 9TG水平升高：1.7mmol/L，或已接受相应 治疗；HDL-C水平降低：男性0mmol/L,女 性；已接受相应治疗；血压升高：收缩压130mmHg或舒张压 85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断 高血压；空腹血糖升高：空腹血糖5.6mmol/L，或 已接受治疗或此前已诊断2型糖尿病。10 以上标准的内容存在一定的差别，它反映了对MS 认识的差异和演变。目前达到共识MS主要由内脏性肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、脂代谢异常及高血压等构成，还可能出现血管内皮功能紊乱、微炎症、高血凝状态及高尿酸血症等异常。11二、二、MSMS对肾脏的损害对肾脏的损害12 流行病学调查资料显示，MS患者
6、随着其疾病组成成分的增加，发生慢性肾脏病（CKD）的危险性也在增加.chen等6对美国6217例20岁以上的CKD患者进行了流行病学调查，结果显示与仅存在0或1项MS组份的患者相比，MS者CKD优势（OR）为.，存在2、3、4、5项MS组份者CKD的OR分别为2.21、3.38、4.23、5.85。这结果提示MS可能是引起CKD的一个主要原因。131 1、肥胖相关性肾病、肥胖相关性肾病 肥胖常为MS的始动因素，1997年WHO将肥胖明确宣布为一种疾病，BMI作为诊断肥胖的标准。WHO主要依据西方国家人群数据BMI25.0-29.9为超重，30为肥胖。2002年中国肥胖问题工作组依据我国人群调查
7、数据提出了我国的诊断标准BMI24.0-27.9为超重，28为肥胖。14 1974年Weisinger等7首次报道了严重肥胖患者出现肾病范围蛋白尿，以后不断有报道肥胖相关的肾小球肥大或伴局灶节断性肾小球硬化，并命名为肥胖相关肾病（肥胖相关肾病（ORGORG）。流行病学流行病学：ORG发病有明显的人种差异，美国白人（高加素人）群发病率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔美国人、可能与遗传背景和经济因素有关。15 Goulszer报道257例肥胖者中，蛋白尿2+以上1.56%Valensi等对207例非糖尿病肾病肥胖者调查发现，微量白蛋白尿12%。Kambham等对1986-2000年间6818例肾
8、活检资料进行分析:1986-1990年ORG发病率0.2%1991-1995年ORG1.2%，1996-2000年ORG2%，15年间ORG在肾活检标本中的检出率增加10倍。目前我国尚无ORG发病率的确切统计资料。16 ORG ORG肾脏病理改变肾脏病理改变：ORG的病理包括2种 单纯肥胖相关性肾小球肥大（O-GM）肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化伴肾小 球肥大(O-FsGs）ORG突出特点是肾小球普遍肥大，平均直径达22625um，（172300um），而年龄性别匹配的对照组仅16812um，（138-186 um）两者差异有统计学意义（P0.01）。17 O-GM：光镜下主要是肾小球普遍肥大
9、，21%血管极系膜基质增加，无球性或节 段性肾小球硬化，肾小管萎缩、间质纤维化和小动脉硬化病变均较轻。O-FsGs：病变并非最先发生在皮髓交界处，球性硬化明显，血管病变明显，小管萎缩、间质纤维化及炎症细胞浸润亦常见。18 ORG肾组织免疫荧光：无特征性，IgM和C3出现在节段硬化区域或沿肾小球毛细血管袢分布，也可沉积于系膜区。电镜：与非肥胖的I-FSGS不同的是ORG即使存在肾病范围的蛋白尿，并见不同程度细胞足突融合，但很少或几乎无足细胞足突微绒毛的改变。19 发病机制：发病机制：肾脏血流动力学改变：及肾小球毛细血管压、GFR （分别比对照组RPF增加31%，GFR增加 51%）,尿蛋白排泄率
10、比对照组增加89%8。胰岛素抵抗：胰岛素抵抗及高胰岛素血症 IGF 肾小球肥大；PAI-1 加重肾损害；激活肾素血管紧张素系统（RAS）；刺激肝脏合成脂蛋白增加，出现高脂血症，加重脂质性肾损害。20 高瘦素血症：瘦素可促进内皮细胞的增生，上调转化因子 （TGF-）表达 通过旁分泌机制作用于邻近的系膜细胞刺激 型 胶原合成 诱导内皮细胞氧化应激反应，增加局部氧自 由 基的产生 刺激系膜细胞和小管间质细胞以及基质的增 生，促使肾小球硬化21 交感神经系统激活：肥胖者存在明显的交感神经系统激活，其原因:肥胖患者压力感受器功能失调及血管舒缩中心 传入抑制性信号减少有关 胰岛素抵抗及血浆肾素、血管紧张素
11、、瘦 素水平增高 合并睡眠呼吸暂停综合症出现低氧血症、高碳 酸血症等亦可激活交感神经。22 临床表现临床表现：ORG常隐袭起病，早期肾脏体积增大，质量增加，RBF和GFR增加.出现微量白蛋白尿，以后尿蛋白可逐渐增多至大量蛋白尿，O-GM呈现微量白蛋白尿至大量蛋白尿，ss则常表现为中等量至大量蛋白尿 23 与ss相比，可出现大量蛋白尿，但很少发生低蛋白血症及典型的肾病综合征 表现 部分可伴有镜下肾小球源性血尿。O-GM患者GFR常增高或正常，血肌酐正常 范围 O-FsGs患者GFR常随肾脏病理改变加重而下 降，血肌酐增高，并缓慢进展至终末期肾衰 竭（ESRD）。242 2、糖代谢紊乱肾损害：、糖
12、代谢紊乱肾损害：糖尿病可导致糖尿病肾病早已为共识。病理表现：病理表现：早时仅有肾小球肥大，而后逐渐出现肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽，导致结节性肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化，伴肾小球出、入球小动脉玻璃样变。25 发病机理：发病机理：高血糖引起肾损害的机制包括：多元醇通路激活 山梨醇,果糖 细胞内高渗状态肾脏固有细胞损伤，细胞结构和功能异常;诱导前列腺类扩血管物质增加，造成肾脏血流动力学障碍（高灌注）;醛糖增多使细胞外基质（ECM）中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原增多并导致胶原水分增加，肾小球基底膜（GBM）增厚。26蛋白非酶糖化（晚期糖基化终末产物形成）糖基化终末产物（AGEs），
13、积聚在包括肾脏在内的全身各组织，并引导氧化应激，通过下述作用造成肾脏损害:a、GBM成分交联增多 GBM通透性增大，并且GBM胶原堆积和增厚；b、循环中白蛋白交联，更易透过滤过膜，沉积于系膜区，促进系膜细胞增殖及ECM增多，肾小球硬化；27c、AGEs与细胞膜上特异的AGEs受体结合激活细胞释放大量的细胞因子促进ECM合成并抑制其分解。蛋白激酶C（PKC）激活：持续高血糖会导致活性过高。PKC ECM、PAI-1、内皮素等 PKC同时也参与GBM增厚、通透性增高、血管新生等病变的发生PKC影响Ang或其他激素的细胞信号传递过程而损伤肾脏。28么么么么方面Sds绝对是假的 Ang在高血糖所致肾损
14、害中发挥重要作用。Ang 肾小球毛细血管跨膜压蛋白 TGF-表达 ECM合成 ECM降解，直接促进活性氧形成 高胰淀素（Amylin）血症:胰淀素是一种纤 维蛋白，主要沉积于肾小球增宽的系膜区，K W结节、血管壁和肾间质中，成为肾小球和 肾间质损伤的病因之一。30 临床表现：临床表现：Mogensen将型糖尿病肾损害分为5期：期仅出现GFR增高，期应激时出现微量白蛋白尿，期出现持续性白蛋白尿，尿常规蛋白阳性，逐渐出现肾病综合征，期进入肾衰竭。此分期同样适用于2型糖尿病。31分期 特征 高滤过 正常白 微量白蛋白尿 大量白 终末期 肾体积增大 蛋白尿 “早期DN”蛋白尿 肾衰 GFR 增高 增高
15、或正常 大致正常 下降 严重减低 UAE 正常 应激后可 2070 200 NS或减少 （g/min）70200 pro 0.5g 血压 正常 正常或轻度 升高 明显 严重 高血压 病理 肾小球肥大 GBM增厚 比期 比期加重 肾小球 GBM系膜正常 系膜增加 加重 小球荒废 广泛硬 化、荒废323 3、高血压肾损害高血压肾损害 高血压是MS重要组成部分之一，其机制除已知的高血压其它原因外，其发生与胰岛素抵抗密切相关：长期高胰岛素血症增加肾小管对水、钠的 重吸收，导致血容量增加；高胰岛素血症能够引起以去甲肾上腺素升 高为主的交感神经系统活性增强，收缩外 周血管和增加心排血量；33高胰岛素血症引
16、起细胞膜离子代谢异常，例如激活Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，导致细胞 内Ca2+浓度升高，Mg2+浓度降低，提高动脉平 滑肌对升压物质的反应，降低平滑肌细胞对 舒血管物质的反应；通过直接和间接（刺激IGF-1增加及刺激肾素 血管紧张素醛固酮系统活化）作用，诱 导动脉壁血管平滑肌细胞增殖和动脉内膜增 厚，提高血管阻力。34 病理表现病理表现：高血压所致肾损害称为高血压肾硬化症。良性小动脉性肾硬化：弓状动脉及小叶间动脉内膜增厚和入球小动脉玻璃样变，血管壁增厚，空腔变窄，继发缺血性肾实质病变。肾小球出现缺血性皱缩至硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。35 恶性小动脉性肾硬化主要为血管肌内膜增生和纤
17、维素样坏死。肌内膜增生。导致管腔狭窄，小血管增生呈葱皮样断面。部分肾小球节段性纤维素样坏死，小血栓及新月体形成，部分肾小球呈缺血性皱缩，最终导致肾小球硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。36 临床表现：临床表现：良性小动脉性肾硬化 病情进展缓慢，夜尿多，低尿比重及低渗透压,轻度蛋白尿（1.5g/24h尿）,少许管型，一般红细胞及白细胞并不增多 眼底检查可有小动脉痉挛、狭窄，而出血、渗出少见 病情进展逐渐出现肾小球功能损害，如GFR下降至血清肌酐增高。37 恶性小动脉性肾硬化可突发蛋白尿，伴无痛性肉眼血尿或镜下血尿，甚至出现红细胞管型，大多数患者可出现白细胞尿。肾功能急剧恶化，血Cr、BUN进行性升
18、高，迅速发展为肾功能衰竭。38 人们原来认为，高血压是导致高血压肾硬化症的最主要致病因素。2002年Fogo等对62例高血压肾硬化症患者肾脏病理进行了半定量分析，发现高血压水平与肾脏形态学变化并不平行，血管硬化程度与肾小球硬化程度也不相关，推论还有其它因素参与致病；目前认为脂肪组织本身也是一个“内分泌器官”，它能够分泌PAI1、瘦素等是参与局灶节段肾小球硬化致病的物质。39 Kincaid-Smith10，近年提出在高血压性肾硬化症病例中，肥胖和胰岛素抵抗比高血压本身发挥更大致病作用。404 4、脂质紊乱肾损害、脂质紊乱肾损害 脂质代谢紊乱是MS的重要组成部分之一。MS脂质代谢异常产生的机制也
19、与胰岛素抵抗密切相关。胰岛素抵抗致脂肪细胞释放大量游离脂肪酸入血，被肝脏利用合成TG,组装成VLDL，进入血液形成高TG/高VLDL血症；VLDL在一系列酶的作用下使得血中HDL-C水平降低及血sdLDL比例增加。41 发病机制：发病机制：脂质通过蛋白激酶C途径刺激系膜细胞 的增殖及结构和功能改变;上调促纤维化 因子（如TGF等）和型胶原表达 肾小球系膜基质 高脂血症 LDL OXLDL 上皮 细胞损伤细胞因子,ECM ；同时OX-LDL等能够呈时间、剂量依赖性诱导内皮细 胞调亡；42脂质过氧化肾小管上皮细胞损伤促 纤维化、炎症、化学趋化和粘附等细胞因 子和肽类物质 肾小管间质的慢性 进行性病
20、变。435 5、高尿酸肾病、高尿酸肾病 MS患者往往伴有高尿酸血症，当血中尿酸 盐浓度超过500umol/L时，尿酸盐将析出结晶，沉积于肾小管间质部位，可引起以小管间质损害为主的“慢性痛风肾”。MS引起高尿酸血症机制尚不十分清楚，可能机制为：44肥胖者摄入量增多，细胞嘌呤代谢加速，尿 酸生成增加；肥胖尤其是内脏肥胖，糖酵解主要途径中3磷 酸甘油醛脱氢酶对胰岛素反应性下降，导致 TG及尿酸产生增加；游离脂肪酸抑制肾小管上皮细胞对尿酸的排 泄；MS时胰岛素抵抗，血清胰岛素水平增高，胰岛素可刺激近端肾小管对钠和尿酸的重吸收。45 高尿酸持续存在即可导致肾脏损害发生及肾脏 疾病进展，其可能机制为：尿酸
21、结晶机制：沉积于肾小管间质造成肾小管 间质炎症、纤维化，存在于尿中参与尿酸结石形 成损害肾脏；非尿酸结晶机制：高尿酸血症能促使肾皮质血管 的收缩，入球小动脉增厚、肾小球高压等，诱导 肾小球硬化；尿酸能通过增加肾素合成等途径激 活RAS系统参与肾脏损害。46病理改变：病理改变：慢性痛风肾病病变特征为肾髓质内沉淀集结双折光尿酸盐结晶，越往髓质深部越明显。结晶沉淀周围有炎症反应，由巨噬细胞、急性和慢性炎症细胞浸润，并可见间质纤维化，常伴有血管性肾硬化、肾小球硬化、小球基底膜增厚。47临床表现：临床表现：有少到中量蛋白尿、血尿、尿中白细胞增多。但亦有尿检仅轻微异常。肾浓缩功能减退，病程缓慢进展，未治疗
22、病例最终导致肾功能不全。48 代谢综合征与肾脏疾病关系密切，MS可导致肾小球病变（与肥胖、糖代谢及脂代谢紊乱相关），肾脏小动脉病变（与高血压及糖尿病相关），及肾小管-间质病变（与高尿酸血症相关），它所引起的肾损害必须受到充分重视。49三、三、MSMS的临床干扰和治疗的临床干扰和治疗50 目前认为MS是环境和遗传等多因素相互作用的结果，其防治以改善IR为基础，综合防治多种心血管病危险因子，从而延缓或减轻MS所致的肾脏损害。1 1、控制体重、控制体重（MS一线治疗）低脂肪、富含纤维素的低热量膳食及规律的体育活动是减肥的关键，必要时才辅以药物。512、改善IR和控制血糖（重点）针对胰岛素抵抗可用胰岛
23、素增敏剂包括双胍类药（如二甲双胍）及噻唑烷二酮类药（如罗格列酮）,胰岛素增敏剂使用后MS病人的高血压、糖及脂代谢异常也能一定程度上相应改善。动物试验表明，噻唑烷二酮类药能够 直接作用于肾小球发挥其代谢调节以外的 肾脏保护作用 52 肾大部分切除的动物研究提示，噻唑烷二酮通过与PPAR结合，抑制肾小球系膜细胞增生肥大，减少PAI-1,TGF-的表达，从而降低血压，减少蛋白尿，延缓肾小球硬化的发生.。大黄酸可以明显提高胰岛素敏感性，使IR状态得以改善；同时大黄酸还能减少蛋白尿，改善肾组织病理改变，改善脂质代谢及调节细胞糖代谢异常 53 糖尿病，应按糖尿病治疗方案积极治疗，使空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白均降达目标值。3 3、控制高血压、控制高血压：首选ACEI或/和ARB:控制血压 改善IR和增加胰岛素敏感性 降低蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进展 联合其它降压药 MS病人需将血压控制在140/90mmHg以下，糖尿病时血压需降至130/80mmHg 544 4、改善脂代谢紊乱：、改善脂代谢紊乱：食疗调脂治疗:他汀类药 纤维酸衍生物（贝特类药）他汀类药对肾脏尚具有非降脂途 径的直接保护作用。5 5、其它：、其它：高凝血症可服用抗血小板聚集药 阿司匹林 高尿酸血症则应通过食疗及药 物降低血尿酸。5556
