1、治疗乙肝病毒感染治疗乙肝病毒感染:持续缓解机制是免疫调控持续缓解机制是免疫调控Joseph Sung MD,PhD香港中文大学香港中文大学CHB治疗目标治疗目标持续缓解持续缓解=维持缓解维持缓解=低病毒血症低病毒血症+低病毒血症低病毒血症+ALT ALT 恢复正常恢复正常 ALT ALT 恢复正常恢复正常 免疫控制免疫控制 不用抗病毒药物不用抗病毒药物需要继续需要继续应用抗病毒药物应用抗病毒药物 Ganem,D.et al.N Engl J Med 2004;350:1118-1129为何乙肝病毒难以清除为何乙肝病毒难以清除?1.清除循环的病毒2.抑制新病毒的产生3.防止传染未受感染的肝细胞4
2、.防止已感染肝细胞的再感染 5.清除感染细胞的cccDNA6.清除肝外贮备HBV感染的免疫反应感染的免疫反应DC成熟NK Cell活化内在反应Type 1 IFN(a-b)(a-b)产生B 细胞细胞与抗原结合阻滞病毒扩散CTL直接识别被直接识别被感染的细胞感染的细胞Th1Th2T 辅助细胞辅助细胞免疫应答的扩大YYYY自适应反应Ganem,D.et al.N Engl J Med 2004;350:1118-1129细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义细胞免疫应答对乙肝病毒清除有重要意义1.HBsAg颗粒和病毒被抗原递呈细胞识别2.处理过的抗原被CD4+和 CD8+细胞识别3.病毒特异CD8+
3、细胞（在CD4+细胞帮助下)识别已感染肝细胞上的 MHC class I4.直接溶解已感染的肝细胞或IFNg 和TNFa 的relatease HBsAg血清转换：血清转换：乙肝乙肝治疗的最终目标治疗的最终目标HBsAg血清转换:认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见Ganem,Prince.N Eng J Med 2004 Fattovich G et al.Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换血清转换：持续缓解的有效标志物持续缓
4、解的有效标志物对对309例患者的回顾性研究，平均随访例患者的回顾性研究，平均随访5.7年年生存概率生存概率(%)获得HBsAg血清转换未获得HBsAg血清转换存活患者比例月数1008060402048729612014416824P0.001HBeAg阳性阳性CHB的治疗终点的治疗终点 CHB感染过程中，HBeAg的出现与活动性和进展性肝病相关 HBeAg转阴/血清转换是HBeAg阳性CHB持续缓解 的最有力的标志Lok and McMahon.Hepatology 200484Niederau NEJM 1996病人生存率病人生存率无无并发症患者的比例并发症患者的比例MonthsMonths
5、1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFNa治疗获得HBeAg 转阴1.00.80.60.40.2IFNa治疗未获得HBeAg转阴P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用采用IFNIFN治疗取得治疗取得HBeAg HBeAg 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局从乙肝到肝硬化从乙肝到肝硬化肝硬化肝硬化例数例数%/年年1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepato
6、logy 2002;4.Chen et al.Gastroenterology 2002HBeAg(+)1 509 3 35 2.4 (+)(+)2 134 6.8 3.5 (+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清清除4 189 5.3 0状态状态例数例数随访随访(年年)van Zonneveld.Hepatology 2004HBsAg消失患者的比例*应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失治疗开始后的时间(年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 应答应答*无无HBeAg应答应答50%HBe
7、Ag阳性患者清除阳性患者清除HBeAg后后HBsAg的应答的应答IFNa a治疗后的长期转归治疗后的长期转归免疫刺激剂NKCTL+-拉米夫定拉米夫定强的松强的松左旋咪唑左旋咪唑 胸腺肽胸腺肽慢性慢性HBV治疗选择治疗选择阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦LdT+-pIFN持久应答免疫控制途径持久应答免疫控制途径100%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应答免疫应答HBV DNA维持阶段维持阶段Assay limit抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLNKNKLymphocyteTh hB cellPIFNIFN核苷类似物单纯抗病毒治
8、疗耗竭病毒复制模板核苷类似物单纯抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNA需要需要14.5年年平均平均 HBV DNA(log10 copies/mL)*与基线相比下降的与基线相比下降的 log10HBV DNA 下降治疗结束HBeAg 血清学转换 随访24周派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定32%P0.01246810120612 18 24 30 36 42 48-4.5*派罗欣派罗欣-5.8*拉米夫定拉米夫定19%01020304050Fried et al EASL 2005 HBeAg阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较阳性乙肝：派罗欣与拉米夫定比较-4.1*-4.2*Mean HBV DNA(lo
9、g10 copies/mL)2345678012243648PEGASYSLAM治疗中的HBVDNA下降持久病毒学和生化学应答率 HBeAg阴性乙肝：派罗欣阴性乙肝：派罗欣 vs 拉米夫定拉米夫定 尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，尽管拉米夫定病毒载量下降的速度更快，派罗欣在第派罗欣在第72周持续应答率更高周持续应答率更高派罗欣派罗欣拉米夫定拉米夫定59%44%43%29%ALT 复常HBV DNA 20,000 cp/mLP0.01*与基线相比下降的与基线相比下降的 log10Marcellin et al.N Eng J Med 2004HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的水平随
10、时间的变化和随访结束时的HBHBeAgeAg血清血清转换转换12*all numbers shown are log10 reduction from baseline治疗中随访 HBV DNAHBV DNA均数均数 (log(log1010 copies/mL)copies/mL)2468100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.001随访结束时的HBeAg血清转换率派罗欣派罗欣n=271n=271n=272派罗欣派罗欣+LAMLAMLAM观察周数Lau et al.N En
11、gl J Med 2005 治疗期随访期疗程增加疗程增加HBeAg HBeAg 血清转化率提高血清转化率提高研究周数HBeAg 血清转换血清转换(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定P=0.023P5 x ULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定 ALT水平水平Lau et al.N Engl J Med 2005随访（第随访（第7272周）末的周）末的HBsAgHBsAg消失和血清转换消失和血清转换*派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂(n=271派罗欣派罗欣 +拉米夫定拉米夫定(n=271)拉米夫定拉米夫定(n=272)
12、HBsAg消失消失，n(%)9(3%)11(4%)2(1%)P=0.012P=0.033HBsAg 血清转换血清转换，n(%)8(3%)8(3%)0(0%)*HBsAg消失和抗-HBs出现P=0.004P=0.004Lau et al.AASLD 2004 抗病毒能力与抗病毒能力与 HBeAg 血清转换血清转换HBV DNA 治疗治疗1年从基线水平下降值年从基线水平下降值(log10)阿德福韦阿德福韦(抑制病毒抑制病毒)拉米夫定拉米夫定*(抑制病毒抑制病毒)恩替卡韦恩替卡韦(抑制病毒抑制病毒)派罗欣派罗欣*(抑制病毒抑制病毒+免疫调控免疫调控)*Study WV16240派罗欣派罗欣*+拉米夫
13、定拉米夫定(抑制病毒抑制病毒+免疫调控免疫调控)HBeAg 血清转换血清转换(%)慢性乙肝治疗后的良好转归慢性乙肝治疗后的良好转归 Hoofnagle et al.Ann Intern Med 1981;Fattovich et al.Hepatology 1986;Di Bisceglie et al.Gastroenterology 1987;Niederau et al.NEJM 1996;Chu et al.Gastroenterology 2002;van Zonneveld et al.Hepatology 2004 HBeAg 血清转换HBsAg消失/血清转换预防 HCC 改善生存率HBeAg 消失ALT复常,HBV DNA下降改善临床结局的治疗策略改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高机会高如聚乙醇化干扰素a-2a 或 IFNa理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性生存生存 HBeAg 血清转化血清转化是是否否*二线治疗维持治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性*or IFNa contraindicated/not tolerated
