1、丙戊酸钠抗癫痫合用美罗培南抗感染一例病例讨论-共23页病史介绍患者：54岁 男 入院时间：2019年5月5日主诉：间断意识丧失伴肢体不自主抽动5年，加重1天。个人史：出生并久居青海，工人，否认牧区长期生活及牛、羊、密切接触史，否认吸烟、饮酒史。既往史：患“高血压病”史8年，血压最高达180/100mmHg，未行正规降压治疗。患者于5年前因梗死后出现意识丧失，伴肢体不自主抽动，表情为双眼上翻，面部及口角肌肉不自主抽动，口唇青紫，牙关紧闭，双拳紧握屈曲，双下肢强直，伴有小便失禁，症状持续约数十秒后神智转清，抽搐停止，醒后患者对发作当时情形无记忆，当时诊断为诊断为“症状性癫痫”。后上述症状间断发作，
2、每23周发作一次；2年前因右脑梗死，1年前患者无法站立并长期卧床，同时抽搐发作较前频繁，每周45次不等；病史介绍既往过敏史：有青霉素过敏史，否认食物及其他药物过敏史。既往用药史：长期口服丙戊酸钠片0.4g tid。现病史：5月1日有发热史，体温38.0，未予诊治；偶有咳嗽、咳痰，无胸闷气憋及呼吸困难。5月4日患者家属发现患者肢体不自主抽动发作次数较前明显增多，每日45次。患者入院时神志呈恍惚状，精神差，平车送入病房，身体偏瘦。诊断：继发性癫痫、癫痫持续状态、脑少突胶质细胞瘤、脑梗死后遗症、高血压3级、脑萎缩、褥疮、肺部感染、电解质紊乱、高同型半胱氨酸血症、心律失常：窦性心动过速、呼吸性酸中毒合
3、并代谢性碱中毒、型呼吸衰竭、脑疝形成、低蛋白血症。病史介绍5月10日，患者感染加重，可吸出大量黄色粘痰，间断发热，体温波动于3839.3之间，呼吸音粗，双肺可闻及大量痰鸣音，目前治疗疗效欠佳，会诊后改为美罗培南。5月12日，患者目前诊断明确为：继发性癫痫、脑少突胶质细胞瘤、脑梗死后遗症、高血压3级、脑萎缩、褥疮、电解质紊乱（低钠、低氯血症）、高同型半胱氨酸症、心律失常：窦性心动过速、呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒；近日出现高热，体温高达39.4，伴肺部感染，反复抽搐发作及颅内病变继发脑水肿至病情加重，不除外有新发脑血管病可能，以上至病情进一步加重，至颅内压增高、脑疝形成、呼吸循环衰竭而至患者死亡
4、；实验室检查检查项目检查结果(2019-5-5)检查结果(2019-5-7)检查结果(2019-5-11)参考值白细胞8.878.5211.923.59.5中性粒细胞6.096.375.791.86.3淋巴细胞2.131.074.811.13.2淋巴细胞百分率2412.640.42050单核细胞0.641.081.240.10.6单核细胞百分率7.212.710.4310嗜酸性粒细胞0.010.000.060.020.52嗜酸性粒细胞百分率0.10.00.50.48.0实验室检查检查项目检查结果(2019-5-5)检查结果(2019-5-7)检查结果(2019-5-9)参考值谷草转氨酶1412
5、221540直接胆红素131411.60.78.3总蛋白6258.953.76585白蛋白35.632.932.94055乳酸脱氢酶246195109245-羟基丁酸脱氢酶20516472182钠122136159137147氯85.799.9119.899110全程C反应蛋白4.24614.03815.3740.00.8实验室检查检查项目检查结果(2019-5-6)参考值同型半胱氨酸63.75.013.9检查项目检查结果(2019-5-6)参考值丙戊酸钠血药浓度114.9650100体温单2019-5-52019-5-62019-5-72019-5-82019-5-92019-5-10201
6、9-5-1136.739.037.937.839.439.838.636.237.837.637.038.638.837.2药物治疗开始时间停止时间医嘱内容溶媒用药途径用法用量2019-05-052019-05-12吡拉西坦氯化钠注射液ivgttbid 10g长春西汀注射液NS 250mlivgttqd 20mg维生素C注射液NS 500mlivgttqd 1.0g维生素B6注射液ivgttqd 0.1g氯化钾注射液ivgttqd 1.5g复方氨基酸注射液（20AA）ivgttqd 500ml:50g甲钴胺片p.oqd 0.5mg维生素B6片p.oqd 10mg叶酸片p.oqd 5mg2019
7、-05-10注射用头孢哌酮/舒巴坦钠ivgttbid 3g2019-05-12羧甲司坦口服液p.otid 10ml盐酸氨溴索注射液雾化吸入 bid 15mg药物治疗开始时间停止时间医嘱内容溶媒用药途径用法用量2019-05-062019-05-12注射用丙戊酸钠NS 100ml静脉泵入0.8g 2ml/h人血白蛋白Ivgttqd 10ml注射用呋塞米i.vqd 20mg地西泮注射液i.mqd 10mg2019-05-10注射用美罗培南NS 100mlivgttq12h 1g2019-05-11醒脑静注射液NS 250mlivgttqd 20ml2019-05-12甘露醇注射液ivgttqd 2
8、50ml甘油果糖氯化钠注射液ivgttqd 250ml病例讨论1.丙戊酸钠检测血药浓度的意义？2.丙戊酸钠血药浓度监测时间间隔多久多久为宜？3.美罗培南如何影响丙戊酸钠抗癫痫的疗效？4.若已合用美罗培南与丙戊酸钠后应如何避免不良反应再次发生？丙戊酸钠丙戊酸钠用于治疗全身性及部分发作性癫痫，常见不良反应表现为胃肠道反应，偶有过敏。长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死，应定期检查血象。对肝功能有损害，服用2个月要检查肝功能。有血液病，肝病史，肾功能损害，器质性脑病时慎用。血药浓度监测的意义丙戊酸的游离血药浓度与不良反应密切相关，且该药治疗窗窄，个体差异大，中毒症状与癫痫发作症状难以判断，因此对服用丙戊酸
9、的癫痫患者进行血药浓度监测，制订个体化给药方案，对提高癫痫发作的控制，减少不良反应，指导临床合理用药具有重要意义1。1展翔.丙戊酸血药浓度检测与临床合理用药J.医药论坛杂志,2019,22(6):1-4.丙戊酸钠的血药浓度最佳剂量需根据临床反应来确定，当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，还应考虑监测丙戊酸钠血药浓度水平，血药浓度达到50100g/ml。丙戊酸钠的半衰期约为1520小时，达稳态浓度约需要5个半衰期，因此建议患者在每次调整给药剂量5天后，再次监测血药浓度2。2 王玉平神经内科常见病用药处方分析M北京：人民卫生出版社，2019：17-18 药品说明书注射用美罗培南药品说
10、明书注射用美罗培南药品说明书【药物相互作用】碳青霉烯类，单杆菌类：对于癫痫病人来说，由于降低血浆丙戊酸和丙戊酰胺抗癫痫药的浓度，导致癫痫发作危险性增加，需密切临床监测，在抗感染时及之后，需监测丙戊酸钠血浆浓度，适时调整剂量。注射用丙戊酸钠药品说明书注射用丙戊酸钠药品说明书【药物相互作用】本品与丙戊酸同时应用时，会使丙戊酸的血药浓度降低，而导致癫痫发作。CBPMs对VPA的作用机制(一)碳青霉烯类（CBPMs）尿苷二磷酸葡糖醛酸丙戊酸(VPA)葡糖苷酸化丙戊酸酰基肽水解酶水解葡糖酸苷化不可逆抑制上调水平CBPMs对VPA的作用机制(二)CBPMs可抑制VPA经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收。正常情况
11、下，在肠道，50%90%的VPA-G要被肠道菌丛分解成VPA再吸收进入血液循环。CBPMs可抑制肠道菌丛，从而抑制VPA的肝肠循环，降低VPA的血药浓度。增加VPA在红细胞内的分布改变游离VPA的分布体积也是其机制之一。其可能的机制就是CBPMs抑制红细胞膜上的腺苷三磷酸结合盒式转运体上的多药耐药蛋白，因而VPA不能被该蛋白泵出红细胞，导致红细胞内VPA浓度增加。CBPMs对VPA的作用机制(三)CBPMs致癫痫ADR的表现形式之一。除了VPA血药浓度降低以外，是否属CBPMs致癫痫ADR的表现？这种推测不是不可能存在。CBPMs对VPA相互作用的处理(一)（1）停止CBPMs与VPA的合用。
12、这是最佳选择，但往往做不到。（2）停用CBPMs。如果患者的细菌性感染有替代的抗菌药物，则停用该药也是最佳选择，这也是文献中报道最多的处理办法。（3）谨慎换用另外一种CBPMs。这种处理办法应谨慎使用，因为目前尚无这种处理办法的报道。目前，CBPMs中还没有报道引起VPA血药浓度降低的药物只有美罗培南，但并不意味着以后没有类似报告出现。CBPMs对VPA相互作用的处理(二)（4）换用其他抗癫痫药物。在CBPMs无可替代的情况下，可考虑换用其他抗癫痫药物，如卡马西平、苯巴比妥等。（5）紧急情况的处理。在其他抗癫痫药物无注射剂可供使用、患者的癫痫发作急需控制的情况下，可根据情况选用地西泮和（或）苯
13、巴比妥注射剂肌注或静脉推注进行紧急处理。但是，无论何种处理办法，CBPMs与VPA不宜合用，或者加强VPA血药浓度的监测3，密切观察治疗中患者的种种反应仍是安全使用VPA的有效方法。3卜跃华.碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的相互作用J.中国临床药理学杂志,2019，29(6):469-471.CBPMs对VPA相互作用的处理(三)CBPMs 可显著降低 VPA 的血药浓度，导致患者癫痫再次发作或频繁发作3，临床上应尽量避免美罗培南与 VPA 的合用，VPA 与美罗培南以外的 CBPMs 合用也应避免。临床工作中应关注 CBPMs 与 VPA 的这种不良相互作用。3卜跃华.碳青霉烯类抗生素与丙戊酸的相互作用J.中国临床药理学杂志,2019，29(6):469-471.谢谢！
