1、抗肿瘤药物的研究及其发展简介主讲人主讲人:L09003 :L09003 林旭升林旭升 内 容1.抗肿瘤药的分类2.抗肿瘤药PK-PD研究3.思考与讨论思考与讨论肿瘤细胞的分类按细胞增殖动力学分类按细胞增殖动力学分类：1.增殖细胞群：M期，G1期，S期和G2期 2.2.非增殖细胞群非增殖细胞群 静止（静止（G G0 0）期细胞期细胞 无增殖力或已分化的细胞无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞死亡细胞 抗肿瘤药物的分类G0期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中期细胞有增殖能力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时细胞被药物大量杀灭时G0期细胞即可进入增殖期，期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根
2、源。是肿瘤复发的根源。抗肿瘤药物的分类1.按细胞增殖周期分类按细胞增殖周期分类 周期非特异性药物周期非特异性药物 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物周期特异性药物 作用于作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱期的药物：长春碱、长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇 抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类2.2.按作用机制分类：按
3、作用机制分类：（1）干扰核酸生物合成的药物：干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、羟基脲和阿糖胞苷等羟基脲和阿糖胞苷等 （2）破坏）破坏DNA结构和功能的药物：结构和功能的药物：烷化剂（环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等烷化剂（环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等（3）嵌入）嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA的药物：的药物：放线菌素放线菌素D和柔红霉素。和柔红霉素。（4）干扰蛋白质合成的药物：）干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。长春碱类、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。（5）影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素及
4、雄激素等。肾上腺皮质激素及雄激素等。抗肿瘤药物的分类3.3.按化学结构和来源分类：按化学结构和来源分类：烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫醇类等。紫醇类等。激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。杂类：铂类配合物和酶等。杂类：铂类配合物和酶等。抗肿瘤药物PK-PD研究模型开发的过程模型开发的过程抗肿瘤药物PK-PD研究抗肿瘤药的疗效和副作
5、用是并行的，因此对于肿瘤药物的PK-PD研究目前集中在PK-PD-TD的研究上。以甲氨蝶呤（MTX）为例甲氨蝶呤（MTX）-二氢叶酸还原酶抑制药化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻抗肿瘤药物PK-PD研究实验材料实验材料 大鼠 口服或者灌注不同浓度的MTX分析方法分析方法 HPLC PK MTX的PD研究表明，肠的上皮细胞对MTX比骨髓组织更敏感，而且，MTX对肠的上皮细胞的损害会导致吸收障碍和体重减少。体重减少 TD结果结果 体重减少时间明显滞后于给服MTX后的达峰时间 剂量-毒性的关系和给药方案有关抗肿瘤药物PK-PD研究分
6、析分析 大丸药和灌流大丸药和灌流MTX的明显差异可能是的明显差异可能是 摄取摄取MTX的细胞饱和的细胞饱和 代谢代谢MTX的活跃的谷丙酸盐饱和的活跃的谷丙酸盐饱和 MTX产生细胞周期的某个阶段的细胞毒素产生细胞周期的某个阶段的细胞毒素讨论讨论 建立时间解离模型来预测体内的毒性和剂量关系建立时间解离模型来预测体内的毒性和剂量关系，减少毒性反应的发生。，减少毒性反应的发生。可以模仿抗药抗体的作用，应用于肿瘤的治疗。可以模仿抗药抗体的作用，应用于肿瘤的治疗。思考与讨论 经典的肿瘤靶向给药是指利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子(载体)携带治疗肿瘤的药物,在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞,从而降低对正常组织的
7、不良反应，提高疗效，达到高效低毒的治疗效果。靶向制剂按靶向源动力分为：被动靶向制剂，主动靶向制剂，物理化学靶向制剂思考与讨论脂质体脂质体乳剂乳剂纳米粒纳米粒微球微球 LS结构与细胞膜相似，是由磷脂双分子定向排列而成的封闭微型泡囊。应用：氟脲嘧啶、阿霉素脂质体乳剂可选择在肿瘤炎症部位蓄积，尤其复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统。肝靶向性脑靶向性容易通过人体的毛细血管，通过非胃肠途径给药可以达到缓释以及在特定组织或靶位释药的目的。以白蛋白、明胶、聚脂等为材料制成的球形载体给药系统，靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的1.被动靶向制剂思考与讨论2 主动靶向制剂 2.1抗体介导的主动靶向 2.2受体介导的主动靶向 2.3前体药物实现主动靶向 3物理化学靶向制剂 3.1磁性脂质体 3.2光学靶向脂质体 3.3声纳靶向脂质体
