1、对难治性高血压降压方案的若干思考广东省人民医院心内科广东省心血管病研究所陈鲁原2022-9-291难治性高血压是一个必需重视和解决的临床问题在服用足够剂量而合理的在服用足够剂量而合理的3 3种降压药物种降压药物（包括利尿剂）（包括利尿剂）,血压仍在目标水平血压仍在目标水平之上之上,或至少需要或至少需要4 4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压（或顽固种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压（或顽固性高血压）性高血压）患病率尚无精确统计，约占高血压患者的患病率尚无精确统计，约占高血压患者的20%30%由于患者的血压长期得不到有效控制，可由于患者的血压长期得不到有效控制，可 引起持续加重的靶器
2、官损引起持续加重的靶器官损害，最终导致出害，最终导致出 现临床终点事件，是一个必需重视和解决现临床终点事件，是一个必需重视和解决 的临的临床问题床问题中国高血压防治指南中国高血压防治指南20102010年更新版年更新版2022-9-292内 容 确诊为难治性高血压 选择、寻求合理的三药联合降压方案 解决联合降压方案实施中的具体问题 肾动脉交感神经射频消融术术后仍离不开 联合降压治疗2022-9-293假性难治性高血压:血压测量不正确Download at www.hypertension.caDownload at www.hypertension.ca双腿交叉可使收缩压升高双腿交叉可使收缩压
3、升高2 28mmHg8mmHg坐位背部无倚靠，坐位背部无倚靠，可使收缩压升高可使收缩压升高6 610mmHg10mmHg2022-9-294导致非难治性高血压的各种原因 “白大衣高血压”占2030%外源性因素的影响（占15）服药依从性问题占1050%降压药物使用不当约占40%继发性高血压约占10%（60岁患者中约占17%）2022-9-295影响降压效果的因素高盐摄入严重肥胖重度饮酒治疗依从性差进展性肾功能不全慢性疼痛长期焦虑这些影响因素或这些影响因素或继发原因很容易继发原因很容易忽略且难以觉察的忽略且难以觉察的2022-9-296肾动脉交感神经消融术：排除标准1查出的继发原因（这是很容易忽略
4、且难以觉察的）：2假性难治性高血压：3不合理的联合降压方案4继发性高血压经过高血压经过高血压中心中心/专家检查，排除以下情况：专家检查，排除以下情况：2022-9-297肾动脉交感神经射频消融术入选、术后疗效的评价问题 已经完成的已经完成的RDN RDN 研究中，研究中，入选主要依据入选主要依据诊室诊室血血压，术后压，术后仅在一小部分（选择性）患者中完成仅在一小部分（选择性）患者中完成的的ABPMABPM，得到的降压幅度小于诊室和家庭血，得到的降压幅度小于诊室和家庭血压测量值，因此，降压疗效的评价欠客观压测量值，因此，降压疗效的评价欠客观 RDNRDN术确切的降压效果需要诊室血压测定与术确切的
5、降压效果需要诊室血压测定与ABPMABPM、家庭血压相结合来确定、家庭血压相结合来确定2022-9-298内 容 确诊为难治性高血压 选择、寻求合理的三药联合降压方案 解决联合降压方案实施中的具体问题 肾动脉交感神经射频消融术术后仍离不开 联合降压治疗2022-9-299难治性高血压:不合理的联合降压方案 主要表现在两方面三药联合中没有利尿剂；只有药物联合没有药物的增量，看不出是以那种药物为基础的联合方案已经完成的RDN 研究中，并不清楚患者入选前是经过哪些联合方案降压失败的2022-9-2910 ESH:入选步骤第一步：排除 通过24-h ABPM和家庭血压检测排除假性高血压 排除了继发性高
6、血压 对引起血压升高的因素进行了干预第二步：实施最佳降压治疗 最佳的至少三药联合降压治疗（包括包括1 1种利尿剂，种利尿剂，某些欧洲国家指南要求联某些欧洲国家指南要求联合使用合使用4 4种以上药物，或在评估肾功能和潜在高血钾风险后增加一种醛种以上药物，或在评估肾功能和潜在高血钾风险后增加一种醛固酮拮抗剂固酮拮抗剂），通过ABPM检查降压效果第三步：检查有无肾动脉解剖异常，eGFR需45ml/min1.73m2Hypertens 2012 May;30(5):837-412022-9-2911英国国家健康和临床质量研究所英国国家健康和临床质量研究所(NICE)(NICE)英国高血压学会英国高血压
7、学会 2006年高血压治疗指南噻嗪类利尿剂、长效噻嗪类利尿剂、长效CCBCCB和和ACEACE抑制剂或抑制剂或ARBARB三种三种药物的联合可有效控制顽药物的联合可有效控制顽固性高血压，且耐受性通固性高血压，且耐受性通常良好。常良好。未经临床试验证实未经临床试验证实 当这当这三药联合仍不能控制血压时三药联合仍不能控制血压时 2022-9-2912理想的联合治疗策略 需要对交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、总的人体水钠系统进行综合干预2022-9-2913难以控制的高血压加用利尿剂降压疗效显著n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗
8、时间为1.3年难以控制的高血压160140120100806040200联合螺内酯前联合螺内酯后联合螺内酯前联合螺内酯后159.1135.185.375.8SBP=21.9（95%CI 20.8,23.0）DBP=9.5（95%CI 9.0,10.1）Hypertension 2007;49;839-845ASCOT-BPLA难治性高血压亚组2022-9-2914Addition of Spironolactone in Patients With Resistant Arterial Hypertension(ASPIRANT)Median no.of antihypertensives:4
9、(3;6)Median no.of antihypertensives:4(3;6)Office SBP:154.9(Office SBP:154.9(10.4)153.5(10.4)153.5(12.0)12.0)Office DBP:92.6(Office DBP:92.6(10.7)90.6(10.7)90.6(10.9)10.9)24-h ABPM SBP,mm Hg24-h ABPM SBP,mm Hg143.1(143.1(13.5)139.8(13.5)139.8(16.4)16.4)24-h ABPM DBP,mm Hg24-h ABPM DBP,mm Hg81.1(81.1(
10、10.2)79.3(10.2)79.3(10.2)10.2)Hypertension.2011;57:1069-1075 Hypertension.2011;57:1069-1075 randomized,double-blind,randomized,double-blind,placebo-controlled trial placebo-controlled trial 分别接受螺内酯分别接受螺内酯25 mg/d25 mg/d或安慰剂或安慰剂治疗治疗8 8周周2022-9-2915ASPIRANT:Hypertension.2011;57:1069-1075 血醛固酮血醛固酮/肾素比值较
11、高肾素比值较高(ARR7(ARR7）或肾素活性较低或肾素活性较低（PRA 1.34 PRA 1.34 ng/mLng/mL）时，螺内酯的降压作用较大。单看血醛固酮，则对螺内酯时，螺内酯的降压作用较大。单看血醛固酮，则对螺内酯的降压作用无显著影响的降压作用无显著影响2022-9-2916可考虑的联合降压方案 肼苯哒嗪高剂量受体阻断剂 袢利尿剂 降压效果增强，并能克服因药物带来的反射性心动过速和水肿 受体阻滞剂利尿剂受体阻滞剂 治疗顽固性高血压可能有效的方案 ACEI利尿剂受体阻滞剂 治疗顽固性高血压可能有效的方案2022-9-2917内 容 确诊为难治性高血压 选择、寻求合理的三药联合降压方案
12、解决联合降压方案实施中的具体问题 肾动脉交感神经射频消融术术后仍离不开 联合降压治疗2022-9-2918VALUE:设计选择性加量至目标选择性加量至目标 BP(140/90 mmHg)BP(140/90 mmHg)MonthMonth0.50.5 0 0 1 1 2 2 3 3 4 6 4 6 *72 72A 10 mg+A 10 mg+HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgA 5 mgA 5 mgA 10 mg+A 10 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgA 10 mgA 10 mgV 80 mgV 80 mgV 160 mgV 160 mgV 160 mg+V 16
13、0 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgV 160 mg+V 160 mg+HCTZ 25 mgHCTZ 25 mg氨氯地平组氨氯地平组V 160 mg+V 160 mg+HCTZ 25 mg+HCTZ 25 mg+FreeFree add-on add-onA 10 mg+A 10 mg+HCTZ 25 mg+HCTZ 25 mg+FreeFree add-on add-on缬沙坦组缬沙坦组筛选筛选随机随机End of treatment adjustment periodEnd of treatment adjustment periodRolloverRolloverf
14、romfromprevious therapyprevious therapy(92%)(92%)*Patient visits every 6 months for months 672.Patient visits every 6 months for months 672.Julius S et al.Julius S et al.LancetLancet.June 2004;363.June 2004;363.（先加量后联合）2022-9-2919HOT-CHINA治疗方案第一步第一步波依定波依定 5mg 5mg*波依定波依定 10mg+25mg 10mg+25mg 倍他乐克倍他乐克
15、BID/BID/低剂量低剂量ACEIACEI波依定波依定 10mg+50mg 10mg+50mg 倍他乐克倍他乐克 BID/BID/高剂量高剂量ACEIACEI波依定波依定 10mg+50mg 10mg+50mg 倍他乐克倍他乐克 BID/BID/高剂量高剂量ACEI+ACEI+低剂量其他降压药低剂量其他降压药(受体阻滞剂受体阻滞剂/ACE/ACE抑制剂抑制剂)/)/利尿剂利尿剂*治疗二周目标血压DBP仍大于90mmHg第 二 步第 二 步第 三 步第 三 步第 四 步第 四 步第 五 步*波依定波依定 5mg+25mg 5mg+25mg 倍他乐克倍他乐克 BID/BID/低剂量低剂量ACEI
16、ACEI（先联合后加量）2022-9-2920难治性高血压：合理的联合降压方案方案一方案二2022-9-29212010年中国台湾高血压指南将SPC列为一线治疗推荐FDAFDA已批准两种已批准两种三联单片复方制剂三联单片复方制剂2022-9-2922单片复方制剂降压治疗的临床路径确诊高血压确诊高血压直接使用直接使用SPC加用或换用加用或换用SPC新诊断的新诊断的2级级及以上高血压及以上高血压患者患者收缩压收缩压160mmHg或或舒张压舒张压100mmHg高于靶目标值高于靶目标值20/10 mmHg的和的和/或伴有或伴有多种危险因素、多种危险因素、靶器官损害或靶器官损害或临床疾患的高临床疾患的高
17、危患者危患者已使用已使用1种种降压药物血降压药物血压仍未达标压仍未达标已使用已使用2种种或以上处方或以上处方药物联合降药物联合降压治疗压治疗已使用已使用SPC血压仍不能血压仍不能达标达标1级高级高血压血压2级高级高血压血压直接直接换用换用SPC加用加用合适合适SPC血压未血压未达标达标血压已血压已达标达标重新调整重新调整降压方案，降压方案，其中包含其中包含1-2片片SPC换用换用SPC，提高治，提高治疗依从性疗依从性 增加增加SPC剂量剂量 换 用 另 一 种换 用 另 一 种SPC 加用第三种降加用第三种降压药物压药物2022-9-2923难治性高血压：如何使用利尿剂?对于多数难治性高血压患
18、者，长效噻嗪类利尿剂效果最佳,氯噻酮的降压效果优于HCTZ对于慢性肾病的患者，需要选择襻利尿剂，因其能有效地控制容量和血压呋噻米（速尿）为短效利尿剂，需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果Calhoun DA,et al.Hypertension 2008,51:1403-14192022-9-2924需要改进服药时间凡是服用2倍以上剂量或2种以上药物，均鼓励其分次服用（一般日服两次）每次服药时间宜在血压“峰值”到来前2小时左右（如晨起6、7时及午后2时）这种“错峰”服药，有助于控制“晨峰现象”及夜间高血压。当然，可根据24小时动态血压规律来调整患者的服药时间
19、2022-9-2925内 容 确诊为难治性高血压 选择、寻求合理的三药联合降压方案 解决联合降压方案实施中的具体问题 肾动脉交感神经射频消融术术后仍离不开 联合降压治疗2022-9-2926HTN-2试验：结果n=52n=52n=49n=49Lancet Lancet 2010;376:1903092010;376:1903092022-9-2927HTN-2试验：诊室内收缩压治疗前后分布2022-9-2928HTN试验：术后降压药物服用的变化 患者的经济负担和药物负担并未减轻HTN-1HTN-1：最后随访时病人平均最后随访时病人平均4.74.71.51.5片，抗血压药物没有发生变化片，抗血压药物没有发生变化HTN-2HTN-2：2022-9-2929术后降压方案的更改降压方案不应该在术后立即更改血压下降一个级别或SBP降低10mmHg或DBP降低6mmHg时并且维持不少于1周后，考虑更改降压方案降压方案的更改应该征求高血压专家的意见如更改降压方案：首先将阻断剂停用或减量？继之停用利尿剂？2022-9-29302022-9-2931
