1、 新药申报的药理毒理新药申报的药理毒理 技术要求与问题分析技术要求与问题分析 主要内容主要内容 新药研发的环境新药研发的环境 近年批准的新化学分子实体药物近年批准的新化学分子实体药物(new molecular entity drugs-(new molecular entity drugs-NMEsNMEs)FDA FDA 石永进 中国处方药,2019,(02)121121项项NMENME临床研究临床研究 -有效性（缺乏或太弱）有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反应大）安全性（毒性反应大）-经济等（市场、投资回报）经济等（市场、投资回报）有效性有效性 46 46 安全性安全性 40 40 经
2、济经济 7 7 其他其他 7 7 失败原因分析失败原因分析 疗效不佳、毒性反应、临床疗效不佳、毒性反应、临床ADRADR 占占NCENCE中止的中止的 50508686 期临床：期临床：30%30%期临床：期临床：33%33%期临床：期临床：30%30%IV IV期、上市后：期、上市后：？失败原因分析失败原因分析 我国加强药品注册审批力度我国加强药品注册审批力度 20192019年年:受理注册受理注册34133413件件 与与20192019、20192019年比：下降年比：下降75%75%、18%18%仿制药、简单改剂型：下降仿制药、简单改剂型：下降85%85%、46%46%批件：批件：20
3、19 2019年：年：7761 7761 2019 2019年：年：758 758 张华吉 2019年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)张华吉 2019年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要点关注要点 药理研究药理研究 -主要药效学主要药效学 体外药效学体外药效学 体内药效学体内药效学 作用机制作用机制 -药代动力学药代动力学 涉及内容涉及内容 毒理研究毒理研究 一般药理一般药理 急性毒性急性毒性 长期毒性（毒代动力学）长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、
4、溶血性试验过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容涉及内容 据统计仅据统计仅5%5%化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIND 其中其中 2%模型组模型组远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？立题依据是否成立？适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 -确定动物试验结果与目标关联性确定动物试验结果与目标关联性 适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌 药效学：移植性药
5、效学：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40%40%裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：30%30%生命延长率：生命延长率：28%28%定位：肝癌治疗？定位：肝癌治疗？辅助治疗？辅助治疗？指标改善？指标改善？适应证：适应证：治疗皮肤损伤治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：结论：不足以证明其目标设定不足以证明其目标设定 1)1)抑菌作用抑菌作用 2)2)对毛细血管的通透性对毛细血管的通透性;3)3)抗渗出作用抗渗出作用;4)4)创面组织含水量测定创面组织含水量测定 适应证：治疗骨质疏松适应证：
6、治疗骨质疏松 动物试验：预防给药动物试验：预防给药 治疗的有效性？治疗的有效性？-预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。-治疗：开始治疗前应证明卵巢切除后已存治疗：开始治疗前应证明卵巢切除后已存在明显的骨质疏松在明显的骨质疏松 结论：结论：由于试验周期较长由于试验周期较长-重新申报重新申报 适应证：适应证：治疗乙型肝炎病毒治疗乙型肝炎病毒 体内外试验：直接抗病毒作用弱体内外试验：直接抗病毒作用弱 无作用机制研究无作用机制研究 文献报道不支持文献报道不支持 根据其他同类成分提示根据其他同
7、类成分提示 降低肝脏转氨酶降低肝脏转氨酶 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验补充动物药效试验 对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响 对豚鼠离体回肠收缩的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响 对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响 与与5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受体关系的相关试验。等受体关系的相关试验。XXX XXX 注射液注射液 心血管系统心血管系统 一般药理：一般药理：抑制协调功能、先兴奋
8、后抑制抑制协调功能、先兴奋后抑制 急毒：急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在禁，死亡多在5 5min内内 长毒：长毒：大鼠安全范围大鼠安全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥）治疗心血管疾病？治疗心血管疾病？生殖毒：生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加 XXX 注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药 药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2 2倍倍 毒性：死亡快毒性：死亡快 -CNS -CNS毒性毒性 -严重肺水肿和出
9、血严重肺水肿和出血 -严重的局部刺激性严重的局部刺激性 含与已知潜在药物依赖性类似的结构含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成成分：如吗啡、罂粟分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验遗漏了立项或依赖性试验 -重新立项：退审重新立项：退审 -依赖性试验资料依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限预计试验周期超过补充时限-退审退审 某他汀片改为分散片某他汀片改为分散片 药学物理特性：水溶性药学物理特性：水溶性 审评结论审评结论:不批准不批准 药典药典-制剂通则制剂通则 分散片药物分散片药物:应是难溶性的应是难溶性的 易溶药物不宜开发为分散片易溶药物不宜开发为分散片 原料药存在异构体，请说明选择原料
10、药存在异构体，请说明选择R R构型开构型开发的依据，发的依据，比较说明比较说明R R构型和构型和S S构型在药构型在药理毒理上的差异，以说明本品构型选择理毒理上的差异，以说明本品构型选择的合理性。的合理性。原料药质量标准：增加了原料药质量标准：增加了2 2个有遗传毒性个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质杂质的监控。对遗传毒性杂质B B的控制，的控制，其制定的限度为其制定的限度为10ppm10ppm，大于欧盟对遗传，大于欧盟对遗传毒性杂质限度的规定，需进一步补充提毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒理学研究。供毒理学研究。原规格：原规格：20mg/20mg/瓶瓶 说明书用法用量：说明书用法用量：20-40mg/20-40mg/次次 增加规格：增加规格：规格规格15mg/15mg/瓶瓶 -小于临床单次最小剂量小于临床单次最小剂量 -变更规格的依据？变更规格的依据？新药的评价新药的评价 安全安全可控可控有效有效 以人为本以人为本综合考虑综合考虑 权衡利弊权衡利弊利利弊弊 有效性的支持力度有效性的支持力度 安全性的可接受性安全性的可接受性 临床应用的适用性临床应用的适用性 临床成药的可能性临床成药的可能性 迈好研究起步环节迈好研究起步环节 立立题题依依据据必要性必要性顺应性顺应性合理性合理性审评重点审评重点 生产批件生产批件新药证书新药证书临床批件临床批件
