1、南昌大学第一附属医院南昌大学第一附属医院 王梦洪王梦洪对于有消化道出血史的冠心病患者，对于有消化道出血史的冠心病患者，如何进行抗血小板治疗？如何进行抗血小板治疗？既往指南对此类患者的建议既往指南对此类患者的建议2004年年ACC/AHA指南：指南：对此类患者无特殊建议对此类患者无特殊建议对于曾有消化道出血史的心肌梗死后或ACS后患者及消化道出血风险大的患者，推荐使用100mg/d的阿司匹林进行抗血小板治疗。-2004 ACCP7对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格雷替代治疗。-2007ACC/AHA氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕无忧？氯吡格雷替代阿司匹林就可高枕无忧？部分指南建
2、议氯吡格雷替代治疗的循证依据部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究研究CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究事件发生率（事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 1996;348:132939N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrsCAPRIE研究中阿司匹林的剂量研究中阿司匹林的剂量不是最佳剂量不是最佳剂量BMJ.2002；324：71-86.阿司匹林剂量阿司匹林剂量（每天）（每天）严重血管事件危险降低（严重血管事件
3、危险降低（%）5101520253035P0.001ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/d由于阿司匹林剂量（由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）2006年年ESC稳定性冠心病指南稳定性冠心病指南 对对CAPRIE研究的结论提出研究的结论提出 氯吡格雷不良反应机理氯吡格雷不良反应机理非竞争性抑制ADP受体血小板聚集促血管生成因子合成血小板源性生成因子释放血管内皮生长因子合成新生血管形成
4、胃肠粘膜损伤修复受阻其他因素：其他因素：如幽门螺旋杆菌感染如幽门螺旋杆菌感染消化道溃疡加剧、出血J.Am.Coll.Cardiol.2008;52;1502-1517氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血ASA325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574I
5、V GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529出血事件发生率（%）Victor L et al.Am.J.Hematol.75:4047,2004.患者数0123456荟萃分析：1988-2002年发表的51个临床试验，共338191例患者氯吡格雷出血事件发生率氯吡格雷出血事件发生率 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林换用氯吡格雷的方法不可行换用氯吡格雷的方法不可行 氯吡格雷的出血危险不比阿司匹林低氯吡格雷的出血危险不比阿司匹林低 阿司匹林引起出血后换氯吡格雷是否安全不清楚阿司匹林引起出血后换氯吡格雷是否安全不清楚 ACCF/ACG/AHA专家共识持否定态度专家共识持否定态度
6、不推荐在复发溃疡出血高危患者中用氯吡格雷代替阿司匹林的策略。为减少胃肠道出血而用氯吡格雷代替阿司匹林不是一种安全的策略。连续连续475例例AMI住院患者，住院患者，11例在过去例在过去15天内停用阿司匹林天内停用阿司匹林 该该11例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.82.9年年 停用阿司匹林后停用阿司匹林后9.43.2天发生急性心肌梗死天发生急性心肌梗死 停药停药-心肌梗死的平均时间与停药心肌梗死的平均时间与停药-血小板活性反跳性增高时间相同血小板活性反跳性增高时间相同 假设：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成假设：停用阿司匹林伴
7、随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率Intern J Cardiol 2000,76:257258香港的Francis K.L.Chan 等设计了一项前瞻性随机对照试验，其研究结果刊登在2005年1月的 新英格兰医学杂志上。对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法，对有消化道出血史的冠心病患者予以不同的消化道出血二级预防方法，随机分成二组，随访随机分成二组，随访12个月：个月：氯吡格雷组，氯吡格雷组，161人，氯吡格雷人，氯吡格雷75mg/d；阿司匹林阿司匹林+PPI组，组，159人，人，阿司匹林阿司匹林8
8、0mg/d+埃索拉唑埃索拉唑20mg/d氯吡格雷替代阿司匹林的安全性氯吡格雷替代阿司匹林的安全性低于阿司匹林低于阿司匹林+埃索美拉唑埃索美拉唑复发溃疡出血发生率（）随访（月）阿司匹林+PPI（埃索美拉唑）024681012246810氯吡格雷0.78.6随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.13/1611/159+11.3%氯吡格雷组复发溃疡出血发生率氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林较阿司匹林
9、+PPI组明显升高组明显升高氯吡格雷组胃肠外不良事件及死亡人氯吡格雷组胃肠外不良事件及死亡人数数高于阿司匹林高于阿司匹林+PPI组组氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林+PPI9.44.40246810Chan FK,et al.N Engl J Med.2005 Jan 20;352(3):238-44.胃肠外出血及其他不良事件发生率（%）死亡人数（例）840246810阿司匹林+PPI阿司匹林阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿
10、司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 013.6%P=0.0190170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访时间：52周2008年年AHA/ACC/ACG联合评论联合评论ACC/ACG/AHA就就2008AHA年会上有关氯吡格雷与年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷预防心血管病事件效益的可能性
11、引起关注预防心血管病事件效益的可能性引起关注CREDO研究：研究：氯吡格雷联用氯吡格雷联用PPI后心血管事件发生率升高后心血管事件发生率升高Circulation.2008;118:S_815.CREDO Trial：CLO+PPI联用28天后，心血管不良事件发生增加氯吡格雷+PPI组单用氯吡格雷组心血管不良事件发生率（%）10.3%5.4%P=0.051氯吡格雷+PPI组，n=176；单用氯吡格雷组，n=877.既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation
12、.2008;118:S_815.The Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率显著增加主要心血管事件发生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGJ Am Coll Cardiol.2008 Jan 22;51(3):256-60.第第7天时天时PPI组组 安慰剂组安慰剂组124例患者随
13、机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P0.0001Omeprazole CLopidogrel Aspirin(OCLA)StudyPPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效显著降低氯吡格雷的抗血小板功效 近日美国科罗拉多大学等研究人员在指出,合用氯吡格雷和PPI的ACS患者,死亡率及因ACS再住院率较单用氯吡格雷者高25%(JAMA.2009,301:937)
14、因为氯吡格雷作为前体药必须在细胞色素P450 2C19的作用下转化为活性药物,而PPI是P450 2C19抑制剂,可抑制氯吡格雷的转化消化内科专家的意见消化内科专家的意见 对用氯吡格雷替代阿司匹林，对用氯吡格雷替代阿司匹林，以减少消化道出血的再次发生的方法提出质疑以减少消化道出血的再次发生的方法提出质疑 建议心血管内科医生与消化内科医生紧密协建议心血管内科医生与消化内科医生紧密协作、相互配合修改现有指南推荐意见作、相互配合修改现有指南推荐意见 推荐用阿司匹林推荐用阿司匹林+PPI来同时达到冠心病患者来同时达到冠心病患者 的抗血小板治疗和预防消化道出血的目的的抗血小板治疗和预防消化道出血的目的心
15、脏病学实践2008.胡大一等.230-240.新指南应运而生新指南应运而生为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂-使用氯吡格雷替代阿司匹林使用氯吡格雷替代阿司匹林ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识联合专家共识抗血小板治疗不可因噎废食抗血小板治疗不可因噎废食-吕氏春秋吕氏春秋荡兵荡兵抗血小板治疗是血栓性疾病的抗血小板治疗是血栓性疾病的 治疗措施之一，治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。获益
16、获益风险是临床治疗的基本原则风险是临床治疗的基本原则 ATC荟萃分析荟萃分析小剂量阿司匹林获益远远大于风险小剂量阿司匹林获益远远大于风险获益（事件减少）风险（胃肠道出血）每1000例患者既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者急性心肌梗死患者BMJ 2002;324;71-86阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险He J,et al.JAMA 1998;280:19305 1414心血管事件心血管事件/每每10001000名患者名患者12121010886644220 02 2总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中出血出血获益风
17、险16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月 脑梗死急性期脑梗死急性期阿司匹林获益远远大于风险阿司匹林获益远远大于风险复发性缺复发性缺血性卒中血性卒中1.6%2.3%二次卒中二次卒中和死亡和死亡8.2%9.1%1.0%0.8%出血性卒中出血性卒中0861042阿司匹林组阿司匹林组安慰剂组安慰剂组发生率（）发生率（）P=0.07P0.000001P=0.001n=40541,ASA 325mg/d 或 160mg/dIST(International Stroke Trial)Collaborative Group,
18、Lancet 1997;349;1569-81CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49阿司匹林导致出血荟萃分析阿司匹林导致出血荟萃分析The American Journal of Medicine(2006)119,624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年人每年仅增加出血患者：仅增加出血患者：1.3例例1.2例例0.3例例Health Affa
19、irs 26,no.3(2007):636646;使用阿司匹林，风险低于开车！使用阿司匹林，风险低于开车！扬长避短为最佳选择扬长避短为最佳选择“择其善者而择其善者而 用之用之，其不善者而其不善者而 防之防之。”抗血小板治疗的抗血小板治疗的最佳方法最佳方法联合专家共识建议采取有效方式预防和降低联合专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比不良反应，取得最佳获益风险比对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包
20、括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医的患者根除幽门螺杆菌。心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。降低抗血小板药与降低抗血小板药与NSAID的胃肠道风险的胃肠道风险ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识由于由于NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林）与抗血小板制剂（如阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于故对于 应给与必要的胃肠道保
21、护性治疗。应给与必要的胃肠道保护性治疗。新近美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠道疾病学会(ACG)、以及美国心脏协会(AHA)联合制定并颁布了专家共识：1、由于NSAIDs与抗血小板制剂（特别是阿司匹林）可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于高危患者应给于必要的胃肠道保护性治疗；2、上消化道出血事件的危险性随着阿司匹林剂量的增加而升高，因此对于长期预防性用药，不应常规使用81mg/日以上的阿司匹林；3、联合应用阿司匹林与抗凝药物（包括华法林、普通肝素和低分子量肝素）可以显著增加有临床意义的出血事件的危险性，推荐将其INR控制在2.0-2.5范围内；4、不推荐为降低复发性溃疡出血风
22、险而用氯吡格雷替代阿司匹林，其效果逊于阿司匹林加质子泵抑制剂；5、为预防或治疗NSAID与阿司匹林所致的胃肠道损害，质子泵抑制剂是首选药物；6、有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗；7、对于发生急性溃疡出血的患者，必须根据患者具体情况决定是否停用阿司匹林。权衡血栓形成倾向与出血性并发症风险的大小，然后决定是否需要停药；8、对于接受双重抗血小板治疗的高危心血管病患者，发生溃疡出血后可能需要内镜治疗。需要心脏科专家与内镜专家共同评估停用双重抗血小板治疗的时限；大量确凿证据证实，阿司匹林在冠心病一级预防和二级预防中具有重要且
23、不可替代的作用。当然，在应用抗血小板药物过程中可能会增加出血性并发症的危险性。但对于大多数心血管高危患者，抗血小板治疗的获益显著超越其风险，因此不能因噎废食。患者根据现有临床试验结果，75-150mg/日的阿司匹林是安全有效的，适于大多数患者应用.胃肠道出血病史的患者胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素：有一项以上危险因素：消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过年龄超过60岁岁 使用皮质激素使用皮质激素联合专家共识推荐下列患者加用联合专家共识推荐下列患者加用质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险质子泵抑制剂以减少胃肠出血危险规范使用阿司匹林更安全有效规范使用阿司匹林更安全有效75-150mg/d长期服用长期服用精确肠溶剂型精确肠溶剂型
