1、 引言引言 概述（抗高血压药）概述（抗高血压药）卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 利血平利血平主要学习内容 重点药物重点药物 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 受体阻滞剂受体阻滞剂 普萘洛尔普萘洛尔 钙拮抗剂钙拮抗剂 硝苯地平硝苯地平引言引言 高血压：高血压：静卧休息时血压静卧休息时血压持续超过持续超过140/90mmHg140/90mmHg 危害：危害：长期高血压，最终导致长期高血压，最终导致器官损伤、心脑器官损伤、心脑血管疾病、肾衰、心肌肥厚、心衰以及冠状血血管疾病、肾衰、心肌肥厚、心衰以及冠状血管疾患。管疾患。降压药物的应用降压药物的应用：可使高血压引起的：可使高血压引起的脑出血、脑出血、心
2、功能心功能丧失的死亡率下降，并延长患者的生命丧失的死亡率下降，并延长患者的生命交交感感神神经经系系统统肾肾素素-血血管管紧紧张张素素-醛醛固固酮酮（R RA AS S）系系统统血血容容量量心心输输出出量量全全身身血血管管阻阻力力B BP P（B Bl lo oo od d P Pr re es ss su ur re e）概述（抗高血压药）概述（抗高血压药）药物影响其中任药物影响其中任何何一个环节一个环节，均，均可产生可产生降压作用降压作用。分类：分类：一、影响一、影响RASRAS系系统药物统药物 二、作用于交感二、作用于交感神经的降压药神经的降压药 三、钙通道阻滞三、钙通道阻滞剂剂 四、利尿
3、剂四、利尿剂 五、血管扩张剂五、血管扩张剂 六、其它类六、其它类脑脑神神经经节节交交感感神神经经介介质质血血管管收收缩缩外外周周阻阻力力增增加加肾肾脏脏R Re en ni in nA An ng g.I IA An ng g.I II I醛醛固固酮酮增增大大血血容容积积高高血血压压心心输输出出量量增增加加血血流流量量增增加加紧紧张张A AC CE E（血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶）（肾肾素素）（血血管管紧紧张张素素）（血血管管紧紧张张素素）R RA AS S系系统统1 1：影响：影响肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系统系统 的药物的药物RASRAS系统系统或或RAASRAAS
4、系统系统 AngiotensinogenAngIAngIIACERenin血管收缩或醛固酮分泌血管收缩或醛固酮分泌BP AngII RBP缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解BP BPAngiotensin IIReceptor AntagonistsACEI阻断阻断阻断阻断Renin InhibitorsHNNNHClClHOCH2CCH3NH2COOHHO可乐定可乐定甲基多巴甲基多巴通过作用于通过作用于中枢中枢2 2受体受体发挥降压作用，用于中度发挥降压作用，用于中度高血压，副作用较多。高血压，副作用较多。根据降压药物的作用部位根据降压药物的作用部位，临床上把降压药分为以下类别：，临床上把降压
5、药分为以下类别：2.12.1、中枢降压药中枢降压药2.22.2、神经节阻滞药、神经节阻滞药 早期应用，通过与乙酰胆碱竞争早期应用，通过与乙酰胆碱竞争N N1 1受体，受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，血压下降，切断神经冲动的传导，使血管舒张，血压下降，作用强而可靠，口服吸收不规则作用强而可靠，口服吸收不规则,易产生耐药易产生耐药性，口干、便秘、排尿困难，视力模糊等副作性，口干、便秘、排尿困难，视力模糊等副作用，用于重症高血压。用，用于重症高血压。代表药物有代表药物有：美卡拉明：美卡拉明、六甲溴铵六甲溴铵、戊双吡胺、戊双吡胺美卡拉明美卡拉明2.32.3、作用于交感神经末梢的降压药作用于交感神
6、经末梢的降压药通过影响交感神经介质通过影响交感神经介质产生降压作用产生降压作用 利血平：利血平：原理：原理：利血平可使交感神经末梢囊泡内的利血平可使交感神经末梢囊泡内的神经递质释神经递质释放增加放增加；同时又；同时又阻止交感神经递质进入囊泡阻止交感神经递质进入囊泡，这些作，这些作用导致囊泡内的递质减少，并可使交感神经的用导致囊泡内的递质减少，并可使交感神经的传导受传导受阻，表现出降压作用阻，表现出降压作用，作用较温和、持久。，作用较温和、持久。胍乙啶：胍乙啶：原理：原理：具有进入神经细胞囊泡中将具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代去甲肾上腺素取代出来出来的作用，也起到和的作用，也起到和利血
7、平相似的耗竭神经递质的利血平相似的耗竭神经递质的作用作用，故有降压作用。（，故有降压作用。（胍乙啶作用较强胍乙啶作用较强，可出现体，可出现体位性低血压等不良反应）位性低血压等不良反应）2.4、受体阻滞剂 可阻断可阻断受体减少肾素分泌受体减少肾素分泌，从而阻断从而阻断RSARSA系统，导致系统，导致血血管张力下降，血容量减少管张力下降，血容量减少而而使血压降低使血压降低 非选择性受体阻滞剂（1，2）普萘洛尔 选择性1受体阻滞剂 美托洛尔 非典型受体阻滞剂（，）拉贝洛尔2.HOOHOOHOHOOONHHOH3、钙通道阻滞剂、钙通道阻滞剂 可抑制可抑制细胞外钙离子的内细胞外钙离子的内流，使血管流，使
8、血管平滑肌松平滑肌松驰驰而血压下降。而血压下降。多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。性。（一）选择性钙通道阻滞剂，（一）选择性钙通道阻滞剂，1类类 维拉帕米、苯烷胺类，维拉帕米、苯烷胺类，2类类 硝苯地平、二氢吡啶类，硝苯地平、二氢吡啶类，3类类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类；地尔硫卓、苯并硫氮卓类；（二）非选择性钙通道阻滞剂，（二）非选择性钙通道阻滞剂，氟桂利嗪，普尼拉明等氟桂利嗪，普尼拉明等4 利尿剂 可降低血容量，主要用于轻度中度高血压，如氢氯噻嗪，呋噻米等，在第8章介绍。五、五、作用于血管平滑肌的降压药作用于血管平
9、滑肌的降压药NNNHNH2NNNHNH2NHNH2HCH2NN肼肼酞酞嗪嗪双双肼肼酞酞嗪嗪地地巴巴唑唑直直接接作作用用于于小小动动脉脉平平滑滑肌肌，使使血血管管扩扩张张，降降低低外外周周血血管管阻阻力力，血血压压下下降降作用较弱，适用于轻度高血压第1节血管紧张素转化酶抑制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors&Angiotensin Receptor Antagonists一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物理药物设计的的范血管
10、紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽血管紧张素 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的成和分泌 重吸收Na+和水增加加血容量（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）最强的升压活性物质升压效力比NA 强4050倍，0.1 ppm 仍有收缩血管作用ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化ACEI类药物的发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。1，寻找天然的活性物质 2，随机筛选 3，
11、根据受体模型，从头设计ACEI类药物的发现1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽Teprotide SQ 20881，结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯，可抑制ACE 但替普罗肽口服无效，ACEI类药物的发现临床试用SQ 20881，有适当的抗高血压的疗效，但易导致心衰，口服效果差（多肽）成加近2000个化物，但只有极少数有抑制作用。特异性抑制剂，但毒性极大ACE的研究 ACE同羧肽酶性质较为相似（同工酶）1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，成双电荷酶抑制剂 酶同底物的结位点基本相似 因此，寻找小分子化物，如能满足23个结位点，就可能
12、有活性。发现2苄基丁二酸抑制羧肽酶，对ACE有一定的作用假想的结方式琥珀酰脯氨酸 蛇毒肽类似物中对ACE有抑制作用的，其结构中及其C末端都含有脯氨酸。从羧肽酶抑制剂中筛选出的2苄基丁二酸对ACE有一定的作用。启发得琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱Development of CaptoprilNCOOHOHOOSuccinyl L-proline琥珀酰脯氨酸1/500 as SQ20881NCOOHOHOO1/500 as SQ20881IC50 200nm1020 times than SQ20881NCOOHOHSNCOOHOHSCaptoprilIC50 1.7nm1.
13、脯氨酸的引入，模拟C末端的二肽结构，对ACE的选择性增强2.巯基的引入，增强对Zn2+的螯和能力3.甲基的引入，模拟疏水作用区NNHCOOHOOONNHCOOHOHOO依那普利酸依那普利（前药）NOHOOPOOOHO福辛普利第二代、三代ACEI卡托普利卡托普利1 1、呈酸性，呈酸性，有有二个二个PkaPka（羧基、巯基）（羧基、巯基）2 2、二个手性中心，二个手性中心，均为均为S S构型，为左旋体构型，为左旋体（-）3 3、稳定性：稳定性：固体稳定性好，但固体稳定性好，但水溶液易氧化水溶液易氧化（其原因：氧化通过巯基形成二硫化物，氧化反应受（其原因：氧化通过巯基形成二硫化物，氧化反应受PHPH
14、、金属离子、金属离子、本身浓度影响，可加络剂、抗氧剂防止）本身浓度影响，可加络剂、抗氧剂防止）4 4、水解：水解：在剧烈条件下，酰胺可水解在剧烈条件下，酰胺可水解5 5、鉴别：鉴别：水溶液可使水溶液可使碘试液褪色碘试液褪色（巯基的原因）（巯基的原因）6 6、作用：作用：为成的为成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，具有舒张外周血，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，降低血容量作用降低血容量作用。NCCHCH3CH2HSCOOHO*123卡托普利NHCOOH脯氨酸L-1-（3-巯基巯基-（2S）-2-甲基甲基-1-氧代
15、丙基）氧代丙基）-L-脯氨酸脯氨酸结构特点结构特点：含脯氨酸、含脯氨酸、2-甲基丙酰基、甲基丙酰基、巯基巯基又名：又名：巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸Captopril的构效关系卡托普利习题 6 6、化学名：、化学名：1-1-（3-3-巯基巯基-（2S2S）-2-2-甲基甲基-1-1-氧代丙基）氧代丙基）-L-L-脯氨酸的药物是（脯氨酸的药物是（A A）A A、卡托普利、卡托普利 B B、硝苯地平、硝苯地平 C C、普萘洛尔、普萘洛尔 D D、氯贝丁酯、氯贝丁酯 E E、依那普利、依那普利 2020、卡托普利与下列哪项叙述不符（、卡托普利与下列哪项叙述不符（D D）A A、结构中有脯氨酸结构、结构中有脯
16、氨酸结构 B B、可发生自动氧化生成二硫化物、可发生自动氧化生成二硫化物 C C、有类似蒜的特臭、有类似蒜的特臭 D D、结构中含有乙氧羰基、结构中含有乙氧羰基 E E、可抑制血管紧张素、可抑制血管紧张素的生成的生成 不良反应 优点：良好的抑制活性和选择性 缺点（来源于S)引起过敏，皮疹 味觉丧失因此，进一步发展不含硫原子但保持一定的同锌离子螯和能力的化物。第二代ACEI,羧基类第三代ACEI膦酸基类二代：马来酸依那普利二代：马来酸依那普利苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基依那普利那依那普利那引入第二个羧基后，影响口服吸收依那普利：成乙酯为依那普利：成乙酯为前药改善吸收，可进入中枢(减少极性)在体
17、内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结很强的ACE抑制剂NCCHCH3COOHONHCHCH2CH2COOC2H5Ph*NHCOOH脯氨酸L-COOHCOOH马来酸依那普利马来酸苯丁酯*对照二代：赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 有很好的口服吸收性 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄三代：福辛普利 前药 含磷酰结构，以磷酰基与ACE酶的Zn+结 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦受体拮抗剂：氯沙坦 1 1、第一个上市的第一个上市的An
18、g拮抗剂拮抗剂疗效与常用的疗效与常用的ACE抑抑制剂相似制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用衰、利尿作用 2 2、对对ATAT1 1选择性好，对肾上腺素受体、阿片受体、选择性好，对肾上腺素受体、阿片受体、M M胆胆碱受体、碱受体、DADA受体和受体和5-HT5-HT受体无作用。受体无作用。对各种组织中的对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性受体有较高的亲和力和选择性 3、体内、体内t1/2 5.7hr，代谢物也有活性，代谢物也有活性12345123412312345咪唑（母核）正丁基联苯基羟甲基四氮唑基具有酸性NNClOHNNN
19、HN2-2-丁基丁基-4-4-氯氯-1-2-1-2-（1 1H H-四唑四唑-5-5-基）基）-1-1，11-联苯联苯-4-4-基基 甲基甲基-1-1H-H-咪咪唑唑-5-5-甲醇甲醇氯沙坦的构效关系体积大、电负性高的亲脂性基团必须是34个碳原子的正烷烃基，分支烷烃、环烷烃、芳环均降低活性邻位有取代基活性下降以能形成氢键的小基团为佳，如醇、醛、酸NNClOHNNNN应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基，如-CN、-CF3等H发现沙拉新 开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床
20、肽结构研究发现-先导化物先导化物 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素的受体 作用很弱 有较好的选择性结构改造 找到可以口服，高活性的药物Losartan处方药物排行榜1998排行排行通用名通用名适应症适应症全球销售额全球销售额（亿美元）（亿美元）5依那普利马依那普利马来酸盐来酸盐高血压高血压24.0024赖诺普利赖诺普利高血压高血压11.2228洛沙坦钾洛沙坦钾高血压高血压10.6061卡托普利卡托普利高血压高血压6.36受体阻滞剂受体阻滞剂b b肾上腺素受体阻滞剂（又称肾上腺素受体阻滞剂（又称b b-受体拮受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学抗剂）的发现和临床
21、应用是本世纪药学进展的里程碑之一。进展的里程碑之一。广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。眼的治疗。Propranolol 的开发的开发 异丙肾上腺素是一个较强的-受体兴奋剂，1950年美国Lilly公司，3，4-二氯肾上腺素，是-受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。丙奈洛尔（Pronethalol），无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。HNOHHOHOHNOHClClHNOH异丙肾上腺素Isoprenalin3,4-二氯肾上腺素DCI丙奈洛尔PronethalolPr
22、opranolol 的开发的开发 在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。ONHHOH.HCl普萘洛尔普萘洛尔ONHOH*HCl1231-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇丙醇盐酸盐盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安又名：心得安非选择性非选择性b b受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。结构特点结构特点 理化性质理化性质 取代芳环取
23、代芳环 对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别）对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别）氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）溶于水、乙醇溶于水、乙醇 手性中心手性中心 S构型构型R构型，药用外消旋体构型，药用外消旋体 仲胺仲胺 显碱性显碱性习 题习 题 下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（B）A、为非选择性b受体阻滞剂 B、对热及光稳定 C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体 D、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀 E、主要代谢物为萘酚，以结方式排泄受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系NHHOHONHHOH以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降四个取代基空间相对位置相同R构型S
24、构型可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基,硝基等取代基2,4或2,3,6同时取代时活性最佳HOHOOHNHOHHOHONHOH前药原理在前药原理在受体阻滞剂中的应用受体阻滞剂中的应用ONHNHOOBopindololONOHNH钙离子通道阻滞剂 跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物的靶标尤其对心血管药物设计离子通道 分类:钠通道钾通道钙通道氯通道 作用于离子通道的药
25、物现状 钙通道药物研究得最成熟,许多化物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导钙通道阻滞剂类药物的分类钙通道阻滞剂类药物的分类 多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。L-亚型钙通道 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径（一）选择性钙通道阻滞剂（一）选择性钙通道阻滞剂，1类类 维拉帕米、苯烷胺类，维拉帕米、苯烷胺类，2类类 硝苯地平、二氢吡啶类，硝苯地平、二氢吡啶类，3类类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类；地尔硫卓、苯并硫氮卓类；（二）非选择性钙通道阻滞剂（
26、二）非选择性钙通道阻滞剂，4类类 氟桂利嗪类，氟桂利嗪类，5类类 普尼拉明类等普尼拉明类等钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用发现发现 1882 Hantzsch 成二氢吡啶衍生物吡啶成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物硝苯地平：结构与化学名结构与化学名（NifedipineNifedipine ）1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-吡啶吡啶3，5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-
27、pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl esterHNOOOONO2123456理化性质理化性质（NifedipineNifedipine ）黄色黄色无臭无味的结晶粉末，无臭无味的结晶粉末，无吸湿性无吸湿性，极易溶于丙酮、，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。几乎不溶于水。在在光照和氧化剂光照和氧化剂存在条件下分别生成存在条件下分别生成两种降解氧化产两种降解氧化产物，物，将二氢吡啶将二氢吡啶芳构化芳构化，和将硝基转化成亚硝基。，和将硝基转化成亚硝基。HNOOOONO2N
28、OOOONONOOOONO2光 O 吸收和代谢吸收和代谢（NifedipineNifedipine ）口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，12hr内达到血药浓内达到血药浓度最大峰值，有效作用时间持续度最大峰值，有效作用时间持续12hr，经肝脏代谢。经肝脏代谢。HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2-CH3OH-2HNOONO2OONOOHOONO2OH O Nifedipine临床作用临床作用 为钙通道阻滞剂中为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强特异性高，作用很强的一类药物，的一类药物，具有具有很强的扩血管作用很强的扩血管作用，在整体条件下，在整体条件下不抑制心脏不抑制心脏
29、，适用于适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等，等，可与可与b b-受体阻滞剂，强心甙用。受体阻滞剂，强心甙用。习题 135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氢2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水D、遇光不稳定E、抑制心肌细胞对钙离子的摄取 Nifedipine的构效关系的构效关系HNOOOONO2为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位取代基与活性关系依次为（增加
30、）：H甲基环烷基苯基或取代苯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类1 1NifedipineNifedipine的空间结构的空间结构光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同 BayK8644和和PN202791的的S-光学异构体是钙通光学异构体是钙通道的激活剂道的激活剂，而，而R-异构体则是阻滞剂异构体则是阻滞剂。其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并硫氮卓类并硫氮卓类无此现象无此现象。HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBa
31、yK8644PN202791二氢吡啶类药物的研究方向 1）更高的血管选择性 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平脑血管冠脉(地尔硫卓地尔硫卓)：结构与化学名结构与化学名（2S-顺）顺）-(+)-5-2-（二甲氨基）乙基（二甲氨基）乙基-2-（4-甲氧基苯甲氧基苯基）基）-3-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-2，3-二氢二氢-1，5-苯并硫氮卓苯并硫氮卓-4（5H）酮）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-di
32、hydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-oneNSOOOON4141HNSO结构特点结构特点(地尔硫卓地尔硫卓)Diltiazem为为苯并硫氮卓苯并硫氮卓类衍生物，类衍生物，分子结构中有分子结构中有两个手性碳原子两个手性碳原子，具有，具有四个立体四个立体异构体，异构体，反式反式d-和和l-异构体，以及顺式异构体，以及顺式d-和和l-异构体，异构体，活性大小顺序为活性大小顺序为 顺式顺式d-顺式顺式dl-顺式顺式l-反式反式dl-体体 冠脉扩张作用对冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性异构体具立体选择性，临床仅用其临床仅用其d-
33、cis异构体异构体。NSOOOON*代谢代谢(地尔硫卓地尔硫卓)Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为致生物利用度下降，大约为2560%左右，体内有效期左右，体内有效期为为68hr。Diltiazem可经肝肠循环，可经肝肠循环，NSOOOHON脱乙酰基脱N-甲基脱O-甲基NSOHOONNSOOOONHNSOOOON临床用途临床用途(地尔硫卓地尔硫卓)作用作用：高选择性高选择性的钙通道阻滞剂，具有的钙通道阻滞剂，具有扩血管扩血管作用，作用，特别是对特别是对大的冠状动脉和侧支循环大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩均有较强
34、扩张作用，张作用，临床用途临床用途：临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。缺血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，长期服用，对预防心血管意外的发生对预防心血管意外的发生有效，有效，无耐药性或明显副作用发生。无耐药性或明显副作用发生。习 题 下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮杂卓环 B、分子中含有甲氧苯基 C、分子中含有二乙氨基乙基 D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体 E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用维拉帕米维拉帕米 Verapamil Hydrochloride 化学名：a-3-2-(3,4
35、-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）NOOCNOO*HCla12312结构特点：1：一个碱性的中心N原子通过连接二个烷基而构成的。2：手性，dL，药用消旋体。理化性质：白色无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定习题 A 盐酸地尔硫卓 B 硝苯吡啶C 盐酸普萘洛尔 D 硝酸异山梨醇酯E 盐酸哌唑嗪91.具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂 92.具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药93.具有氨基醇结构的受体阻滞剂 94.具有酯类结构的抗心绞痛药95.具有苯并嘧啶结构的降压药 第二节：抗心率失常药物第二节：抗心率失常药物 钠通道阻
36、滞剂钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 主要是抑制主要是抑制Na+内流内流,抑制心脏细胞动作电位振幅及超抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度射幅度,使其传导速度减慢，延长有效不应期使其传导速度减慢，延长有效不应期 根据通道阻滞的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为：Ia类 膜稳定剂，抑制钠离子内流 奎尼丁 普鲁卡因胺 Ib类 缩短复极化，提高颤动阈值 美西律 利多卡因 Ic类 减慢传导 氟卡尼 普罗帕酮钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 奎尼丁NNHOOHHNNHOOHHH奎宁Quinine(3R,4S,8S,9R)奎尼丁Quinidine(3R,4S,8R,9S)12345
37、6789NNHOHHNNHOHHH辛可宁Cinchonine(3R,4S,8R,9S)辛可尼丁Cinchonidine(3R,4S,8S,9R)普鲁卡因胺NHONH2NOONH2N普鲁卡因胺普鲁卡因Ib类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 美西律 利多卡因 妥卡尼ONH2HNHNONHNH2OH钠通道阻滞剂，可以治疗钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是各种室性心律失常，也是局部麻醉药。局部麻醉药。Ic类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。HNOFFFNHOO
38、FFF.OOH氟卡尼钾离子通道钾离子通道 广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。类离子通道。因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影响也很大膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。重要调节作用。钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂 延长心肌细胞动作电位时程，延长心肌细胞动作电位时程，从而延长延长有效不应期有效不应期。但不影响
39、传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期 从而使心律失常消失，恢复窦性心律常见的钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂OOOIINHNOHNNOHNHNSOOONHNSOONHH OH胺碘酮N-乙酰普鲁卡因胺司美利特索他洛尔盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 盐酸盐OOOIIN.HCl3234化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常，作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中蓄积中毒毒抗心绞痛药抗心绞痛药-NO-NO供体药物供体药物 心绞痛：心绞痛：由于心肌由于心肌急剧地暂时
40、性急剧地暂时性缺血缺缺血缺氧氧引起心尖部位剧烈的引起心尖部位剧烈的疼痛疼痛 治疗心绞痛的治疗心绞痛的最有效途径是最有效途径是增加供增加供氧，氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用常采用降低心肌耗氧降低心肌耗氧达到目的达到目的 分类：分类：1、受体阻断剂受体阻断剂（普萘洛尔普萘洛尔）2、钙拮抗剂钙拮抗剂（硝苯地平硝苯地平）3、硝酸酯与亚硝酸酯硝酸酯与亚硝酸酯（硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯）NO donor drugs 作用机理作用机理 代表药物：硝酸甘油代表药物：硝酸甘油NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的
41、存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究表明EDRFD的本质即为一氧化氮。如今 NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美国著名的Science杂志选为“明星”分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食 VIAGRAONSNNNNNOOONO简介 内源性内源性NO的生物成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下与O2结，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并释放出一氧化氮。NOS根据存在的细胞类型来分共三种：
42、型为神经元型（神经元型（nNOSnNOS），），为钙依赖性酶，主要分布在脑组织 型为诱导型（诱导型（iNOSiNOS）,为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。型为内皮型内皮型NOSNOS（eNOSeNOS），），为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。NO简介 NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖
43、，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。在中枢神经系统中，NO也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等 NO在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用 作用机理作用机理硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结,并被还原成具有扩张并被还原成具有扩张血管作用的血管作用的EDRF EDRF（又称（又称血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子，或或SNOSNO亚硝巯基亚硝巯基或或一氧化氮一氧化氮NONO)而而松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌又被又被称作称作NONO供体药物供体药物 cGMPNO鸟苷酸环化酶GTP肌凝蛋白cGMP蛋白激酶去磷
44、酸轻链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病激活NO供体激激活活NO松驰平滑肌扩张血管的作用过程如下：（升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP水平）硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin)Nitroglycerin)O2NOONO2ONO2理化性质：浅黄色油状液体，中性和弱酸性中性和弱酸性条件下相对稳定，碱性条件碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇、烯类化物和醛鉴别反应化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯临床应用临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快，起效快缺点缺点：连续使用易产生耐药性鉴别反应鉴别反应Nitroglycerin加入加入KOH试液加热生成试液加热生成甘
45、油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体丙烯醛气体O2NOONO2ONO2HOOHOHOKOHKHSO4硝基酯的碱水解反应 亲核取代亲核取代SN2 b b-氢消除反应氢消除反应 a a-氢消除反应氢消除反应RONO2-OHROH +NO3-ONO2RH-OHR +NO3-+H2OO NO2RH-O HRHO +NO3-+H2O习 题下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D )A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶
46、臭的丙烯醛 E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用(A DE)A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化物，就不易产生耐药性 OOHHONO2HHO2NO硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 1、加水、硫酸水解生成、加水、硫酸水解生成硝酸硝酸后，加后，加FeSO4界面界面显棕色显棕色 2、干燥下稳定，但、干燥下稳定，但酸、碱溶液中易水解酸、碱溶液中易水解 3、具有扩张血管平滑肌作用，用于、具有扩张血管平滑肌作用，用
47、于缓解和预防心绞痛缓解和预防心绞痛OOONO2HHHHO2NOIsosorbide Dinitrate*123456化学名：化学名：1 1，4 4：3 3，6-6-二脱水二脱水-D-D-山梨醇山梨醇2 2，5-5-二硝酸酯二硝酸酯又名：又名：消心痛消心痛同类药物OOONO2HHHHHOOOONO2HHHHO2NOIsosorbide MononitrateIsosorbide DinitrateErythritol TertanitrateONO2ONO2ONO2ONO2Na2 Fe（NO）（）（CN）5NON+NONOO-（硝普钠）Molsidomine主要学习内容重点药物 硝酸甘油 NO供
48、体药物的作用机制第三部分：降血脂药第三部分：降血脂药动脉粥样硬化与血脂动脉粥样硬化与血脂降血脂药降血脂药 高脂血症：高脂血症：血浆胆固醇血浆胆固醇230mg/100ml230mg/100ml 甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml140 mg/100ml 病理基础：病理基础：脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进等因素都能加速动脉粥样硬化，成为心脑血管病的主要病理等因素都能加速动脉粥样硬化，成为心脑血管病的主要病理基础。基础。调整血液脂蛋白比范，消除动脉粥样硬化在治疗心脑血管疾调整血液脂蛋白比范，消除动脉粥样硬化在治疗心脑血管疾病方面占有重要地
49、位。病方面占有重要地位。（1 1）超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白）超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B B能能促进动脉粥样硬化的形成和发展，超浓度的甘油三酯和极低促进动脉粥样硬化的形成和发展，超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。密度脂蛋白有不良影响。（2 2）血浆中高密度脂蛋白）血浆中高密度脂蛋白HDLHDL或或HDL-HDL-胆固醇及载脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A A低低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关（高密度脂于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关（高密度脂蛋白对外周组织的胆固醇能逆行转运，呈抗动粥效应）。蛋白对外周组织的胆固醇能逆行转运，呈抗动粥
50、效应）。降血脂药物的分类降血脂药物的分类 主要影响脂质成、代谢和清除的药物主要影响脂质成、代谢和清除的药物 、苯氧芳酸类药物（、苯氧芳酸类药物（氯贝丁脂氯贝丁脂）主要主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白降低甘油三酯和极低密度脂蛋白、烟酸及其衍生物（、烟酸及其衍生物（烟酸烟酸）主要降低主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白甘油三酯和极低密度脂蛋白、羟甲戊二酰辅酶、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂(洛伐洛伐他丁他丁)主要降低胆固醇和低密度脂蛋白主要降低胆固醇和低密度脂蛋白氯贝丁酯氯贝丁酯(苯氧乙酸类苯氧乙酸类)2-（4-氯苯氧基）氯苯氧基）-2-甲基甲基丙酸乙酯丙酸乙酯2-（4-Chlorophen
