1、多美素 脂质体阿霉素在肿瘤治疗中的优势安阳肿瘤医院安阳肿瘤医院 焦智民焦智民1200s189919251930s198520012012手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗化学疗法化学疗法激素疗法激素疗法免疫疗法免疫疗法靶向药物疗法靶向药物疗法基因及免疫基因及免疫治疗治疗肿瘤的治疗手段血液肿瘤治疗的历史粗放化疗 到 个体化精准治疗194619481997.11发现氮芥对发现氮芥对白血病和霍奇金病有效白血病和霍奇金病有效应用甲氨蝶呤治疗白血病应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解获得缓解费城染色体的发现费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门开启分子靶向治疗之门单克隆技术产生，单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春
2、笋单抗靶向药物雨后春笋RituximabRituximab成为成为FDAFDA获准获准治疗肿瘤的治疗肿瘤的第一个单克隆抗体第一个单克隆抗体甲磺酸伊马替尼获准用于甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞性白血病治疗；慢性粒细胞白血病的慢性粒细胞白血病的TKITKI时代，一种慢性病，时代，一种慢性病，如高血压、糖尿病如高血压、糖尿病淋巴瘤诊断发展历史剪影1832霍奇金描述了7例血液系统恶性肿瘤1865Wilks首次命名了“霍奇金病”Trousseau首次提出了临床分类1878Gowers提出淋巴瘤存在三种类型Sternberg.首次描述了霍奇金病特征性的巨细胞和坏死18981902
3、Reed.首次提出肺结核是霍奇金病的病因Gall和和Mallory.首次对恶性淋巴瘤进行了系统的临床病理学分类1942Craver.首次提出了霍奇金病基于解剖的分期标准：I级-区域性；II级-局限性；III级-广泛性1944Jackson和和Parker首次提出了霍奇金淋巴瘤的组织学分型19471950Peter.提出霍奇金淋巴瘤的临床分期标准：I期期-单个淋巴结或单个病灶；II期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上或下躯干；III期-两个或两个以上邻近淋巴结区域，上躯干和下躯干1895Rntgen 发明了X线1963Lukes.提出了霍奇金淋巴瘤组织学分类的基础：淋巴细胞和/或组织细胞 a.弥
4、漫性 b.结节性:结节硬化型、混合型、弥漫纤维化和网状型 1965Paris/Rye 首次提出了四期分期标准:I期:一个解剖区域或2个邻近区域，横膈同侧；II期:2个解剖部分或2个非邻近区域，横膈同侧；III期:横膈两侧，未超出淋巴结/脾脏/韦氏环；IV期:III期以外。A:无系统性症状；B:系统性症状。1971Hounsfield 发明了CTAnn Arbor分期1973Lauterbur提出了 MRI的概念1989Cotswolds会议.修改了Ann Arbor分期；CT引入疗效评价；提出CRu1994REAL分类，对NHL进行了完整的分类，并首次定义了NHL组织学、免疫组化、基因及临床特
5、征1999IWG标准.首次提出了NHL疗效评价标准2001WHO分类，首个世界范围内的针对血液系统恶性肿瘤的病理分类2007International Harmonization Program(IHP).修订了IWG评价标准20082008版WHO分类，对一些亚型定义了新的病理诊断标准，同时包括了一些新的病理类型2014Lugano分期.更新了分期及疗效评价的标准20162016版WHO分类，更新了诊断的分类及分类标准淋巴瘤免疫治疗评价标准(LyRIC).更新了Lugano分期中淋巴瘤疗效评价标准.IWG提出了RECIL疗效评价标准.建议测量3个靶病灶最长径之和2017 Townsend和N
6、utt发明了PET-CT1974Kiel分类，将NHL分为低分化和高分化Lukes和Collins首次提出根据T细胞和B细胞系统相关免疫组化对恶性淋巴瘤进行分类BC治疗方法化疗是乳腺癌重要的治疗手段 早期疾病：化疗降低复发风险；晚期疾病：控制肿瘤生长，减轻症状,延长生存期 HER2-阳性乳腺癌：与靶向药物曲妥珠单抗联合,可以改善HER2-阳性乳腺癌预后 三阴性乳腺癌：化疗作为主要治疗手段。ER阳性乳腺癌:内分泌耐药后A-CE/A-T-CEC/ACDD AC-TAC-THCMFFE(A)C/CE(A)FE-CMFAC-TEC-TT-ECFAC-TTACE/AT-CMFE/A-T-CMFTCATT
7、CH蒽环蒽环1970s1980s1990s2000s2010sFEC-TFE/AC-THEBC化疗方案演变生活质量疗效安全性10051005051001050403020蒽环类31.0%紫杉类25.9%死亡率%+SE10年获益5.1%(SE 1.6)Lorank 2p .0000115.312.8年10年获益4.3%(SE 1.0)Lorank 2p .0000310年获益4.2%(SE 1.0)Lorank 2p 0.00001年年CMF31.3%蒽环类27.0%对照组36.4%CMF32.2%20.517.819.916.5Peto R on behalf of the Early Bre
8、ast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG).Presented at SABCS 2007,December 13,2007.San Antonio,TX.BC化疗药物史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类蒽环类+紫杉类2011 化疗+靶向1940s分类治疗氮芥 急性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌 胃癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！蒽环类化疗药物的研发史1995年 脂质体阿霉素 PEGylated Liposomal Doxorubicin 缩写：P
9、LD1990年 伊达比星 Idarubicin 缩写：IDA1979年 吡柔比星 Pirarubicin 缩写：THP1975年 表柔比星 Epirubicin 缩写：EPI1975年 阿柔比星 Aclarubicin 缩写：ACM 1968年 多柔比星 Doxorubicin 缩写：ADM1963年 柔红霉素 Daunorubicin 缩写：DNR蒽环类药物作用机制蒽环类抗肿瘤作用机制:1，进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间，嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解，干扰转录过程，阻止mRNA合成；另外还能抑制DNA聚合酶及拓扑异构酶活性，干扰
10、DNA合成。A：正常DNA B：蒽环类药物插入DNA使碱基对之间距离增加2.与细胞膜结合蒽环类药物其他药理作用细胞色素P-450还原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药代谢的同时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢3.脂质过氧化作用产生氧自由基该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的细胞运输过程。心脏毒性是蒽环类最为严重的不良反应v蒽环类药物导致的心脏毒性是其最为严重的不良反应，往往影
11、响抗肿瘤治疗和患者生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命。中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会.临床肿瘤学杂志.2013;18(10):925-34.石远凯,等.中国临床肿瘤.2018;45(3):110-2蒽环类药物不良反应心脏毒性脱发药物外渗骨髓抑制消化道反应膀胱局部反应蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的心脏毒性呈心脏毒性呈，且不可逆，且不可逆，目前尚无有效救治手段目前尚无有效救治手段初期可能无明显症状，但通常在治疗结束初期可能无明显症状，但通常在治疗结束后表现后表现脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（2016年修订稿）急性淋巴细胞白血病患者
12、使用传统蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）图1：心肌纤维化，坏死 图2：心肌细胞空泡化蒽环类药物心脏毒性机理 铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤 蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤；心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱；心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源。心脏毒性反应的分型可逆性与否型 不可逆 剂量依赖性心肌细胞损伤传统蒽环类药物，5-FU不可逆型 药物中断后可逆 缺乏
13、剂量依赖关系和超微结构异常曲妥珠单抗、贝伐单抗可逆Curigliano G,et al.Ann Oncol,2012,23 Suppl 7:vii155-66.Suter Tm,et al.Eur Heart J,2013,34(15):1102-1111D Cardinale,et al.Circulation.2015;131:19811988急 性慢 性蒽环类的药蒽环类的药物心脏毒性物心脏毒性迟发性发生在给药后的常表现为心内传导紊乱和心律失常极少数表现心包炎和急性左心室衰竭发生在化疗的表现为左心室功能障碍，最终导致心衰发生在化疗后表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs 20
14、05;65:1005-1024；J Am Soc Echocardiogr 2007;20:1351-1358.；Circulation 1997;96:2641-2648.蒽环类药物推荐最大心脏累积剂量柔红霉素（DNR）550mg/m2;阿霉素（ADM）550mg/m2;放疗或合并用药350-400mg/m2;表阿霉素（EPI）900mg1000mg/m2;用过ADM，800mg/m2;吡喃阿霉素（THP）950mg/m2;阿克拉霉素（ACM）2000mg/m2;用过ADM，800mg/m2;去甲氧柔红霉素（IDA）290mg/m2;心脏毒性并非蒽环类药物专利药物种类具体药物心脏毒性发生概率
15、蒽环类药物多柔比星3%26%表柔比星7%27%伊达比星5%18%抗微管药物紫杉/多西紫杉2.8%8%单克隆抗体贝伐单抗1.7%3%曲妥珠单抗2%28%小分子激酶抑制剂拉帕替尼1.5%2.2%伊马替尼0.5%1.7%达沙替尼2%4%舒尼替尼2.7%11%具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！如何预防蒽环类药物心脏毒性预防蒽环类药物心脏毒性的方法包括：v 限制累积剂量v 改变用药方式及时间v 使用药物预防v 使用新的剂型，例如盐酸多柔比星脂质体2013年蒽环心脏毒性防治指南伊丽莎白泰勒皮肤癌，心衰，79岁1995年FDA批准上市，适应症为卡波氏肉瘤1999年增加卵巢癌适应症14232000年
16、乳腺癌适应症在欧洲被批准2007年增加多发性骨髓瘤适应症淋巴瘤多发性骨髓瘤乳腺癌 DLBCL MF/SS HL 多发性骨髓瘤 卵巢癌 子宫内膜癌 乳腺癌 软组织肉瘤 NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症卵巢癌子宫内膜癌多美素说明书多美素说明书蒽环类药物的改良（EPI）表柔比星(LD)普通脂质体阿霉素（Myocte）（PLD）聚乙二醇化脂质体阿霉素（多美素）脂质体蒽环改变结构改变剂型多柔比星（DOX）新型蒽环类药物-聚乙二醇脂质体阿霉素1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，减少脱发的发生3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活4）使阿霉素从载体
17、上缓慢释放5）改进治疗方案6）可以透过血脑屏障、血睾屏障临床肿瘤学杂志2016年12月第21卷第12期.1121-1128.多美素多美素(聚乙二醇脂质体多柔比星聚乙二醇脂质体多柔比星)粒径粒径90 nm多柔比星多柔比星多美素PEG修饰的隐匿脂质体聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）磷脂双分子层磷脂双分子层 阻止血浆蛋白调理素接近脂质体 逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4）2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径粒径200nm粒径粒径200nm粒径过大粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬
18、细胞清除：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小：粒径过小：达不到靶向富集、降低毒副反应的目的达不到靶向富集、降低毒副反应的目的多美素特定粒径提高肿瘤靶向性细胞间隙2-6nm细胞间隙200-500nm多美素肿瘤组织靶向富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000)2-8nm300-500nm肿瘤组织的EPR效应：脂质体不能通过正常组织的血管间隙，却可以通过肿瘤组织的血管间隙。静脉注射静脉注射90min后，聚乙二醇脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织后，聚乙二醇脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。血管周边富集。Hashizume
19、 et al,Am J Path 156,1363(2000)注射后90min未注射脂质体阿霉素刚注射脂质体阿霉素聚乙二醇脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向富集 组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少多美素 在组织中的分布情况多柔比星脂质体其他不良反应更低Annals of Oncology 15:440449,2004 47%的女性患者认为脱发是她们化疗中所经历的最难以忍受的痛苦，8%的女性因为脱发拒绝化疗 失去头发会引起身体外表和自尊心的改变。而身体外表的改变又将影响人际关系和社会交往。还可引起抑郁、丧失自信心和产生羞辱感。普通阿霉素20%66%脂质体阿霉素脂质体阿
20、霉素 普通阿霉素总脱发率20%66%完全脱发率7%54%54%7%OBrien et al.Ann Oncol.2004;15:440-449.Williams J et al.Oncol Nurs Forum 1999,26(9).14631648患者照片（乳腺癌化疗五周后）随着累积剂量的增加，脂质体阿霉素治疗组LVEF下降平均值仅为2%-3%当累积剂量达到或者超过450 mg/m2时，阿霉素治疗组的LVEF下降的平均百分数是脂质体阿霉素治疗组的7倍（-17.2%vs.-2.3%）脂质体阿霉素组较阿霉素组，患者心脏事件发生风险显著降低Ann Oncol.2004;15:440-449PLD心
21、脏安全性明显优于传统蒽环类药物脂质体阿霉素脂质体阿霉素,300 mg/m2,-2脂质体阿霉素脂质体阿霉素,300-450 mg/m2,-2.8脂质体阿霉素脂质体阿霉素,450 mg/m2,-2脂质体阿霉素脂质体阿霉素,所有患者所有患者,-2.3阿霉素阿霉素,300 mg/m2,-8.7阿霉素阿霉素,300-450 mg/m2,-9.6阿霉素阿霉素,450 mg/m2,-17.2阿霉素阿霉素,所有所有患者患者,-11.6LVEF下降平均值(%)脂质体阿霉素阿霉素Gabizon et al.Cancer Res.1994;54:987-992.多柔比星血浆总浓度(mg/L)注射后的时间（h）048
22、1216202425.00.22.50.11.010.0PLD多柔比星多美素 的半衰期约为70小时而传统多柔比星则为10分钟PEG修饰的脂质体可逃避免疫系统，延长循环时间注射后的天数（d）25.00.22.50.11.010.001235674多柔比星血浆总浓度(mg/L)被包裹的多柔比星浓度多柔比星血浆总浓度 到达肿瘤组织前持续包裹在脂质体内，保持药物稳定性新型蒽环类药物聚乙二醇脂质体阿霉素Journal of Controlled Release，Volume 172,Issue 1,28 November 2013,Pages 128-136聚乙二醇化脂质体阿霉素淋巴组织亲和性30小时后
23、，脂质体阿霉素在淋巴结中的浓度是游离药物的14倍热原：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质热原反应冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达40，严重者甚至可休克。尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应，因此严格控制热原显得尤为关键。多美素最高热原控制标准，临床使用最安全多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更安全。输液反应2326例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院缓释高效低毒靶向长循环，T1/2为70小时多美素平均粒径90nm，EP
24、R效应93%98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在最高热原控制标准显著降低心脏毒性、脱发、骨髓抑制等不良反应增强抗肿瘤活性，有助于克服多药耐药性淋巴瘤多发性骨髓瘤乳腺癌 DLBCL MF/SS HL 多发性骨髓瘤 卵巢癌 子宫内膜癌 乳腺癌 软组织肉瘤 NCCN指南推荐脂质体阿霉素治疗多种癌症卵巢癌子宫内膜癌卵巢癌标准化疗方案的发展集中于PLD自2009年以来，NCCN指南推荐的卵巢癌化疗方案不断更新，更新的重点集中在脂质体阿霉素。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 卵巢癌一线化疗方案（2017NCCN）（2017）NCCN临床实践指南
25、：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌理想减瘤术的IV期患者（2018）NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌卵巢癌一线化疗方案（2018NCCN）！2A2A2A2A2A2A2A2A2A2A2A2A卵巢癌一线化疗方案（2018NCCN）Gynecol Oncol.2011 December;123(3):486491.回顾性队列研究：BRCA突变组23例，缓解率为56.5%；对照组41例，缓解率为19.5%，p=0.004。BRCA突变组对比对照组，PFS有改善趋势（27.1周VS17周），OS有显著性差异（89.1周VS48.3周）。PLD显著改善BRCA突变的复发EOC的PFS
26、和OS 多美素 在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤临床应用中的剂量推荐：PLD剂量：联合方案剂量：联合方案30-40mg/m2，单药方案，单药方案40-50mg/m2举例：身高170厘米,体重70公斤,他的体表面积0.0061*170+0.124*701.905m2按照单药方案40mg/m2，则该患者需要40*1.905=76.2mg=4支10ml:20mg中国人适用的通式为S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099（S示体表面积，单位：m2；H示身高，单位：cm；W 示体重，单位：kg）应采用250ml 5%葡萄糖注射液稀释 静脉滴注时间应超过30分钟在开始滴注的510分钟内，应保持
27、滴速在 0.3mg/min内（每分钟15滴以内）稀释后如不立即使用，应保存在2-8环境下,不超过24小时1、PEG修饰的隐匿脂质体，具有特定粒径、被动靶向性，向肿瘤组织富集2、临床研究证实多美素用于肿瘤新辅助、辅助化疗疗效显著3、多美素用于肿瘤治疗心脏安全性高，脱发、骨髓抑制、恶心呕吐等不良反应明显降低多美素在乳腺领域开展的临床研究序号项目名称研究者组长中心1盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）在乳腺癌辅助治疗的临床研究邵志敏 复旦大学附属肿瘤医院2盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）在乳腺癌新辅助治疗的临床研究任国胜 重庆一附院3盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）联合环磷酰胺对比吡柔比星联合环磷
28、酰胺新辅助治疗局部晚期乳腺癌的临床研究耿翠芝 河北医科大学第四医院4盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）联合长春瑞滨治疗晚期乳腺癌的临床研究佟仲生 天津市肿瘤医院5多中心、开放、单臂临床研究评价多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）联合多西他赛新辅助治疗乳腺癌的有效性和安全性单保恩 河北医科大学第四医院6多美素（盐酸多柔比星脂质体注射液）在局部晚期乳腺癌新辅助治疗中临床研究宋振川 河北医科大学第四医院7盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素）联合环磷酰胺治疗晚期乳腺癌的临床研究姜达 河北医科大学第四医院事业部概况2009年5月30个省市100余人800余人40余个肿瘤产品石药集团成立“抗肿瘤药事业部”产品销售遍布全国拥有专业学术推广人员100余人拥有专业营销团队800余人目前共有在销和在研的肿瘤明星产品40余个大连远大公司 烟台百克公司抗肿瘤药销售公司 艾诺销售公司运营中心创新药化学药AKT抑制剂（CADD）BRD4抑制剂(合作)多靶点药物，主要靶点Src家族、Fra-1等(合作)生物药Anti-CD3/anti-Her2双特异性抗体Her2双表位ADCAnti-B7H4 ADC特殊制剂多西他赛修饰物脂质体或纳米粒制剂未来产品规划发展民族工业，立足肿瘤领域，搭建学术平台 未来，石药集团将继续以“创新”和“国际化”为两大驱动引擎，逐步打造成为中国首家“千亿级”制药企业。Thank you!
