1、抗菌药物基础知识 u抗生素概述抗生素概述u抗生素作用机制抗生素作用机制u抗菌药物介绍抗菌药物介绍u细菌耐药性细菌耐药性u临床药理临床药理u不良反应不良反应u了解抗菌药物的主要分类了解抗菌药物的主要分类u了解抗菌药物的主要作用机制了解抗菌药物的主要作用机制u了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种u了解细菌主要耐药机制了解细菌主要耐药机制u了解抗菌药物药代动力学了解抗菌药物药代动力学/药效学的基本概念，主要参药效学的基本概念，主要参数，分类及临床意义数，分类及临床意义u了解抗菌药物的主要不良反应了解抗菌药物的主要不良反应u药物代谢动力学药物代谢动力学u药物效应动力
2、学药物效应动力学u药动学、药效学与疗效的关系药动学、药效学与疗效的关系uPKPK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（用（What the body does to the drugWhat the body does to the drug），任何药物在），任何药物在人体内的吸收人体内的吸收(A Absorb)bsorb)、分布、分布(D Distribution)istribution)、代谢、代谢(MMetabolism)etabolism)和消除和消除(E Eliminationlimination)的过程的过程(ADME)(ADM
3、E)以数以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。（简称（简称“药动学药动学”）u决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。这一过程与药物的剂量有一定的关系。uPD定义是药物对机体的作用定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，研究药物对机体的作用及作用原理，简，研究药物对机体的作用及作用原理，简称称“药效学药效学”。uPD着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理
4、、生化及病理生理等功能影响。也就是机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系性的关系剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学u概论概论u药动学的基本概念药动学的基本概念u药动学的临床意义药动学的临床意义u抗菌药物的体内过程抗菌药物的体内过程u房室模型房室模型u药时曲线、药时曲线下面积和生物利用度药时曲线、药时曲线下面积和生物利用
5、度u峰值血药浓度和达峰时间峰值血药浓度和达峰时间u生物半衰期生物半衰期u分布容积分布容积u消除率消除率u稳态血药浓度稳态血药浓度u药时曲线和药时曲线下面积（药时曲线和药时曲线下面积（AUC）-药时曲线：反应药物进入人体后其浓度随时间变迁，药时曲线：反应药物进入人体后其浓度随时间变迁，该曲线下面积即称为药时曲线下面积该曲线下面积即称为药时曲线下面积u峰值血药浓度（峰值血药浓度（Cmax）/达峰时间（达峰时间（Tmax）-Cmax：药物进入人体后所能达到的最大血药浓度水：药物进入人体后所能达到的最大血药浓度水平成为峰值血药浓度，即药时曲线最高点所对应的血平成为峰值血药浓度，即药时曲线最高点所对应的
6、血药浓度水平药浓度水平。-Tmax：从给药至达到峰值血药浓度的时间。：从给药至达到峰值血药浓度的时间。u生物半衰期（生物半衰期（t1/2)-药物自体内消除半量所需时间为生物半衰期，简称半衰期。药物自体内消除半量所需时间为生物半衰期，简称半衰期。u稳态血药浓度（稳态血药浓度（Css）-临床上多次给药时，若以一定时间间隔、以相同的剂量多次给临床上多次给药时，若以一定时间间隔、以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态血药浓度。定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称
7、为稳态血药浓度。u生物利用度生物利用度 -血管外给药时，药物被吸收进入血液的速度和程度血管外给药时，药物被吸收进入血液的速度和程度u抗菌药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排抗菌药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄。泄。u任何抗菌药物，除静脉给药、口服或局部应用不任何抗菌药物，除静脉给药、口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均有吸收、分布和排泄吸收者外，给药后在体内均有吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。过程，部分药物尚可在体内代谢。u吸收吸收 -吸收指药物吸收指药物未经化学变化未经化学变化而进入血液循环的过程。而进入血液循环的过程。-经静脉途径给药时，因直接进入血液，不存在吸
8、收过程；当采用口服、经静脉途径给药时，因直接进入血液，不存在吸收过程；当采用口服、肌注、皮下注射、腹腔、直肠等途径给药时需经过吸收过程。肌注、皮下注射、腹腔、直肠等途径给药时需经过吸收过程。-不同抗菌药物的吸收程度和吸收速率各不相同。不同抗菌药物的吸收程度和吸收速率各不相同。-口服吸收不好的抗菌药物：口服吸收不好的抗菌药物：多数青霉素类、多数头孢菌素类、氨基糖甙类、多粘菌素类等多数青霉素类、多数头孢菌素类、氨基糖甙类、多粘菌素类等 -口服吸收较好的药物口服吸收较好的药物 如如 利福平、阿莫西林、头孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等利福平、阿莫西林、头孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等u分布分布 -药物进入
9、血液循环后向各脏器和组织的转运，这个过程称为分布。药物进入血液循环后向各脏器和组织的转运，这个过程称为分布。-一般而言，血供丰富的组织如肺、肝、肾等的药物浓度较高，血供较差一般而言，血供丰富的组织如肺、肝、肾等的药物浓度较高，血供较差的组织如骨、前列腺等的药物浓度较低。多数药物不易到达骨、前列腺、的组织如骨、前列腺等的药物浓度较低。多数药物不易到达骨、前列腺、脑脊液等组织脑脊液等组织 -各类抗菌素的分布受多种因素的影响，其分布容积（各类抗菌素的分布受多种因素的影响，其分布容积（Vd）可相差很多，）可相差很多，在各组织体液中的分布特点也不同。在各组织体液中的分布特点也不同。-一般而言，如某药物的
10、一般而言，如某药物的Vd 1L/kg时，往往提示该药的组织浓度高于血时，往往提示该药的组织浓度高于血浓度，在体内分布广泛，有利于组织或病灶内的细菌的清除。浓度，在体内分布广泛，有利于组织或病灶内的细菌的清除。u代谢代谢 -许多药物进入人体后，许多药物进入人体后，发生化学结构的变化发生化学结构的变化，这个过程称为代谢。肝是进行代谢的主要器官这个过程称为代谢。肝是进行代谢的主要器官 -部分药物可在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活部分药物可在体内代谢，代谢物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。性，或抗菌活性减弱或消失。-抗菌药物的代谢物可与药物原形一同经肾脏、肝胆抗菌药物的代谢物可与药物原形一
11、同经肾脏、肝胆系统等排出体外系统等排出体外u排泄排泄 -抗菌药物的原形或代谢产物，经肾脏、肝胆系统等清除出体内抗菌药物的原形或代谢产物，经肾脏、肝胆系统等清除出体内的过程称为排泄。的过程称为排泄。-大部分药物主要经肾随尿液排出体外，如青霉素类和多数头孢大部分药物主要经肾随尿液排出体外，如青霉素类和多数头孢菌素类、氨基糖甙类菌素类、氨基糖甙类 -部分药物可经肝胆系统排出，如大环内酯类、林可霉素类、利部分药物可经肝胆系统排出，如大环内酯类、林可霉素类、利福平、部分头孢类（头孢哌酮、头孢曲松等）福平、部分头孢类（头孢哌酮、头孢曲松等）-口服吸收较差的药物可随粪便排出体外口服吸收较差的药物可随粪便排出
12、体外 -部分药物可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、乳汁等部位排部分药物可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、乳汁等部位排出出u药物效应动力学（药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）研究）研究药物对机体的作用及作用原理，简称药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学药效学”。剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacodynamics 药效学药效学u抗菌谱抗菌谱u抗菌活性抗菌活性u抑菌浓度抑菌浓度u杀菌浓度杀菌浓度u抗生素后效应（抗生素后效应（PAE）u定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称
13、为抗菌谱。菌谱。u抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如青霉素、抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如青霉素、I代头孢代头孢菌素。菌素。u对多数细菌（如包括对多数细菌（如包括G和和G菌）称为广谱抗生素，菌）称为广谱抗生素，如三代头孢菌素如三代头孢菌素u定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。可定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。可用药敏试验进行测定。用药敏试验进行测定。u在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的浓度应尽可能得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时浓度应尽可能得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时也可认为致病菌对该抗菌药物敏感。也可认为致病菌
14、对该抗菌药物敏感。u通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。uMICu 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基内细菌生长的最低抗菌浓度。内细菌生长的最低抗菌浓度。uMIC50u 指抑制某种细菌指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。菌株生长的最低抗菌药物浓度。uMIC90u指抑制某种细菌指抑制某种细菌90%菌株生长的最低抗菌药物浓度。菌株生长的最低抗菌药物浓度。uMIC值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。强。Control1 g/ml248163264128 256
15、抗生素浓度抗生素浓度MIC Determinations-Broth Macrodilution MethodMIC=16g/ml 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 对照对照 mg/L 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 对照对照 mg/L 4mg/L2mg/L1mg/L1mg/L微量稀释法微量稀释法试管稀释法试管稀释法琼脂稀释法琼脂稀释法E-testuMBCu 最低杀菌浓度，是指抗菌药物使试验菌最初的活最低杀菌浓度，是指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓或以上所需要的最低抗菌药物浓度。度。u
16、MBC50 u 指一批试验菌中，抗菌药物能将指一批试验菌中，抗菌药物能将50%受试菌的最受试菌的最初活菌总数杀灭初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓或以上所需要的抗菌药物浓度。度。uMBC90u 指一批试验菌中，抗菌药物能将指一批试验菌中，抗菌药物能将90%受试菌的最受试菌的最初活菌总数杀灭初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓或以上所需要的抗菌药物浓度。度。u抗生素后效应（抗生素后效应（PAE）u抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（此时间（h）即为
17、）即为PAE。u氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类有较理氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类有较理想的想的PAEu可能的机制可能的机制u引起细菌非致死性损伤引起细菌非致死性损伤u抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应(pale)药动学药动学/药效学参数药效学参数血 药 浓 度 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（时间（h）根据根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类：的特性，可将抗菌药物分为两大类：u浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀
18、菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。u时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TMIC%抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD 参数参数相关药物相关药物浓度依赖性浓度依赖性AUC0-24/MIC 或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类 甲硝唑、两性霉素类甲硝唑、两性霉素类时间依赖性时间依赖性 短短 PAEPAETMIC-内酰胺类，大环内酯类内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类克林霉素、碳青霉烯类 长长 PAEAUC0-24/MIC阿奇
19、霉素、四环素、阿奇霉素、四环素、万古霉素、斯沃、氟康唑万古霉素、斯沃、氟康唑u时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 关键：关键：优化细菌暴露于药物的时间优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：临床使用：采用持续静脉滴注或采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间证一定的血药浓度维持较长时间 代表药物：代表药物：-内酰胺类，红霉素、克拉霉素、克林霉内酰胺类，红霉素、克拉霉素、克林霉素素u浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 关键：关键：增加增加AUC0-24/MIC 和和Cmax/MIC 临床使用：临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够保证每日给予量，而给药
20、次数在药量足够时参考半衰期可能减少时参考半衰期可能减少 代表药物：代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮氨基糖苷类、氟喹诺酮u机体的免疫状态机体的免疫状态u抗菌药物的选择抗菌药物的选择u正确的给药方法正确的给药方法u实验室存在的误差实验室存在的误差u诱导性耐药的出现诱导性耐药的出现u药物的选择作用药物的选择作用u正确采集标本正确采集标本u抗菌药物的药代动力学参数有哪些？各参数的含抗菌药物的药代动力学参数有哪些？各参数的含义？义？u抗菌药物的药效学参数有哪些？各参数的含义抗菌药物的药效学参数有哪些？各参数的含义uMIC、MBC、MIC90，PAEu抗菌药物的抗菌药物的PK/PD特性分类，代表药物？临床如
21、特性分类，代表药物？临床如何应用何应用PK/PD理论？理论？测定某抗生素对测定某抗生素对10株大肠埃希菌的株大肠埃希菌的MIC如下，如下，MIC50和和MIC90分别是？分别是？菌株号菌株号 MICu菌株菌株1 1 （ug/ml）u菌株菌株2 1 （ug/ml）u菌株菌株3 2 （ug/ml）u菌株菌株4 1 （ug/ml）u菌株菌株5 4 （ug/ml）u菌株菌株6 1 （ug/ml）u菌株菌株7 0.5（ug/ml）u菌株菌株8 1 （ug/ml）u菌株菌株9 1 （ug/ml）u菌株菌株10 1 （ug/ml）答案：答案：MIC50 1 ug/ml MIC90 2 ug/mlThanks for your attention!
