1、2022年10月2日星期日慢性肝病的中医药诊疗慢性肝病的中医药诊疗-第一部分第二部分1.1 慢性肝病含义1.2 慢性肝病中医病因病机及证型特点1.3 慢性肝病中医药诊疗概况1.4 慢性肝病研究问题及方向2.1 消黄方治疗难治性黄疸临床研究2.2消黄方治疗慢性乙型肝炎轻度黄疸的临床研究2.3消黄方干预ANIT大鼠黄疸模型的实验研究 2.4消黄方干预DMN大鼠肝纤维化/肝硬化模型的实验研究CONTENTS第三部分3 上海市中医临床优势专病（慢性重型肝炎）建设第一部分慢性肝病的中医药诊疗1.1慢性肝病的含义慢性肝病包括病毒性肝炎（主要是乙型和丙型）、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、代谢性肝病、药物性肝
2、病、免疫性肝病、肝硬化和肝癌等常见病。慢性肝病在我国发病率较高，并呈上升趋势。其病程较长，病情复杂，迁延难愈。目前国内外采用先进的科学技术和医学方法对该病进行了大量的临床和实验研究，取得了一定的成果，但治疗效果并不满意。中医药采用中医学辨证论治和整体观念指导思想，在慢性肝病的治疗中积累了大量经验，具有一定的优势。慢性肝病多由病毒、酒精、药物及不明原因引起，常伴有肝区痛、腹胀、食欲减退、倦怠乏力、黄疸、腹水、肝掌蜘蛛痣等症状体征。病名根据慢性肝病患者不同的临床表现，多属于中医学“黄疸、胁痛、积聚、鼓胀”等范畴。病因从中医学角度讲，慢性肝病病因主要包括外因和内因。外因：湿热之邪蕴结，饮食失调。内因
3、：劳伤虚损，情志内伤。1.2慢性肝病病因临床证候湿热外感，蕴结肝胆日久，伤及正气则成慢性肝病，并始终贯穿慢性肝病的全过程。情志内伤与肝病的关系：一是情志过亢导致肝的疏泄太过，肝气有余，肝火上逆，主要表现为气血逆乱之证。二是忧思抑郁，导致肝疏泄不利，肝气郁结，主要表现为各种郁症。三是悲哀、惊恐、思虑过度，导致肝气虚，主要表现为肝魂不藏证。过食油腻甘味也是慢性肝病的主要原因之一。肥甘厚味易积滞化热，生湿生疮。湿热困于脾胃，熏蒸肝胆，肝失疏泄，导致顽疾产生，如脂肪肝。过度饮酒对肝脏损伤更大。导致慢性肝病的过劳因素有劳神过度，劳力过度和房劳过度三个方面。大虚久病也是慢性肝病的主要原因。湿热蕴结饮食不节
4、 情志内伤 劳伤虚损1.2慢性肝病病机1 临床上，慢性肝病一般呈慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌的发展趋势，其病程 长，证型转化多端，影响因素多，目前中医关于慢性肝病尚无统一的证型标准。2 但临床中多见湿热内蕴，肝郁脾虚，肝肾阴虚，脾肾阳虚，瘀血阻络等证型，且各证型间相互兼夹。3 慢性肝病的主要病理因素：毒邪、瘀血、痰郁、正虚。其中病毒、酒精等引起的 慢性肝病基本病机偏重“湿热邪毒说”，脂肪肝偏重“痰郁说”，自身免疫性肝 病偏重“正虚说”。1.2慢性肝病证型特点银杏叶、丹参、甘草、苦参、黄芪等中药主要通过抑制胶原合成，促进胶原降解起到抗肝纤维化作用。白花蛇舌草、半枝莲、丹参、赤芍、黄芪等中药通
5、过抑制细胞增生、促进细胞分化、诱导细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等环节发挥抗肝癌作用。决明子、山楂、茵陈、虎杖、垂盆草、泽泻、当归、黄芩等90余种中药通过抑制外源性或内源性脂质合成，和/或促进脂质转运和排泄，调节脂代谢。鱼腥草、穿心莲、野菊花、蒲公英、黄柏等具有增强免疫作用。丹皮、红花、赤芍、桃仁、当归、夏枯草、垂盆草、青蒿等中药具有抑制免疫反应的作用。白花蛇舌草、茯苓、天花粉、金银花等具有双向免疫调节作用。茵陈、栀子、黄芩、大黄、柴胡、金钱草、蒲公英、龙胆草、郁金、金银花、黄柏、黄连、三七、甘草、夏枯草等中药都可通过增加胆汁流量、促进胆汁分泌或松弛Odis括约肌来实现利胆作用。1.2慢性肝病中药
6、药理作用优势虽然单味中药具有多种现代药理作用，但中药的配伍绝不是简单的药效相加，而是各药复杂药性的合理调配。君臣佐使的配伍方法组成的中药复方具有更大的研究价值。p 中医学中无“肝纤维化/肝硬化”的概念，常归于“胁痛、积聚、癥瘕、鼓胀”的范畴。气滞血瘀是肝纤维化/肝硬化的基本病机。p 西医学中，肝纤维化是一个病理概念。肝纤维化是机体对慢性损伤的主动性修复反应，以肝脏细胞外基质增生和沉积为特征。形态上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内纤维化，功能上可引起肝功能减退、门脉高压等。p 几乎所有的慢性肝病均具有肝纤维化的病理改变。p 肝纤维化经过有效的药物治疗是可逆的，但进一步发展为肝硬化后，则不可逆转。1
7、.3慢性肝病中医药治疗以肝纤维化/肝硬化为例活血化瘀类清热解毒类疏肝健脾类疏肝健脾类方活血化瘀类方小柴胡汤、四逆散等汉丹肝乐、复方861合剂、扶正化瘀319方、复方鳖甲软肝方、软肝冲剂等抗肝纤维化中药复方清热解毒类：剔毒护肝方扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究u采用多中心、随机、双盲、1:1平行对照（和络舒肝胶囊）入组222例，脱落6例，实际完成例数216例，删失率2.7%。u给药方案：试验组扶正化瘀胶囊；对照组和络舒肝胶囊。u用药最短时间6周，最长时间12周。扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究n 两组治疗前后活检肝组织验证活动度（G）和纤维化（S）
8、分期变化。n 治疗前195例（试验组99例，对照组96例）病例做活检肝组织检查，93例（试验组50例，对照组43例）治疗后做第2次肝活检。对68例活检肝组织标本（试验组37例，对照组31例）进行炎症活动和纤维化程度半定量计分。试验组肝纤维化有效率52%，对照组23.2%（P0.01）。1.4慢性肝病的中医论治特色结合病理变化分期分阶段辨证：结合慢性肝病患者各个时期病情发展状况、证候表现、化验指标的变化随证选药，标本兼顾，做到逐个环节真正意义上的改善。整体观与个体化相结合辨证：主要体现在应四时：慢性肝病作为一种慢性迁延性疾病，治疗过程漫长，且患者久病，正气不足，往往因气候剧变或季节交替而使病情加
9、重或复发，故在中医药治疗过程中应辨其外邪性质并根据四时气候特点以治之。辨体质：机体正气强弱、气血的盛衰及脏腑功能状态均与慢性肝病的发生、发展、转归密切相关。中医药治疗根据患者不同体质，采用相应的治法进行调治疏情志：由于本病的治疗难度大、预后不良及社会医疗体制的不健全，慢性肝病患者不可避免的承受经济、社会、家庭等方面的压力，因而产生不良情绪。不良心理状态又可加重原有疾病进展。中医辨证审因，疏肝理气，可提高患者生存质量。宏观辨证与微观辨证相结合：在中医学理论指导下，采用现代先进的检测手段，从器官、组织、细胞、分子、基因等水平辨识证候。将现代实验室检查、影像学检查、组织病理学检查等作为中医四诊的延伸
10、及疗效判定或作用机制的标准和手段。重视“治未病”1辨证分型与疗效判定标准的研究2中医药治疗慢性肝病的有效部位及有效成分的药理学研究3中医药治疗的分子调控研究及动物模型研究41.4慢性肝病的中医药论治展望第二部分消黄方治疗慢性肝病的研究本研究获2011-2012年度上海医学会中医药科技奖二等奖2.1消黄方治疗难治性黄疸的临床研究治疗方法：1.消黄方组成：茵陈30g 赤芍15g 山栀15g 茯苓15g 生甘草10g，以上药一贴，水煎取汁200ml，分早晚二次温服，一月一疗程，治疗3疗程。2.TB正常上限2倍以上、正常上限5倍以下。入组病例58例。治疗组给予水飞蓟素胶囊280mg/次，3次/日、消黄
11、方，120ml/次，2次/日。对照组给予水飞蓟素胶囊280mg/次，3次/日、熊去氧胆酸胶囊250mg/次，3次/日治疗。3.TB正常上限5倍以上。入组病例43例。治疗组甘草酸二铵胶囊150mg/次，1次/日、丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg/次，1次/日。加用消黄方120ml bid po治疗。对照组甘草酸二铵150mg/次，1次/日、丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg/次，1次/日、熊去氧胆酸胶囊250mg/次，3次/日治疗。本研究采用多中心、随机、对照试验设计，自2008年11月起实施治疗期间入组病例104例，脱落3例，2例患者因病情加重，1例患者因不能耐受中药。101例患者完成整个疗程。其中治疗
12、组50例，对照组51例。观察指标对照组(n=29)治疗组(n=30)TBIL44.4117.2932.0713.371）DBIL16.909.8512.207.63TBA48.6051.0523.0518.651）ALT40.7315.8144.1448.35AST52.7330.2137.1022.90AKP184.054.56163.1552.38G36.54.2434.155.302ULNTB5ULN治疗后治疗组与对照组肝功能的比较注：与对照组相比较，1）P5ULN治疗后治疗组与对照组肝功能的比较 注：与对照组相比较，1）P0.05；组别n显效（%）有效（%）无效（%）总有效率（%）治疗
13、组5121(41.6)14（27.27）16（31.2）68.641)对照组5012(24.3)12（24.31）26（51.4）48.65总体疗效分析注：与对照组相比较，1）P0.05；2.2消黄方治疗慢性乙型肝炎轻度黄疸的临床研究中医诊断：湿热瘀阻型（参照郑筱萸主编中药新药临床研究指导原则（试行）及上海市中医病证诊疗常规（第2版）西医诊断：慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的慢性乙型肝炎诊断标准71例慢性乙型肝炎轻度黄疸患者上海市公共卫生临床中心中医科住院患者随机数字表治疗组40例对照组31例基础治疗方案：拉米夫定片100mg，每天1次，口服（或替比夫定片600mg，每天1次，口服）；复
14、方甘草酸苷注射液60ml，每天1次，静滴；注射用还原型谷胱甘肽钠1.2g，每天1次，静滴。治疗组：茵陈30g 栀子15g 赤芍15g 茯苓30g 生甘草10g，双煎成200ml，早晚分服100ml。治疗4周。对照组：熊去氧胆酸胶囊（UDCA）250mg，每天三次，口服。治疗4周。观察指标：中医临床证候、肝功能、血脂、肝纤维化指标、APRI采用SPSS 18.0软件包进行数据统计分析。两组患者一般情况比较两组患者一般情况比较组别N 性别（男/女）年龄（year）抗病毒疗程（months）HBVDNA（IU/ml）1103治疗组3831/741.8711.179.473.862612对照组3020
15、/1045.479.18.153.771515t值-1.4291.149X2值0.5832.376P值0.4450.1580.1610.123两组患者一般情况分布均衡，具有可比性。两组病例尼莫地平法中医证候积分比较（例，%）组别临床治愈（%）显效（%）有效（%）无效（%）有效率（%）治疗组1（2.6%）10（26.3%）23（60.5%）4（10.5%）34/38（89.5%）对照组0（0）4（13.3%）19（63.3%）7（23.3%）23/30（76.7%）X2值2.028P值0.154中医证候积分肝功能两组病例肝功能指标比较组别ALT（U/L）AST（U/L）-GT（U/L）LDH（U
16、/L）治疗组治疗前99.259.2207.2224.0208.3262.5208.269.8治疗后46.138.543.219.2127.598.5163.835.3对照组治疗前112.8136.9118.9137.9151.5142.7259.6160.6治疗后39.527.659.454.8116.1101.0204.0102.0与治疗前比较，t=-6.49910.754，P0.01，t=-2.6842.514，P0.05；与对照组比较，t=-5.107-3.951，P0.01，t=-3.1792.753，P0.05。同续表。两组病例肝功能指标比较（续表1）组别TBiL（umol/L）DB
17、iL（umol/L）Pre-A（g/L）TBA（umol/L）治疗组治疗前62.123.642.522.0133.478.878.587.3治疗后26.412.515.39.9209.784.828.741.2对照组治疗前57.025.242.720.2105.353.267.452.1治疗后46.019.129.417.4116.270.888.596.3两组病例血脂指标比较（续表2）组别TC（mmol/L）Apo-A（g/L）HDL（mmol/L）治疗组治疗前1.621.040.940.410.860.47治疗后1.290.511.230.261.190.38对照组治疗前1.070.530
18、.870.430.910.54治疗后1.110.570.970.460.970.50肝纤维化指标两组病例肝纤维化指标比较组别HA（ng/ml）LN（ng/ml）PIIIP（ng/ml）C-IV（ng/ml）治疗组治疗前346.3364.754.232.245.326.243.020.7治疗后160.3121.441.014.235.711.331.76.7对照组治疗前627.2534.281.0114.850.835.263.280.4治疗后275.1214.762.059.742.811.358.766.7与治疗前比较，t=3.529 4.821，P0.01，P0.05；与对照组比较，P0.
19、01，t=2.0982.617，P0.05。两组病例APRI指数的比较组别APRI指数治疗前治疗后治疗组1.861.800.460.38对照组1.622.420.850.67与治疗前比较，P0.01，P0.05；与对照组比较，P0.01，P0.05。APRI指数n 消黄方可改善CHB轻度黄疸患者中医临床证候n 消黄方可改善CHB轻度黄疸患者肝功能n 消黄方可能对肝纤维化或肝硬化程度有抑制作用n 消黄方治疗CHB轻度黄疸综合临床疗效较好2.3消黄方干预-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导Wistar大鼠黄疸模型的研究实验过程中，各组大鼠均无死亡。与正常大鼠比较，模型组大鼠体重显著减轻（P0.01），模
20、型组大鼠肝重、肝体比及脾体比显著升高（P0.05）。与模型组比较，治疗组大鼠体重显著升高（P0.01），肝重及肝体比显著降低（P0.01）；对照组大鼠体重有所升高（P0.05），肝体比显著降低（P0.01）。各组大鼠肝功能比较与正常组比较，模型组大鼠肝组织GST活性与MDA含量显著性升高（P0.01），T-SOD活性显著降低 P0.01）。与模型组相比，消黄方与UDCA显著性降低肝组织MDA含量和GST活性（P0.01），显著升高组织肝组织T-SOD活性。S O D 和 M D A 是 反 映 体 内 氧 化 与 抗氧化平衡的指标。S O D 是 机 体 发 挥 抗 氧 化 作 用 的 主 要
21、 酶 类，其作用是清除自由基，防止自由基对细胞结构的损伤，SOD活性可反映机体清除氧自由基的能力，SOD活性越高，自由基清除速度越快。MDA是脂质过氧化的最终产物，可严重破坏细胞膜结构，导致细胞膜肿胀坏死，其含量常可以反映机体脂质过氧化的程度。消黄方与UDCA组SOD活性明显升高、MDA与GST明显降低，表明消黄方可能是通过抗氧化和细胞保护作用发挥护肝退黄效应。注：N，正常组；M，模型组；XHD，治疗组；UDCA，对照组。（图1 ANIT大鼠肝组织HE染色，200）u 正常组大鼠肝小叶结构清晰，肝细胞索由中央静脉向四周呈放射状排列，汇管区可见极少量纤维结缔组织和炎症细胞。u 与正常组大鼠比较，
22、模型组大鼠肝细胞肿胀，坏死，呈水样变。小叶间、汇管区有大量肝细胞坏死及炎症细胞浸润。u 消黄方可有效减少ANIT大鼠炎症细胞浸润，抑制肝细胞坏死。UDCA也有一定的改善作用。注：N，正常组；M，模型组；XHD，治疗组；UDCA，对照组。（图2 ANIT大鼠肝组织CD68免疫组化染色，200）u正常组大鼠CD68呈弱阳性染色，主要分布在肝窦，呈纺锤形或星形或小棒状。u ANIT造模后，CD68阳性染色显著增强，主要分布在肝小叶周围的肝损伤部位，聚集成群，呈片状。肝窦及中央静脉的周围CD68表达也有所升高。提示：Kupffer细胞参与了ANIT黄疸模型的形成。u消黄方干预后CD68阳染显著降低，U
23、DCA也有显著的降低作用。N M XHD UDCACD68110kDGAPDH36kDABu 正常组肝组织CD68表达很低。u ANIT造模后CD68显著升高。u 消黄方显著的降低CD68的蛋白表达。u UDCA也可以显著降低CD68的蛋白表达。GroupCD68 mRNAN1.030.06M4.800.98XHD2.380.48UDCA2.900.52与正常组相比，P0.05，P0.01；与模型组相比，P0.05，P0.01。u 正常大鼠CD68mRNA表达较低。u 与正常相比，模型大鼠CD68mRNA升高至正常水平的4.8倍（P0.01）。u 与模型组相比，消黄方可以显著降低CD68mRN
24、A表达（P0.01），UDCA降低效果和消黄方相似。GroupTNF-mRNAN1.150.14M3.880.35XHD2.310.20UDCA1.810.24与正常组相比，P0.05，P0.01；与模型组相比，P0.05，P0.01。p 正常组表达TNF-mRNA较低。p 与正常组相比，模型组TNF-mRNA为正常组的近4倍(P 0.01)。p 与模型组相比，治疗组大鼠TNF-mRNA显著下降（P 0.01，UDCA降低作用较消黄方更为显著。GroupIL-1 mRNAN1.080.25M3.090.94XHD1.980.47UDCA2.760.15与正常组相比，P0.05，P0.01；与模
25、型组相比，P0.05，P0.01。n 正常大鼠IL-1 mRNA水平较低。n 与正常组相比，模型组升高为正常的3倍（P 0.01)。n 与模型组相比，消黄方显著降低IL-1 mRNA的表达，为正常组的1.98倍（P 0.01)，UDCA对降低IL-1有一定降低作用，但无显著性差异。GroupIL-4 mRNAN1.080.10M0.480.14XHD0.870.06UDCA0.800.06与正常组相比，P0.05，P0.01；与模型组相比，P0.05，P0.01。I.正常大鼠IL-4 mRNA水平较低。II.与正常组相比，模型组降低为正常0.48倍（P 0.01)。III.与模型组相比，消黄方
26、显著升高IL-4 mRNA的表达，为正常组的0.87倍（P 250.00 0.05 IU/ml2 抗HBs抗体 0.000 10 mIU/ml3 乙肝E抗原 6.659 1 S/CO5 抗HBc抗体 8.44 1 S/CO6 乙肝核心抗体IgM 0.350 1 S/CO7 抗丙型肝炎抗体 0.10 1 S/CONO.项 目结 果参考值单 位1 乙肝病毒核酸PCR 500 500 IU/ml日期ALTASTCHETBILDBILAGTC7-14921571590863.7534.343.5231.537-27811271260567387.840.3191.278-1881482375669.9
27、452.651.9221.618-6961482481641.8425.146221.748-11871192135637.9411.746.2241.668-2242611087514.2337.335.2180.968-2937471136485.9327.737.7191.06日期ALTASTCHETBILDBILAGTC9-839632571424.7302.644261.479-1448762125378.5280.846.3251.359-2846572221234.9185.343.6321.5110-636421823156.3119.637.6311.5311-1118261
28、52453.936.535223.3日期标本培养结果抗感染方案2011-7-18咽拭子G+杆菌，白假丝酵母菌美罗培南2011-8-1咽拭子产吲哚金黄杆菌、脑膜脓毒性金黄杆菌左氧氟沙星2011-8-9痰肺炎克雷伯菌肺炎亚种、产吲哚金黄杆菌、脑膜脓毒性金黄杆菌左氧氟沙星2011-8-12痰铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白假丝酵母菌左氧氟沙星2011-8-23痰铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌头孢曲松2011-9-2血培养5天无细菌生长阿米卡星2011-9-17痰肺炎克雷伯菌肺炎亚种、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌阿米卡星2011-11-1血大肠埃希菌头孢他啶（药敏结果）日期日期WBC(109)N（%）PTPTA(%)2011-7-1410.4683.7%22.1382011-7-187.8477.8%2011-8-22NormalNormal19.5502011-9-21NormalNormal16.9632011-10-6NormalNormal17.9572011-11-16NormalNormal15.275
