1、肝癌的诊治进展5-y:12%-25%5-y:5%-15%HCC的危险因素及进展肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图Tateishi R%Omata M.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9:69-70NormalInflammationCirrhosisDuctular reactionsDysplasiaHCC in cirrhotic backgroundHCC in non-cirrhotic background HCC癌变过程中病理组织学改变Ramakrishna G,et al.Liver Cancer 2013;2:367-383微
2、小肝癌至大肝癌的生长类型Cong WM,Wu MC.Hepatol Int 2013;7:805-812HCC癌变过程中肝组织细胞学改变Ramakrishna G,et al.Liver Cancer 2013;2:367-383肝脏结节的主要病理特征血供Normal PVArterial supplyPortal supplyRN low-DN high-DN EHCC wd-HCC md/pd-HCCClassicNormal HAAbnormal HALoss of visualization of portal tracts and development of new arteria
3、l vesselsSignificant overlap 原发性肝癌新发和死亡病例(2012)782000 x1033950006Torre LA,et al.CA Cancer J Clin,2015;Ferlay T,et al.GLOBOCAN 2012中国癌症发病与死亡比较（2011-2012）Zuo TT et al.Chin J Cancer 2015;34:508-513肝癌的诊断血清标志物血清标志物甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体甲胎蛋白异质体(AFP-L3)脱脱-羧基凝血酶原羧基凝血酶原(des-carboxy prothrombin,PIVKA)磷脂酰肌醇蛋白聚糖磷
4、脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)高尔基蛋白高尔基蛋白73(Gorgi protein 73,GP73)肝细胞癌分子诊断Pathologic marker：GPC3,HSP70,GSGPC3,HSP70,GS3-Gene Signature:GPC3,LYVE1,SurvivinGPC3,LYVE1,Survivin13-Gene Signature：TERT,TOP2A,PDGFRATERT,TOP2A,PDGFRAFold change(Log2 scale)Llovet&Bruix.J Hepatol,2008;48:S20-S37肝癌诊断分子模型 基因芯片筛选出5个肝
5、癌候选诊断基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C）建立肝癌诊断分子模型诊断准确率：非肝癌100（正常肝和慢性肝病）、肝癌84（AFP阴性、小肝癌）Clin Cancer Res 肝细胞癌血浆肝细胞癌血浆microRNA 诊断诊断miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801Early HCCAFP(-)HCCJ Clin Oncol,2011;38(21):2697慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)发现结节无结节诊断HCC，进入治疗流程1cm每每3 3个月个月,复查复查USUS保持不变病灶增大/声像改变
6、进入其他按病灶大小诊断的流程1cm一种动态增强检查(CT/MRI/US造影)无典型表现典型表现AFP-AFP+典型表现 AFP+AFP-动态增强CT或MR平扫+动态增强有结节无结节无典型表现按病灶大小进入随访或其他诊断流程AFP+影像学随访/2-3月(AFP+US)/6月另一种动态增强检查明确诊断不能明确穿刺活检或DSA检查排除肝癌明确诊断不能明确影像学随访肝细胞癌诊断流程原发性肝癌的治疗l肝切除术肝切除术l肝移植术肝移植术l介入治疗介入治疗-肝动脉化疗栓塞肝动脉化疗栓塞l消融治疗消融治疗l放射治疗放射治疗l化学药物治疗化学药物治疗l生物治疗、分子靶向治疗生物治疗、分子靶向治疗l中医药治疗中医
7、药治疗l抗病毒治疗抗病毒治疗2016 BCLC2016 BCLC HCCHCC临床分期和治疗策略临床分期和治疗策略BruixBruix J,J,ReigReig M,Sherman M,M,Sherman M,Gastroenterology Gastroenterology(2016),(2016),150(4):835-853150(4):835-853.19Journal of Hepatology 2014 60,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021)Copyright 2014 European Association for the St
8、udy of the Liver Terms and ConditionsICC临床分期和治疗策略The HKLC prognostic classification schemeGastroenterology 2014;146(7):1691-1700 HCCPS 02PS 34Child-Pugh A/BChild-Pugh C全身状况肝功能肝外转移无有血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小无有3cm3cm4个23个支持治疗支持治疗肝移植TACE放疗分子靶向系统化疗等TACE手术切除/+消融分子靶向系统化疗手术切除TACE/消融肝移植手术切除消融5cm肝移植治疗选择TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗
9、1个肝细胞癌分期及治疗模式a 期b 期a 期b 期a 期b 期 期分 期Number1y%2y%3y%4y%5y%1Surg：535783.5871.5662.0155.6250.37TACE：38763.4341.5425.5815.3510.962Surg：82078.5662.3049.6640.9435.07TACE：9077.6454.1138.3732.4715.153Surg：18277.9160.1048.4739.4232.71TACE：7152.3128.3321.6721.6721.67HCC手术切除与 TACE 的比较(可切除病例,2000-2010)复旦大学中山医院肝
10、癌研究所4Surg：5771.1547.4438.8125.8715.52TACE：2065.7142.5217.0117.018.505Surg：7762.0436.8124.0014.400TACE：1452.0020.8010.4000肝切除术治疗BCLC B/C期HCC取得较佳生存获益5 5年年 27.8 37.3 0.0127.8 37.3 0.013 3年年 80.6 83.7 0.4180.6 83.7 0.415 5年年 69.0 74.2 0.33 69.0 74.2 0.33 3 3年年 52.4 53.7 0.9952.4 53.7 0.995 5年年 42.5 41.6
11、 0.81 42.5 41.6 0.81Xu Q,et al.Sci Rep,2014;4:7252Xu Q,et al.Sci Rep,2014;4:7252HCC分子发病机制涉及多条信号通路WntWntEGFREGFRRafRaf/MAPK/MAPKAktAktJakJak/Stat/StatVEGFRVEGFRHCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：l信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生(如VEGF途径
12、),促进肿瘤生长及进展Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000;100:5770Targets&DrugsEGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinib Ab:CetuximabVEGF TKI:Sorafenib Sunitinib Ab:BevacizumabRAF TKI:SorafenibmTOR Rapamycin EverolimusProtease Inhibitor Bortezomib1.Llovet JM,et al.N Engl J Med.2008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL,et a
13、l.Lancet Oncol.2009 Jan;10(1):25-34.SHARP研究研究1：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OS达达2.8个月个月 Oriental研究研究2：索拉非尼延长中位索拉非尼延长中位OS达达 2.3个月个月0.000.250.500.751.00时间时间(天天)0100200300400500600索拉非尼索拉非尼中位中位OS:6.5月月安慰剂安慰剂中位中位OS:4.2月月HR:0.68 95%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼中位中位OS:10.7月月安慰剂安慰剂中位中位OS:7.9月月时间(周)1.0000.750.500.250808162
14、4324048566472700HR:0.69 95%CI:0.55,0.87 P=0.00058生存率Overall Survival(OS)，总生存期生存率试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心目标患者：索拉非尼治疗进展的HCC患者分层：1.地理区域(亚洲 vs.其他地区)*亚洲患者最多占40%2.肝外转移/大血管侵犯(存在与不存在)3.AFP 水平(400 ng/mL vs.400ng/mL)4.ECOG PS(0 vs.1)BSC包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移）包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移），皮质激素，皮质激素类，输血
15、，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗除开其他在研的抗肿瘤药除开其他在研的抗肿瘤药 或抗肿瘤化疗或抗肿瘤化疗/激素激素/免疫疗法免疫疗法随机化2:1瑞戈非尼 160 mg(4 x 40 mg)po qd连续3周/停药1周(4 周一疗程)+BSC安慰剂与实验组一致连续3周/停药1周(4 周一疗程)+BSCN=530ClinicalTrials.gov Identifier:NCT0177434431瑞戈非尼瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂安慰剂N=194事件232(61%)140(72%)删失147(39%)54(28%)
16、中位中位OS(95%CI)10.6个月个月(9.1，12.1)7.8个月个月(6.3，8.8)HR 0.62(95%CI：0.50，0.78)P 0.001(双侧检验)Presented at:2016 World Congress on GI Cancer;June 28-July 2,2016;Barcelona,Spain.Abstracts LBA03.随机分组后时间(月)生存率(%)存在风险患者数瑞戈非尼安慰剂安慰剂随机分组后时间(月)无进展生存率(%)存在风险患者数瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼瑞戈非尼n=379安慰剂安慰剂 n=194事件291(77%)181(93%)删失
17、88(23%)13(7%)中位中位PFS(95%CI)3.1 个月个月(2.8，4.2)1.5个月个月(1.4，1.6)HR 0.46(95%CI:0.37,0.56)P0.001(双侧检验)基于mRECIST标准Presented at:2016 World Congress on GI Cancer;June 28-July 2,2016;Barcelona,Spain.Abstracts LBA03.疾病进展率(%)随机分组后时间(月)存在风险患者数瑞格非尼安慰剂瑞戈非尼瑞戈非尼N=379安慰剂安慰剂 N=194事件273(72%)173(89%)删失106(28%)21(11%)中位中
18、位TTP(95%CI)3.2个月个月(2.9，4.2)1.5个月个月(1.4，1.6)HR 0.44(95%CI：0.36，0.55)P 0.001(双侧检验)依据mRECISTPresented at:2016 World Congress on GI Cancer;June 28-July 2,2016;Barcelona,Spain.Abstracts LBA03.瑞戈非尼安慰剂(n=360)(n=240)(n=120)Placebo Apatinib 750 mg,P.O.,Q.D.Inclusion criteria:Failure to or untolerated to sora
19、fenib treatment or chemotherapyBCLC B-CChild-Pugh A or B7Pathologically or clinically proven HCCECOG 0-1Age 18RandomizationOverall survivalClinicalTrials.gov Identifier:NCT0232986035肝细胞癌新的靶向治疗方案Villanueva A and Llovet J.Gastroenterolgy 2011Lopez et al.Aliment Pharmacol Ther 2006,23,15351547FOLFOX4FO
20、LFOX4方案治疗晚期方案治疗晚期HCCHCCFOLFOX4(n=184)阿霉素阿霉素(n=187)P值值风险比风险比(95%CI)主要终点主要终点中位OS,months(95%CI)(数据锁定的第一截止日期 (266 events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)(数据锁定的第二截止日期 (305 events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要终点次要终点(cut-off May 31,2009)中位P
21、FS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)1.77(1.63,2.30)0.00020.620(0.489,0.787)缓解率,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)2.67(0.87,6.13)0.0233 N/A 疾病控制率(95%CI)52(45,60)32(25,39)0.0001 中国中国HCCHCC患者患者FOLFOX4FOLFOX4疗效疗效-OSOS *数据锁定的第一截止日期：2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值值0.0302HR0.736(0.
22、554,0.977)比较Sorafenib+Doxorubicin vs Sorafenib 治疗晚期HCC的III期研究病理学组织学证实HCC局部晚期或转移既往未接受索拉非尼辅助治疗或其它Raf/VEGF 抑制剂N=480Sorafenib+DoxorubicinSorafenib bid d1-21,doxorubicin IV d121天为一周期，重复6周期直到疾病进展或不可耐受毒性SorafenibSorafenibbidbid 直到疾病进展或不可耐受毒性直到疾病进展或不可耐受毒性R研究开始日期：2010年2月预计初步结束日期：2017年6月ClinicalTrials.gov Ide
23、ntifier:NCT01015833Sor+Dox联合治疗HCC随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照III期研究，比较期研究，比较S-1与安慰与安慰剂治疗索拉非尼失败的剂治疗索拉非尼失败的HCC索拉非尼单药治疗失败可以口服药物治疗的患者组织学或细胞学确证HCCN=334S-1S-18 80 0，100100或或120120 mg mg/d d，按体表面积口服，按体表面积口服 每周期每周期(42(42天天)的头的头2828天天安慰剂安慰剂按体表面积口服按体表面积口服 每周期每周期(42(42天天)的头的头2828天天R主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：PFS总反应率总反应率安全性安全
24、性该研究未达主要终点：该研究未达主要终点：OS：337.5 天天 vs 340.0天天,p=0.220研究开始日期：2009年10月研究终止日期：2013年8月J J ClinClin OncolOncol 33,2015(33,2015(SupplSuppl:AbstrAbstr 4018)4018)随机双盲多中心III期研究，ADI-PEG vs 安慰剂治疗既往系统治疗失败的HCC研究正在进行中，但已停止入组晚期HCC既往系统治疗失败Child-Pugh B7ECOG PS2N=6361:1ADI-PEG 20（聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶）18 mg/m2，一周一次，肌内注射，直到疾病进
25、展或不可耐受的毒性 安慰剂 一周一次，肌内注射，直到疾病进展或不可耐受的毒性 RADI-PEG20的作用机制为破坏血液循环中的精氨酸。精氨酸在细胞生长及发挥功能中均是必须的，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01287585多中心随机开标III期研究，比较不同剂量的多柔比星纳米微粒Doxorubicin Transdrug(DT)静脉滴注(20mg/m2 和 30mg/m2)用于索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC的疗效晚期或中期HCC，不适合TACE治疗，索拉非尼治疗后进展或不能耐受ECOG PS 0 or 1N=390Doxorub
26、icin Transdrug(DT)20 mg/m最佳支持治疗R主要终点：OS次要终点：所有治疗相关的不良事件发生率Doxorubicin Transdrug(DT)30 mg/m研究开始日期：2012年6月预计结束日期：2017年12月预计初步结束日期：2017年7月ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01655693肿瘤免疫治疗模式Overall survival(months)7260483624120Cum Survival1.0.9.8.7.6.5.4.3.2.1.0GroupIFN groupIFN group-censoredControl grou
27、pControl-censoredMedian survival time：Control 38.8mwith 6-year follow-upmiRNA-26a 与HCC术后干扰素-治疗Ji J et al.New Engl J Med 2009;361:1437-1447CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制Adjuvant Immunotherapy with Autologous Cytokine-Induced Killer Cells for HCCCAR-T Cell Therapy in the ClinicMaus MV,et al.Cancer Res 2016Maus MV,et
28、 al.Cancer Res 2016一项III期随机开放标签研究，比较Pexa Vec(插入GM CSF并去表达腺苷激酶的牛痘病毒)后使用Sorafenib Vs Sorafenib单药一线治疗晚期HCC的有效性和安全性病理学组织学证实HCC肝内至少一个可测量病灶Child-Pugh Class AECOG PS 0-1既往未接受系统治疗N=600Pexa-VecPexa-Vec 后后SorafenibSorafenibPexa-VecPexa-Vec 隔周瘤内注射，共三次隔周瘤内注射，共三次(1e9 1e9 pfupfu at day 1 and weeks 2 and 4),at day
29、 1 and weeks 2 and 4),第六周开始第六周开始使用使用sorafenibsorafenib SorafenibSorafenib(400 mg twice daily)，Day 1开始.R研究开始日期：2015年10月预计结束日期：2019年10月预计初步结束日期：2017年10月ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02562755Pexa Vec：Pexastimogene Devacirepvec Immune Checkpoint BlockadeAnti-PD-1,Anti-PD-L1 and Anti-CTLA-4 Antibodies
30、Kudo M.Liver Cancer 2017;6:1-12Uninfected pts:sorafenib progressors(n=58)sorafenib naive(n=51)Nivolumab 0.1-10 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n=23)Nivolumab 0.1-10 mg/kgQ2W for up to 2 yrs(n=15)Nivolumab 0.3-10 mg/kgQ2W for up to 2 yrs(n=10)HCV-infected pts(n=51)HBV-infected pts(n=51)Nivolumab 3 mg/kg Q2
31、W for up to 2 yrs(n=51)Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n=112)Nivolumab 3 mg/kg Q2W for up to 2 yrs(n=51)3+3 Dose-Escalation PhaseExpansion PhaseEl Khoueiry A,et al.ASCO 2016.Abstract 4012.Sangro,et al.ASCO 2016.Abstract 4078.El Khoueiry A,et al.ASCO 2016.Abstract 4012.GroupDied/TreatedMedian(9
32、5%CI)Sorafenib naive7/1114.1(3.2-28.6)Sorafenib treated22/3715.0(5.0-18.9)1.00.80.60.40.20Proportion SurvivingMos Since First Dose03691215182124273033NaiveTreatedInvestigator-Assessed Best Overall Response*Uninfected:Sorafenib Naive/Intolerant(n=54)Uninfected:Sorafenib Progressors(n=58)HCV(n=51)HBV(
33、n=51)Total(N=214)Objective response,n(%)11(20)11(19)7(14)6(12)35(16)CR02(3)002(1)PR11(20)9(16)7(14)6(12)33(15)SD32(59)27(47)29(57)23(45)111(52)PD11(20)18(31)12(24)22(43)63(29)Not evaluable02(3)3(6)05(2)Sangro B,et al.ASCO 2016.Abstract 4078.*Using RECIST 1.1.一项多中心、随机III期研究，比较 Nivolumab 和 Sorafenib一线
34、治疗晚期HCC的疗效和安全性组织学证实HCC，无法手术且/或局部治疗；或手术/局部治疗后进展 局部治疗需在基线测定四周前完成Child-Pugh Class AECOG PS 0-1N=726Nivolumab SorafenibR研究开始日期：2015年11月预计初步结束日期：2018年6月ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02576509n=1080n=720n=360空白对照 槐耳颗粒 20g,P.O.,tid.主要主要入组标准入组标准 18 年龄年龄 75岁岁病理证实肝细胞癌根治切除病理证实肝细胞癌根治切除BCLC分期：分期：A-B期期术前未行抗肿瘤药物
35、治疗术前未行抗肿瘤药物治疗术后术后15天内天内ALT/AST3ULN,TB2ULN,Cr1.0 x109/L预计生存时间预计生存时间12周周自愿签署知情同意书自愿签署知情同意书随机化定期随访8,16,24,36,48,60,72,84,96w61患者生存结局抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存Yin J,et al.J Clin Oncol 2013;31:4167 预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存OSHuang G,et al.Ann Surg 2013;257:490-505PFS对照抗病毒抗病毒对照术前HBV DNA2000 IU/mL抗病毒治疗改善抗病毒治疗改善H
36、CC手术预后手术预后Antiviral therapy improves postoperative survival in patients:a randomized controlled trial.Huang G,Lau WY,Wang ZG,Pan ZY,Yuan SX,Shen F,Zhou WP,Wu MC.Ann Surg 2015;261:56-66 OSRFS抗病毒抗病毒对照对照Child-Pugh AChild-Pugh C肝脏肿瘤可切除肝脏肿瘤不可切除I/II型III型IV型手术+术后辅助性TACE放疗+TACE和/或局部治疗索拉非尼I/II/III型对症支持治疗Child-Pugh B系统化疗/或+局部治疗远处转移放疗+系统化疗放疗和/或系统化疗癌栓放疗/或+TACEI/II型III/IV型肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径TACE治疗伴门静脉癌栓的HCC:MDT外科内科放疗影像病理介入切除肝移植消融化疗分子靶向生物治疗中医药CTMRICEUS检验PET护肝、抗病毒
