1、足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨南京大学医学院附属鼓楼医院 RAAS系统与高血压循环循环RAS血管紧张素原血管紧张素原转换酶转换酶血管紧张素血管紧张素 I血管紧张素血管紧张素 II肾素肾素小动脉平滑肌小动脉平滑肌收缩收缩醛固酮醛固酮分泌分泌交感神经交感神经冲动发送冲动发送外周阻力外周阻力水钠潴留水钠潴留高血压高血压RAS在心血管事件链中的作用1.Adapted from Dzau,Braunwald.Am Heart J 1991;121:12441263.心心/脑血管脑血管死亡死亡终末期心脏病终末期心脏病脑损害脑损害&痴呆痴呆终末期终末期肾病肾病危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿
2、病内皮内皮功能障碍功能障碍微量微量白蛋白尿白蛋白尿充血性心衰充血性心衰/再发卒中再发卒中肾性肾性蛋白尿蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿心肌梗死心肌梗死&卒中卒中动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室肥厚心室扩大心室扩大充血性心衰充血性心衰重塑重塑AngAngAngII增加心血管事件的致病机制血压升高血压升高 氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素内皮素儿茶酚胺儿茶酚胺 NO 局部介质局部介质生长因子生长因子细胞因子细胞因子基质基质蛋白质水解蛋白质水解 炎症炎症VCAM/ICAM细胞因子细胞因子PAI-1,血小板聚集血小板聚集,组织因子组织因子血管收缩血管收缩血栓形成血栓形成炎症反应炎症反应
3、斑块破裂斑块破裂血管损伤与重塑血管损伤与重塑临床事件临床事件2.Dzau VJ.Hypertension.2019;37:1047-1052.Ang IIAngII 是形成肾病的病理生理核心血管紧张素血管紧张素 II3.Brewster,Perazella.Am J Med 2019;116:263272肾小球硬化肾小球硬化超滤过超滤过肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾血管内皮损伤肾血管内皮损伤氧化应激氧化应激慢性肾病慢性肾病细胞、组织细胞、组织增生、增生、纤维纤维化化炎症炎症肾单位减少肾单位减少科素亚全球第一个RAS抑制剂1受体阻滞剂受体阻滞剂1950196019701980199020
4、00利尿剂利尿剂受体阻滞剂受体阻滞剂利血平利血平(1949)卡托普利卡托普利(1981)血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂科素亚科素亚 (2019)维拉帕米维拉帕米(1963)钙拮抗剂钙拮抗剂硝苯地平硝苯地平(1975)血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂普奈洛尔普奈洛尔(1965)速尿速尿(1964)哌唑嗪哌唑嗪(1977)氢氯噻嗪氢氯噻嗪(1958)RAS抑制剂全面干预心血管事件链 肾小球血管收缩肾小球血管收缩 炎症炎症 纤维化纤维化 钠重吸收钠重吸收肾脏肾脏 肥大肥大 纤维化纤维化心脏心脏 增生肥大增生肥大 炎症炎症 氧化氧化 纤维化纤维化 血管收缩血管收缩血管血管反馈
5、回路反馈回路AT1 receptorReninAng IAngiotensinogenAng II生物效应生物效应ACEACE=血管紧张素转换酶;Ang=血管紧张素ACEIsARB4.Adapted from:Mller DN,Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2019;1:2218不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示尽管尽管ACEI和和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前推测目前ACEI和和ARB肾脏保护作用受到限制
6、的原因肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制是由于不能够完全地抑制RAAS的活性。的活性。5.Hou FF,Zhou QG.Nephrology 2019;15:5760.ARB靶器官保护存在剂量依赖性ELITE II平均剂量41 mg OPTIMAAL平均剂量45 mg LIFE平均剂量82 mg RENAAL平均剂量86 mg 阳性结果阳性结果中性结果中性结果系列研究提示：ARB类药物的保护作用与剂量相关HEAAL研究研究氯沙坦氯沙坦50mg vs 150mg阳性结果阳性结果可否使用科素亚可否使用科素亚100mg，使其降压和保护作用最大化？使其降压和保护作用最大化？科素亚科素亚1
7、00mg强效降压强效降压科素亚100mg强效降压一项在单纯高血压人群中进行的氯沙坦剂量-反应研究显示：氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性，100mg降压疗效最大6.Doig JK,et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738.一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示：氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压科素亚科素亚100mg强效降压强效降压氯沙坦氯沙坦 50mg(n=87)治疗治疗4周周氯沙坦氯沙坦 100mg(n=33)继续治疗继续治疗4 4周周针对所有患者针对所有患者针对未达标针对未达标*
8、患者患者血压自基线下降均值（血压自基线下降均值（mmHg）P0.001P0.001P0.001P0.001*治疗治疗4周后血压周后血压130/85mmHg；7.Pablos-Velasco PL et al.,J Hypertens 2019;20(4):715-719.科素亚100mg强效降压一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周动脉疾病患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病或冠心病患者的血压氯沙坦氯沙坦100mg的使用比例为的使用比例为45.7%8.Bonner G,et al.,Curr Med Res Opin 2
9、009;25(4):981-990.SBPDBP血压自基线下降均值（血压自基线下降均值（mmHg）科素亚100mg强效降压氯沙坦氯沙坦50/100mg治疗治疗 加用利尿剂治疗加用利尿剂治疗*基线血压：基线血压：SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg*治疗治疗6个月后血压：个月后血压：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHg9.Lozan JV,et al.,Nephro Dian Transplant;2019;16suppl 1:85-89.SBP/DBP自基线下降均值自基线下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者患者SBP/DBP达标率达标率(90mmHg,%)一项
10、在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研究显示：滴定至氯沙坦滴定至氯沙坦100mg，82%的患者的患者DBP达标达标一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦氯沙坦100mg与厄贝沙坦与厄贝沙坦300mg降压幅度相当降压幅度相当科素亚100mg强效降压10.A Dang et al.Journal of Human Hypertension.2019;20:45-50科素亚科素亚100mg强效降蛋白尿强效降蛋白尿科素亚100mg强效降蛋白尿 尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志 微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预测因素科素亚100mg强效降蛋白尿REN
11、NAL研究亚洲人群亚组显示：氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿12.Chan JCN et al.Diabetes Care 2019;27:874879.科素亚科素亚100mg强效降尿酸强效降尿酸 尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素 高血压、CVD、CKD的危险因素 新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病变之间的纽带 血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率，并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展 尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素 尿酸增加与卒中独立相关科素亚科素亚100mg强效降尿酸强效降尿酸13.Adel E.Berba
12、ri.ESH Update on Hypertension Management.2019.科素亚100mg强效降尿酸一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgP0.05P0.05血尿酸水平较基线改变均值血尿酸水平较基线改变均值（mol/L）14.Gregoire Wurzner et al.Journal of hypertension.2019;19:1855-1860科素亚10
13、0mg强效降尿酸一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦P=0.0115.Rush et al.CLINICAL THERAPEUTICS.2019;23(8):1166-117912周后血尿酸水平较基线改变均值（mg/dl）科素亚科素亚100mg强效靶器官保护作用强效靶器官保护作用LIFE研究：氯沙坦显著降低心血管复合终点风险 风险降低风险降低13.0%p=0.021风险人数风险人数氯沙坦氯沙坦 4605 4524 4460 4392 4312 4247
14、4189 4112 4047 3897 1889 901阿替洛尔阿替洛尔 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66024681012ARR:13.0%,p=0.021URR:14.6%,p=0.0091416百分率（百分率（%）LIFE研究显示：氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合终点发生的风险达终点发生的风险达13%16.Dahlof.B,et al.,Lance
15、t,2019,359:995-1003.LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg药物剂量药物剂量氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔50mg434(9%)436(10%)50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗*844(18%)930(20%)100 mg 含或不含氢氯噻嗪在内含或不含氢氯噻嗪在内的其它治疗的其它治疗*2284(50%)1979(43%)中断研究药物1043(23%)1243(22%)平均剂量82mg79mg*排除排除ACEI，ARB，-受体阻滞剂受体阻滞剂16.Dahlof.B,et al.,Lancet,2019,359:995-1003.RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病
16、肾病患者终末期肾病(ESRD)风险RENNAL研究显示：研究显示：氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达风险达28%月月ESRD发生率（发生率（%）0122436480102030安慰剂安慰剂 76271561034742 氯沙坦氯沙坦 75171462537569风险降低风险降低 28%P=0.00217.Brenner BM et al N Engl J Med 2019;345(12):861869.RENNAL研究中有研究中有71%的患者使用氯沙坦的患者使用氯沙坦100mg与其他ARB相比，氯沙坦100mg降压
17、和保护剂量一致高血压高血压降低左心室肥大降低左心室肥大患者卒中风险患者卒中风险2型糖尿病肾型糖尿病肾病患者病患者氯沙坦氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg缬沙坦缬沙坦 80-320mg/d没有适应症没有适应症坎地沙坦坎地沙坦 8mg没有适应症没有适应症厄贝沙坦厄贝沙坦150-300mg没有适应症300mg替米沙坦替米沙坦 40-80mg没有适应症没有适应症根据美国说明书根据美国说明书19.Adv Ther 2019;27:257-84科素亚科素亚100mg安全性如何？安全性如何？科素亚100mg起始治疗耐受性良好一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10-14周的
18、研究显示：氯沙坦氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发生生8.Bonner G,et al.,Curr Med Res Opin 2009;25(4):981990大剂量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究显示：研究显示：氯沙坦氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低总体临床相关不良事件发生率很低氯沙坦氯沙坦 150 mg氯沙坦氯沙坦 50 mg 平均随访时间平均随访时间(年年)*4.74.7 脱落率脱落率(%)28.327.3因不良事件脱落率因不良事件脱落率(%)7.77.0 平均剂量平均剂量(mg/天天)*128.945.6*随访时
19、间=从分组到研究结束或首要终点出现*包括脱落药物20.Konstam MA et al,Lancet 2009;374:184048 科素亚科素亚100mg适用于哪些患者？适用于哪些患者？2019版中国高血压防治指南推荐ARB适应症 ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于 伴左室肥厚 心力衰竭 心房颤动预防 糖尿病肾病 冠心病 代谢综合征 微量白蛋白尿或蛋白尿患者 不能耐受ACEI的患者氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选 氯沙坦可同时抑制RAS系统和交感神经系统的过度激活，降低血压 氯沙坦对糖脂代谢的作用，使高血压合并糖尿病的患者获益更多
20、RASI对糖代谢的有利影响已经得到证实，可改善胰岛素抵抗，具有减少新发糖尿病的作用 氯沙坦代谢产物EXP3179 可激活PPAR-，促进脂联素分泌，进一步改善胰岛素抵抗一项纳入143,153例入组时无糖尿病的患者的的荟萃分析显示：ARB降压治疗最大幅度减低新发糖尿病的发生降压治疗最大幅度减低新发糖尿病的发生ARB最大程最大程度降低度降低糖尿病糖尿病发生发生21.Lancet 2019;369:20107氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选长期使用氯沙坦100mg促进PPAR-活性显著增加PPAR-下游基因表达一项纳入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性
21、临床试验显示：长期使用氯沙坦长期使用氯沙坦100mg促进促进PPAR-活性，显著增加活性，显著增加PPAR-下下游基因表达游基因表达CD36基因基因/18s mRNA比值比值ABCG1基因基因/18s mRNA比值比值氯沙坦治疗组与空白组氯沙坦治疗组与空白组CD36水平比值水平比值氯沙坦治疗组与空白组氯沙坦治疗组与空白组ABCG1水平比值水平比值*3.750.95倍倍,与空白对照组比与空白对照组比p=0.043;*252.0246.86倍倍,与空白对照组比与空白对照组比p=0.0045;22.Hypertension.2009;54:738-743氯沙坦是高血压伴慢性肾病患者的首选 改善肾脏血流动力学 降低血压，减轻肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率 抑制肾小球硬化 ARB通过阻断ANGII的致肾小球硬化作用，延缓肾脏病进展 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力；降低肾小球基底膜对大分子的通透性；减少足细胞血管内皮生长因子表达 改善内环境和循环功能 通过抑制ANGII提高机体对胰岛素的敏感性，改善糖尿病患者代谢紊乱，同时降低血脂和血尿酸，改善心功能。总 结 科素亚 100mg的优势体现在哪里?强效降压 强效降蛋白尿和尿酸 强效心、肾保护作用 科素亚100mg的安全性如何?安全耐受 哪些患者可以使用科素亚100mg?合并冠心病、糖尿病的高危患者 合并慢性肾病的患者 谢谢 谢谢!
