1、(完整)肺癌免疫治疗进展Active immunotherapyAdoptive cell transferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21Peptide vaccineDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40T cell cloningTCR or CAR genetic engineering肿瘤免疫治疗方式75mg/m2 IV Q3W批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+0Fully human IgG42015
2、 May 21;372(21):2018-28.T-cell migrationPD-L1-(PS1%）用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志-CRC MSI-H患者-表达阳性患者生存期延长1倍Fully human IgG1Pembrolizumab-表达阳性患者有效率提高3倍2015 May 21;372(21):2018-28.ORR(all PR)CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92%N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+0
3、PD-L1+（PS5%）CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A.N Engl J Med.2012;366:2517-2519.Priming phase(lymph node)Effector phase(peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB7Slide 3Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annu
4、al Meeting肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助/新辅助新联合化疗后线治疗多西他赛 疗效恒定BSC厄罗替尼多西他赛多西他赛+雷莫芦单抗培美曲赛Shepherd20004.6 月7.5月1年生存率 37%Hanna 20048.3 月1年生存率 29.7%7.9 月Shepherd20034.7 月6.7 月Garon 20149.1 月9.7 月（非鳞癌）10.5 月Reck 20147.9 月（9月PD）10.3 月（腺癌）肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于Macrillan P
5、ublishers Ltd Lawrence MS,et al.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright 20132Chen DS et al.CCR 2012Alexander,et al.ASCO 2015Abstract 8010不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌
6、卵巢癌多形性多形性成成胶胶质细胞瘤质细胞瘤宫颈癌宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤头颈部肿瘤结直肠癌结直肠癌CTCACGTCTATG抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule Development StageNivolumabFully human IgG4 Approved(US):advanced melanoma after previous therapy,advanced squamous NSCLC after CTPhase III multiple tumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,gastric)Pembrol
7、izumabHumanized IgG4Approved(US):advanced melanoma after previous therapyPhase III multiple tumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)PidilizumabHumanized IgG1 Phase II multiple tumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2 fusion protein Phase I抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）Antibody Molecule
8、Development StageMEDI4736(durvalumab)Engineered human IgG1Phase III multiple tumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)Fully human IgG1Phase III(NSCLC)二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA 109CheckMate 057（NCT01673867）试验设计主要研究终点
9、：OS次要研究终点：-ORRb-PFSb-安全性-根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估-生活质量(LCSS)IIIB/IV期非鳞NSCLC可获取肿瘤标本用于PD-L1检测ECOG PS 0-1既往1次含铂双药治疗失败允许既往接受维持治疗a允许ALK易位或EGFR突变已知的患者 既往接受TKI治疗N=582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他赛75 mg/m2 IV Q3Wn=290l分层因素：-既往是否接受维持治疗-接受全身治疗的次数(二线 vs 三线)l通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测-经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、
10、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据进行评估Luis Paz-Ares,et al.ASCO 2015 LBA109随机1:1主要终点结论 Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 -死亡风险下降27%（，）Nivolumab显著提高ORR（）PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。-表达阳性患者生存期延长1倍 -无表达患者生存期无差异 -表达阳性患者有效率提高3倍 安全性比多西他赛好CheckMate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌#8009IIIB/期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展
11、ECOG PS 01可获得治疗前肿瘤样本分析PD-L1表达N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2 IV Q3W直至进展或不可耐受毒性反应N=137主要终点：OS次要终点：ORR(研究者评估)PFS(研究者评估)PD-L1表达与疗效 的相关性安全性生活质量(LCSS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为DR.Spigel,et al.ASCO 2015 Abstract 8009.R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用*LC
12、SS:Lung cancer symptom scale 主要终点结论 Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 -死亡风险下降41%（，）-1年生存率 42%v 24%月 Nivolumab显著提高ORR（）、PFS（）Nivolumab疗效与PD-L1表达无关 安全性比多西他赛好 批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症二/三线治疗晚期NSCLC#8010结论POPLAR II随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关 -OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表达）-OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛
13、比较无获益 -OS HR=0.77 ITT人群 -中期数据随访小于10个月用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC的预测分子标志atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗未来研发 -一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）-Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好）-化疗联合 atezolizumab多中心III期临床研究KEYNOTE-021 Chhort D#8011Ib期 二线Pembrolizum
14、ab+Ipilimumab N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+0 Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 无DLT，17%G3-4 Aes 1CR,ORR 39%扩展至32例SCLCKEYNOTE-028#7502Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w 筛选 157例，PD-L1 阳性 42例（28.6%）入组20例 ECOG-PS 0-1,SD脑转移 2例,SCLC 19例,NEC 1例 ORR 35%,PR
15、 7例,SD 1例,PD 9例 正在进行研究：NCT02359019 标准化疗后Pembro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研究CheckMate 032#7503I/II 期 NivolumabIpilimumab 复发 SCLC SCLC 一个化疗方案失败 非选择PD-L1表达 治疗相关AE Nivo 53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4)讨 论 抗PD-1/DP-L1免疫治疗范围？Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient:Check Yo
16、ur Enthusiasm 抗PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？可否预测疗效 抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向抗PD-1/DP-L1免疫治疗囊括所有肿瘤？PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator）Suzanne L.Toplian 多数肿瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）头颈部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等 突变负荷（mutation burden）与免疫反应 -数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关 -黑瘤 Ipi
17、 100，NSCLC 178 -CRC MSI-H患者 假说 突变负荷与免疫反应 -潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族 -肽与MHC结合或与TCR结合的亲和力增加免疫系统识别新抗原决定族 -随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点PD-L1表达（TC/IC）或其他可预测疗效？CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92%CheckMate 017 鳞癌 不可预测 吸烟79.5%，EGFR/ALK 17.5%原因-鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？免疫状态或免疫微环境差异？肿瘤周围免疫浸润不同？免疫负荷差异？POPLAR 肿瘤细胞内在表达（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（I
18、C）可预测 异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶 IHC方法 抗体与染色 cut off值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞内、基质，强度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布 PD-L1表达以及PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效1.Garon EB,et al.N Engl J Med.2015 May 21;372(21):2018-28.;2.Herbst RS,et al.Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.;0102030405060708090100PembrolizumabMPDL3280ANivolumabOR
19、R抗体 22C3(Dako)SP142(Ventana)18-8(Dako)SP263(Ventana)评分PS 肿瘤细胞 免疫细胞IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞PD-L1+（PS50%）PD-L1+（PS1-49%）PD-L1-(PS1%）所有患者所有患者所有患者PD-L1(+)*IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0PD-L1+（PS5%）PD-L1-(PS5%）抗PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 Nivo单抗是晚期非鳞癌肺癌复治的新标准？是 Nivo单抗是晚期肺鳞癌复治的新标准？是 PD-L1表达用于患者筛选？不，还没有 未来方向 -一线治疗 -辅助治疗 -SCL
20、C -肺癌图谱 -分子标志、联合治疗一线治疗#8030 Liu et al.-Ib期 MPDL3280A+化疗（卡铂+P/Pem/nab-P）-n=30,ORR:67%、60%、75%#8031 MDACC KEYNOTE-021 Cohorts A and C.Pembrolizumab(pembro;MK-3475)+化疗A(carboplatin/paclitaxel)任何组织类型任何组织类型C(carboplatin/pemetrexed)非鳞非鳞 无无EGFR/ALK+Pembro 10 n=10Pembro 2 n=10Pembro 10 n=12ORR(all PR)3(30%)3(30%)8(67%)SD3(30%)5(50%)4(33%)DCR(PR+SD)6(60%)8(80%)12(100%)PD3(30%)1(10%)0No assessment1(10%)1(10%)0CheckMate 017:Nivolumab for previousli treated SQ-NSCLC
