1、 目 录 顽固性高血压的流行病学和临床特点顽固性高血压的流行病学和临床特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治流程 顽固性高血压研究面临问题 顽固性高血压（refractory or resistant hypertension)高血压患者接受至少高血压患者接受至少3 3种不同机种不同机制最佳剂量降压药联合治疗后制最佳剂量降压药联合治疗后（包括一种利尿剂），血压仍高（包括一种利尿剂），血压仍高于目标值或需要至少于目标值或需要至少4 4种药物才种药物才能控制血压。能控制血压。Hypertension 2019;51:1403 第1步：确认治疗抵抗 诊所血压诊所血压140/90mmHg1
2、40/90mmHg，或糖尿病、，或糖尿病、CKDCKD患者患者 130/80mmHg 130/80mmHg 患者服用患者服用3 3种或种或3 3种以上不同机制最佳剂量降压种以上不同机制最佳剂量降压药（包括药（包括1 1种利尿剂），血压仍未达标种利尿剂），血压仍未达标 血压达标但患者服用血压达标但患者服用4 4种或种或4 4种以上降压药种以上降压药顽固性高血压与血压控制不良不同顽固性高血压与血压控制不良不同血压控制不良血压控制不良治疗依从性差治疗依从性差白大衣效应白大衣效应 血压测量不正确血压测量不正确顽固性高血压顽固性高血压治疗依从性差 血压控制不良的主要原因 初诊人群第1年约40%患者自动停
3、止药物治疗 随访5-10年时坚持药物治疗的患者不足40%J Hypertens.2019;23:20932100.白大衣现象白大衣现象 占普通高血压人群的20-30%靶器官损害轻、危险因素少 Am J Hypertens.2019;18:14221428 血压测量常见错误血压测量常见错误 袖带大小不合适，上臂围粗大者使用普通袖带 袖带置于有弹性阻力的衣服外面 放气速度过快 听诊器体件置于袖带内 在听诊器体件上向下用力较大下列情况应怀疑假性高血压下列情况应怀疑假性高血压 血压明显升高而无靶器官损害 降压治疗后无过多血压下降时出现头昏、乏力等低血压症状 肱动脉处有钙化证据 肱动脉血压高于下肢动脉血
4、压 顽固性高血压患病人群特征 高龄高龄 肥胖肥胖 基础血压偏高基础血压偏高 高盐饮食高盐饮食 慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病 糖尿病糖尿病 左室肥厚左室肥厚 黑种人黑种人 女性女性发病率 尚无相关循证医学证据尚无相关循证医学证据 发病率估计主要来源于高血压相关临床研发病率估计主要来源于高血压相关临床研究和横断面观察究和横断面观察 国家卫生和营养调查国家卫生和营养调查(National Health (National Health and Nutrition Examination and Nutrition Examination Survey,NHANES)Survey,NHANES)研究中，仅
5、研究中，仅53%53%的高血压患的高血压患者血压达标者血压达标,慢性肾病仅慢性肾病仅37%37%的患者血压控的患者血压控制在制在130/80mmHg130/80mmHg，糖尿病仅，糖尿病仅25%25%的患者血压的患者血压控制在控制在130/85mmHg.130/85mmHg.Framingham Framingham 心脏研究心脏研究(Framingham Heart(Framingham Heart Study)Study)中中,血压达标率约血压达标率约48%48%，高龄患者高龄患者（7575岁）达标率不足岁）达标率不足40%40%Hypertension,2000;36:594-599 应
6、用抗高血压和降脂治疗预防心脏病研究应用抗高血压和降脂治疗预防心脏病研究 (Antihypertensive and lipid-lowering(Antihypertensive and lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Treatment to Prevent Heart Attack Trial,ALLHAT Trial,ALLHAT）是大规模多种族共同参）是大规模多种族共同参与的临床研究与的临床研究,随访随访5 5年时年时27%27%入选者需要入选者需要3 3种或种或3 3种以上药物治疗种以上药物治疗.JAMA,2019;2
7、88:2981-2997 顽固性高血压是一个临床常见问题顽固性高血压是一个临床常见问题 发病率约占整个高血压人群的发病率约占整个高血压人群的20-30%20-30%随人口老龄化和超重人口迅速增长，发病随人口老龄化和超重人口迅速增长，发病率有增长趋势率有增长趋势临床特点 遗传背景高遗传背景高 发病年龄轻发病年龄轻 有肥胖、高脂血症倾向有肥胖、高脂血症倾向 收缩压比舒张压难控制收缩压比舒张压难控制 ALLHATALLHAT研究中，研究中，92%92%的患者舒张压达标，仅的患者舒张压达标，仅67%67%的患者收缩压控制在的患者收缩压控制在140mmHg140mmHg以下。以下。J Clin Hype
8、rtens.2019;4:393 404FraminghamFramingham心脏研究中，心脏研究中，90%90%入选者舒张压达入选者舒张压达标，标，49%49%患者收缩压达标患者收缩压达标Hypertension.2000;36:594 599.老年患者血压更难控制老年患者血压更难控制不足不足40%40%老年患者（老年患者（7575岁）收缩压达标岁）收缩压达标Hypertension.2000;36:594 599.老年顽固性高血压患者中继发性因素老年顽固性高血压患者中继发性因素更多见更多见 肾动脉狭窄是引起老年人顽固性高血肾动脉狭窄是引起老年人顽固性高血压最常见的原因压最常见的原因 90
9、%90%为动脉粥样硬化所致为动脉粥样硬化所致Hypertension.2019;51:1403-1419.目 录 顽固性高血压的流行病学特点 引起血压顽固的主要原因引起血压顽固的主要原因 顽固性高血压的评估和诊治建议 顽固性高血压研究中面临问题1.降压药物选择或联合治疗方案不合理 峰谷比值差的药物谷效应时血压不满意 采用对患者有明显不良反应的降压药，导致无法增加剂量 不合理的联合治疗 由于降压疗效差和不良反应导致的不依从治疗在顽固性高血压患者占10%2.容量超负荷 引起顽固性高血压病理生理方面最常见原因 肥胖、糖尿病、慢性肾功能不全时常有容量超负荷 24小时尿钠测定能提供容量超负荷的程度，作为
10、增强利尿治疗的依据，也可采用短期强化利尿治疗试验判断3.胰岛素抵抗 肥胖和糖尿病患者发生顽固性高血压的主要原因 继发性高胰岛素血症导致交感活性增强、钠水潴留 联合治疗基础上使用胰岛素增敏剂可改善血压控制 减轻体重能减少降压药的数量和剂量4.药物相互作用 非类固醇性抗炎药（NSAIDs）减弱除钙拮抗剂以外各种降压药的作用 与引起钠水潴留、增强升压激素的血管收缩反应有关 拟交感胺类药物 滴鼻液 抑制食欲的减肥药等 机制主要与激动肾上腺素能活性有关 口服避孕药和糖皮质激素 拮抗降压药的作用 三环类抗抑郁药 如利血平、可乐定等 通过阻止交感神经末梢摄取某些降压药 用于器官移植抗自身免疫的药物 如环孢素
11、等，与刺激内皮素释放、增加肾血管、阻 力、减少水钠排泄有关 用于治疗晚期肾性贫血的EPO 直接作用于血管，升高周围血管阻力 5.继发性原因常见原因包括：阻塞性睡眠呼吸暂停;慢性肾脏疾病;原发性醛固酮增多症;肾动脉狭窄;占顽固性高血压患者的10%-30%阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停 是睡眠期间反复发生以咽部肌肉塌陷是睡眠期间反复发生以咽部肌肉塌陷为特点的呼吸紊乱综合征为特点的呼吸紊乱综合征 引起低氧、高碳酸血症，心肺脑多脏引起低氧、高碳酸血症，心肺脑多脏器损害。器损害。睡眠呼吸紊乱指数睡眠呼吸紊乱指数55可诊断。可诊断。阻塞性睡眠呼吸暂停引起顽固性高血压的机制阻塞性睡眠呼吸暂停引起顽固性
12、高血压的机制阻塞性睡眠呼吸暂停间断缺氧呼吸道阻力增高交感神经活性增强ROS增多NO生物利用度降低 阻塞性睡眠呼吸暂停是引起顽固性高血压的重要原因之一，约83%的顽固性高血压患者存在睡眠呼吸暂停。病情轻重程度和临床表现有较大差异,睡眠时发病,常被忽视。J Hypertens.2019;19:22712277.慢性肾脏疾病（慢性肾脏疾病（CKDCKD）是顽固性高血压的病因，也是其并发症是顽固性高血压的病因，也是其并发症 约占约占3%3%，与容量超负荷有关，与容量超负荷有关 不足不足15%15%的患者血压达标的患者血压达标 实验室检查 病史、尿常规、尿沉渣细胞计数 尿细菌培养、静脉肾盂造影 肾穿刺病
13、理检查 原发性醛固酮增多症 高血压患病人群中原醛发病率约6.1%Hypertension.2019;42:161165.顽固性高血压患者约20%合并醛固酮增多症，此类患者血钾多正常 J Hypertens.2019;22:22172226.Am J Kidney Dis.2019;37:699 705.顽固性高血压患者醛固酮高分泌的机制 与RAS系统激活有关 脂肪细胞通过非AngII依赖途径释放促泌素，刺激醛固酮分泌 可能与肥胖有关 实验室检查 血和尿醛固酮升高 PRA降低肾动脉狭窄 占继发性因素的30%大约90%为动脉粥样硬化引起，不足10%的患者为肌纤维病变，常见于小于50岁的女性N En
14、gl J Med.2019;344:431442以下情况应考虑肾动脉狭窄可能：突发高血压，尤其女性30岁前（纤维肌性增生不良）或男性50岁以后（粥样硬化）腹部或肋脊角连续性或收缩性杂音，伴周围血管疾病 不能解释的或ACEI应用后的氮质血症 单侧肾缩小大于1.5cm实验室检查 超声 核素：肾图或肾动态扫描 CT或磁共振血管成像 肾动脉造影：确诊肾动脉狭窄的金标准不常见原因包括：嗜铬细胞瘤 库欣综合征 主动脉缩窄 甲状旁腺功能亢进症 颅内肿瘤目 录 顽固性高血压的流行病学和临床特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治流程 顽固性高血压研究中面临问题 第1步：确认治疗抵抗第1步：确认治疗抵
15、抗 诊所血压诊所血压140/90mmHg140/90mmHg，或糖尿病、，或糖尿病、CKDCKD患者患者 130/80mmHg 130/80mmHg 患者服用患者服用3 3种或种或3 3种以上不同机制最佳剂量降压种以上不同机制最佳剂量降压药（包括药（包括1 1种利尿剂），血压仍未达标种利尿剂），血压仍未达标 血压达标但患者服用血压达标但患者服用4 4种或种或4 4种以上降压药种以上降压药第2步：排除假性抵抗 治疗依从性差治疗依从性差 白大衣效应白大衣效应 血压测量方法不当血压测量方法不当第3步：确认并逆转相关的生活方式因素 肥胖肥胖 体育锻炼体育锻炼 大量饮酒大量饮酒 高盐、低纤维膳食高盐、低
16、纤维膳食第4步：停用干扰药物或将其减至最小剂量 非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药(NSAID)(NSAID)拟交感神经药物拟交感神经药物 中枢神经兴奋药物中枢神经兴奋药物 口服避孕药口服避孕药;环孢素环孢素 A;A;促红细胞生成素促红细胞生成素;糖皮质激素糖皮质激素;甘草甘草;麻黄。麻黄。第5步：筛查继发性高血压原因 打鼾、呼吸暂停、白天睡眠过多打鼾、呼吸暂停、白天睡眠过多 醛固酮醛固酮/肾素比升高肾素比升高 肌酐清除率肌酐清除率30 ml/min30 ml/min 发作性高血压、心悸、多汗、头痛发作性高血压、心悸、多汗、头痛 满月脸、向心性肥胖、腹部条纹、肩胛间脂肪堆积满月脸、向心性肥胖、腹
17、部条纹、肩胛间脂肪堆积 肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音等肱动脉与股动脉搏动差异、收缩期杂音等第6步：药物治疗 增强利尿剂治疗增强利尿剂治疗,包括加用盐皮质激素受体拮抗剂包括加用盐皮质激素受体拮抗剂 联合应用不同作用机制的药物联合应用不同作用机制的药物 慢性肾病和慢性肾病和(或或)接受强效血管扩张剂的患者可使接受强效血管扩张剂的患者可使用襻利尿剂用襻利尿剂第7步：转诊至专科医师 已知患有或可疑患有继发性高血压的患者已知患有或可疑患有继发性高血压的患者;经经6 6个月治疗血压仍未控制的患者。个月治疗血压仍未控制的患者。顽固性高血压的处理 非药物治疗非药物治疗 去除继发性因素去除继发性因素 药物
18、治疗药物治疗药物治疗建议 药物联合治疗药物联合治疗 目前缺乏3种或3种以上药物联合治疗的循证医学证据，多药联合治疗往往是经验性的。降压药联合治疗方案的变更降压药联合治疗方案的变更 p缺血性心脏病：u合并稳定性心绞痛首选受体阻滞剂，也可选择长效钙拮抗剂；u急性冠脉综合征患者首选受体阻滞剂 或ACEI；u心梗后患者使用ACEI、受体阻滞剂和 醛固酮拮抗剂获益最大；同时降脂治疗 并使用小剂量阿司匹林。p心力衰竭：u有症状的心功能不全患者或终末期心脏病有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用患者推荐使用ACEIACEI、受体阻滞剂、受体阻滞剂、ARBARB以及以及醛固酮拮抗剂并合用袢利尿剂醛固
19、酮拮抗剂并合用袢利尿剂u受体阻滞剂应在心功能纠正至受体阻滞剂应在心功能纠正至II-IIIII-III级级后再给予使用，初始小剂量，滴定法给药。后再给予使用，初始小剂量，滴定法给药。p左室肥厚：选用有逆转左室重构功能的药物，首选ACEI、ARB、阻滞剂。p脑血管病：血压控制在适当水平（约160/100 mm Hg），ACEI和噻嗪类利尿剂联用可降低中风复发率。p肾功能不全：uACEI、ARB在轻度肾功能不全时，因其有利 于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展且 仅可使血肌酐水平较基线值升高35%，除非 合并高血钾，应该继续使用。u严重肾功能不全，不建议使用以上两类药 物，推荐袢利尿剂的剂量并联合应用
20、其他 类药物。p糖尿病高血压：需联合应用2种或以上药物，ACEI、ARB、CCB有利于降低糖尿病患者心血管疾病（CVD）和中风发生率。ACEI、ARB治疗能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿。p肥胖和代谢综合征：积极改善生活方式，针对代谢异常给予具体、适当的药物治疗。更强调利尿剂的应用更强调利尿剂的应用 容量超负荷是引起顽固性高血压最常见容量超负荷是引起顽固性高血压最常见的病理生理机制，的病理生理机制，顽固性高血压的产生往往与未用利尿剂、顽固性高血压的产生往往与未用利尿剂、利尿剂选择不当或用量不足有关利尿剂选择不当或用量不足有关 大多数患者噻嗪类利尿剂最有效，关于氢氯噻嗪和氯噻酮的对比研究发现，
21、氯噻酮25mg/日的降压效果优于氢氯噻嗪50mg/日，尤其夜间血压控制更好。Hypertension.2019;47:352358.l对慢性肾脏疾病患者（内生肌酐清除率30ml/min），攀利尿剂更有效l呋塞米持续时间短，最少需要2次/日才能有效控制血压。l盐皮质激素受体拮抗剂的应用安体舒通是一种低效利尿剂,具有抗醛固酮作用顽固性高血压病人醛固酮处于高分泌状态20%的顽固性高血压患者合并醛固酮增多，对这些病人应用安体舒通安全并有持久的降压效果l 安体舒通12.550mg/日能使收缩压平均降低25mmHg，舒张压降低12mmHg Am J Hypertens.2019;16:925930l 安体
22、舒通的副作用 乳腺增生，尤其是男性 高钾，特别是与ACEI合用时更易出现目 录 顽固性高血压的概念和流行病学特点 引起血压顽固的原因 顽固性高血压的评估和诊治建议 顽固性高血压研究中面临问题对顽固性高血压认识不够 确切的发病率不清楚确切的发病率不清楚 对顽固性高血压和易控制高血压的预后比对顽固性高血压和易控制高血压的预后比较尚无循证医学证据较尚无循证医学证据发病机制不清楚 顽固性高血压代表了一种极端的高血压亚型，人们曾试图从基因和基因药理异常方面研究其发病机制。l 上皮钠通道（上皮钠通道（ENaCENaC）变异可能与顽固性高血压有关）变异可能与顽固性高血压有关 Liddle综合征是罕见的单基因
23、变异疾病，可表现为难治性高血压，与ENaC亚单位变异有关 与正常血压人群比较，顽固性高血压患者2b ENaC 和r ENaC基因变异更常见。BMC Medical Genetics.2019;6:4 l 细胞色素细胞色素P450 3AP450 3A亚家族多肽亚家族多肽5(CYP3A5)5(CYP3A5)CYP3A5在皮质醇和皮质酮代谢中起重要作用，CYP3A5等位基因变异与顽固性高血压和收缩压难控制有关。Hypertension.2019;45:294298.l 顽固性高血压是多病因、多因素共同导致，单顽固性高血压是多病因、多因素共同导致，单纯从基因层面探讨其机制具有一定局限性纯从基因层面探讨其机制具有一定局限性 多药联合治疗缺乏循证医学证据多药联合治疗缺乏循证医学证据n 设计和实施临床试验存在困难设计和实施临床试验存在困难n 患者多具有心血管疾病高危因素，开展临床试验患者多具有心血管疾病高危因素，开展临床试验的安全性受到限制的安全性受到限制n 患者多有合并疾病，临床试验的系统性控制有难患者多有合并疾病，临床试验的系统性控制有难度，合并疾病的治疗可能影响结果的可靠性度，合并疾病的治疗可能影响结果的可靠性n 是多因素共同参与的疾病，不同亚组治疗方式和是多因素共同参与的疾病，不同亚组治疗方式和预后均有所不同。预后均有所不同。
