1、第第5章章 典型化学制药工艺典型化学制药工艺本章内容5.1 氯霉素的生产工艺5.2 头孢氨苄的生产工艺5.3 氢化可的松的生产工艺5.4 紫杉醇的生产工艺5.5扑热息痛的合成工艺5.6布洛芬的合成工艺5.7利多卡因的合成5.8磺胺甲噁唑的合成工艺 5.1 氯霉素的生产工艺主要内容一氯霉素简介二氯霉素生产工艺一 氯霉素简介1.结构2.名称3.药理性质4.理化性质1 氯霉素的结构名称化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-(hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl-2,2-dichlor
2、oacetamide。药理性质(1)v抗菌谱：伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；对多种厌氧菌感染有效；亦可用于立克次体感染。药理性质(2)v不良反应：引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能；长期应用可引起二重感染；新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。氯霉素理化性质v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。v熔点149153。v微溶。v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中不溶。二 氯霉素生产工艺1.对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程2.对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程3.氯霉素的生产工艺原理及
3、其过程1 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程A.对硝基乙苯的制备B.对硝基苯乙酮的制备A 对硝基乙苯的制备工艺v混酸的制备混酸的制备先加入先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至之间。加毕，降温至35，继续加入，继续加入96的硝酸，温度不超过的硝酸，温度不超过40。加毕，。加毕，冷至冷至20。v对硝基乙苯对硝基乙苯 先加入乙苯，在先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温滴加混酸，加毕，升温4045，继续保温，继续保温1h，使反应完全。，使反应完全。然后冷却至然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸
4、，用碱，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。连续减压分馏压力为连续减压分馏压力为5.3103Pa以下，在塔顶馏出邻以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位体。左右的间位体。反应条件与影响因素反应条件与影响因素v强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。v乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸
5、的脱水值(D.V.S.*)为2.56。v应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。v*注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。vD.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质量)。v脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强(唐培堃.精细有机合成化学及工艺学,第二版,天津大学出版社,2019,p153)。B 对硝基苯乙酮的制备工艺a.将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150以激发反应，在13
6、5进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。b.根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。反应条件与影响因素反应条件与影响因素v多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。v芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。v强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移出反应热。v加压可提高反应速率。二 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的
7、生产工艺原理及其过程1.对硝基-溴代苯乙酮的制备2.对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备3.对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备4.对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备1 对硝基-溴代苯乙酮的制备v原理反应历程工艺v将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反应温度在2628，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至3537，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。2 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制v原理工艺v1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，3338反应1h，然后测定反应终点。(取反应物少许，过滤，往一
8、份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。v2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至79加入对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。v3）加入乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。再加入适量水搅拌冷至-3，离心分离，得到对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。3 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备v原理工艺a)加入母液，冷至03，加入对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%40%的乙酸钠溶液。在1822反应1h测定反应终点。b)反应液冷至1013析出结晶，过滤，先以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。再用10以下的清水冲洗至
9、pH7，甩干称重交缩合岗位。4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制备v原理工艺a.将甲醇加入反应罐内，升温2833，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。b.反应完毕，降温至05，离心、过滤，干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮。反应条件与影响因素反应条件与影响因素v碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可以抑制此副反应。v甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。三 氯霉素的生产工艺原理及其过程1.DL-苏型-1-对硝基苯基
10、-2-氨基-1,3-丙 二醇的制备2.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分3.氯霉素的制备1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备v原理工艺异丙醇铝的制备；缩合反应，形成六元环过度态；还原反应，把羰基还原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游离。工艺过程工艺过程v于干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异丙醇，升温使回流。放热，温度可达110左右。当回流稍缓和后，在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还原反应釜中。v将上述溶液冷至3537，加入无水三氯化
11、铝，升温至65左右反应0.5h，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物，于6062反应4h。v还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出异丙醇后，稍冷，加入上批的“亚胺物”，加入浓盐酸升温至7680，反应1h左右。在此期间，减压回收异丙醇。v然后，将反应物冷至3，使“氨基醇”盐酸盐结晶析出，过滤就得氨基醇盐酸盐。v将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层得“红油”，加碱液中和至pH7.67.8，有氢氧化铝析出，加入活性炭于50脱色，过滤，滤液用碱液中和至pH9.510，氨基醇析出。冷至接近0，过滤，湿产品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。v每批母液除部分
12、供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脱水缩合生成Schiff碱(“亚胺物”)，过滤，在下批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率。反应条件与影响因素反应条件与影响因素v反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收率较含水0.1%的异丙醇的收率低68%。v可逆反应，异丙醇宜大大过量。2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分v原理立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙醇铝与对硝基-a-乙酰胺基-b-羟基苯丙酮形成六员环椅式过渡态，氢根从“椅子”上面进攻羰基碳，形成苏式结构。工艺v将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，
13、升温至5055，加入活性炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力2.1104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在6065），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35，冷却，过滤，母液变为左旋。v将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上。3 氯霉素的制备v原理工艺v将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15 过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。5.2 头孢氨苄的生产工艺主要内容一头孢氨苄简介二头孢氨苄生产工艺一 头孢氨苄简介1.发展过程2.结
14、构3.名称4.药理性质5.理化性质1 发展过程美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司日本盐野义制药和鸟居药品公司1970年10月销售胶囊剂发展过程青霉素头孢菌素一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素发展过程头孢菌素C7-氨基头孢烷酸(7-ACA)头孢氨苄2 头孢菌素C的结构7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构头孢氨苄的结构名称又称先锋头孢力新(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物4 药理性质v抗菌谱：对G+菌效果较好对G-菌效果较差v临床用途：呼吸道泌尿道皮肤和软组织生殖器官v不良
15、反应：过敏反应胃肠功能紊乱剂型v胶囊剂v片剂v糖浆剂v颗粒剂v复粒胶囊剂头孢氨苄理化性质v白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；v水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；v在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；vpH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。二 头孢氨苄生产工艺1.微生物酶酰化法2.苯甘氨酸无水酰化法3.苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)缩合法1 微生物酶酰化法2 苯甘氨酸无水酰化法v原理:a)1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化b)2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应c)a）+b）头孢氨苄过程3 苯甘氨酰氯与7-A
16、DCA缩合法v原理以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。反应全过程1）酯化工艺2）氧化工艺3）开环重排工艺4）氯化工艺v将重排物溶入二氯乙烷，冷却至-10，v加入吡啶和五氯化磷，于-5反应2h。5）醚化水解工艺6）成盐工艺7）酰化工艺8）水解工艺生产工艺流程5.3 氢化可的松的生产工艺一 概述v氢化可的松（Hydrocortisone)v化学名：11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮(11，17，21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)OHCOCH2OHOHHO性质v
17、氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212222，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）药理作用v氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、
18、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。二 合成路线及其选择v全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。v目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。v甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。v60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、谷甾醇作原料的比例已上升。OOOH
19、OOOHHHOOOHHOOHOHOH8-28-38-48-58-68-7薯芋 皂素剑 麻皂素番 麻皂素豆甾醇 谷甾醇胆甾醇v薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。v比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位，还需引入三个特定的羟基。薯芋制氢化可的松OOO
20、HCOAcOCH3COOCH2OHOHOH8-2 薯芋 皂素8-8开环 裂 解氢 化可 的 松反应过程v这些基团的转化和引入，有的较易进行。如C-3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有5双键的转位。C-21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用16双键存在，开经过环氧化反应转为C-17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C-17位羟基刚好为构型。最关键一步是C-11-羟基的引入。v由于C-11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化法完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C-11位引入羟基，而后者引入羟基。OOOHCOCH2OHOHOHOCO
21、AcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OHCOOCH2IOHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOCOOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁头霉菌黑根霉菌工艺路线三 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺1.5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备2.16-17-环氧黄体酮的制备3.17-羟基黄体酮的制备4.4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备5.氢化可的松的制备氧化开环，
22、水解，消除等过程工艺v将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195200，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在6070保温反应20min，加热到9095，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。工艺v将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30,加毕，降温到222,逐渐加入过氧化氢，控制温度30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量
23、在0.5%以下。环氧物熔点在184以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184190。用焦亚硫酸中和反应液到pH78,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207210,收率75%。工艺v将含量56%的溴氢酸预冷到15加入环氧黄体酮，温度不超过2426,加毕，反应1.5h，将
24、反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16溴17羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96104Pa的压力下通入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到6568保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17羟基黄体酮，熔点184，收率95%。工艺过程v在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17羟基黄体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在02
25、,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加入预冷至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为1721-碘羟基黄体酮。加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 左右，加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到90 ,再保温反应0.5h，冷却到10 ,过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物。熔点226,收率95%。工艺过程v将犁头霉菌（Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培养基上培养79天，在2628温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。v将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.76.
26、3,加入0.3%的豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到2728,接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88104Pa。通气搅拌2832h。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.56.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化814h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010,过滤，干燥得氢化可的松粗品。熔点195以上。母液中主要组分为体。v将粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至
27、0-5，过滤，干燥，得氢化可的松。熔点205.v上述分离物再加入1618倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至05,过滤，干燥。得氢化可的松，熔点212222,收率44%。5.4 紫杉醇的生产工艺内容一紫杉醇简介二紫杉醇生产工艺紫杉醇简介1.发展过程2.结构3.名称4.药理性质1 发展过程v天然提取v组织和细胞培养v化学合成2 紫杉醇的结构名称5,20-环氧-1,2,4,7,13-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯理化性质：理化性质：v针状结晶（甲醇一水），熔点：213-216（分解），20D
28、-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。v多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较理想的放疗增敏药物。药理作用药理作用v紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生长作用；对KB细胞集
29、落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高而增加。v它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以及其他远期不良反应。因此它是化学、化工及医学中非常有用的一种物质。v目前已有研究表明该药具有良好的放疗增敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最终也使细胞发生凋
30、亡。v1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。紫杉醇的来源v紫杉又名红豆杉、赤柏松，为紫杉科紫杉属长绿针叶乔木，是世界珍稀濒危物种，国家一级保护植物。因其药用价值巨大，世界各国将其列为“国宝”，素有“植物黄金”之称。目前在我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）。但在我国资源并不丰富。v紫杉醇在野生红豆杉植株中含量很低，即使是含量最高的部位树皮中也只有万分之二左右。如果以红豆杉树皮为原料，每提取
31、1公斤紫杉醇就要活剥10吨树皮！美国的太平洋红豆杉资源比中国多，早在1992年美国政府就颁布法令，砍一棵红豆杉罚款1万美元。因此，国外就有人到中国来收购红豆杉树皮，20世纪90年代初期，在云南曾刮起一股滥砍滥伐的歪风，当地的野生红豆杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉生长缓慢，要上百年才能成材，而1公斤树皮只卖5元钱。v1994年，中国医学科学院药物研究所有关专家会同中国科学院的专家，在一次保护野生红豆杉资源专题会议上向林业部建议我国亦应颁布保护这种野生资源的法令。2019年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于“植物中的大熊猫”，严禁砍伐。紫杉醇来源的最新设想v目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮，
32、而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环境如微重力、高真空等条件与地面环境有天壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中，实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中，紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底解决紫杉醇来源稀有的难题。v从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。v完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏生态环境，这要求我们必须经过另外的一条道路。？什么道路呢现今可以选择的道路：v1.生物合成v2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初
33、级原料，再人工半合成生产紫杉醇 v3.有机化学合成生物合成v1 植物组织培养v植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮、胚等作为外植体进行培养，从而形成大量的提取原料。目前国内外有很多报道，取得了显著成果。A 红豆杉组培苗的生产 v选取红豆杉优良品种、优质器官（紫杉醇含量）作为外植体，接种于培养基中经过愈伤组织形成、生根、幼苗芽从形成等步骤，在实验室可获得大量的组培苗，经过基质移栽、练苗、检查疫后成为生产用苗，其数量是相当巨大的。B 红豆杉细胞培养 v利用组织培养技术对红豆杉细胞培养，直接分离得到紫杉醇，这是一条很有发展潜力的获取紫杉醇的途径，现已有9种
34、红豆杉植物建立了细胞悬浮培养系统，培养技术的研究取得了很大进展。v细胞悬浮培养，培养基大多使用B5培养基，碳源大多为蔗糖，果糖对紫杉醇含量的提高有一定的作用，而半乳糖对细胞生长作用显著，高浓度蔗糖（40g/L）能提高培养细胞紫杉醇的含量有利于细胞生长。2 微生物生产 vStierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌（Taxomyces andreanae）可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关化合物，但由于目前产量极低，还未能在生产中得到应用。通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。v由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌（Agrobacterium
35、 rhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视。v积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物，从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相关基因，将比对植物的研究有更大的意义。3 使用生物工程法来合成v利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉树。实例v目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种，命名为HQD33，然后利
36、用化学、物理等多种方法多次诱变、优化其基因结构，再利用生物工程的手段进行处理，最终培育构建出在每升培养液中可产出448.52微克紫杉醇的高产菌株。人工半合成v为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。其半合成生产方法获得了美国FDA的批准。从此，太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供应也得到了保障。有机合成v紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环6+8+6碳架和桥头双键以及众多的含氧取
37、代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。v后来,S.T.Danishefsky(2019年)、P.A.Wen-der(2019年)、T.Mukaiyama(2019年)和I.Kuwaji-ma(2019年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。O T B SOO B zO P M POT B SO B n981 01 11 5123OTBSOBzOPMPOHO
38、OHOOAcHOBzOHAcOHO1234567891011121316171819201415OOHOOAcHOBzOHAcOOPhOBzHNOHBCA有机合成的步骤有机合成的步骤二 紫杉醇生产工艺v工艺流程分三个阶段：合成紫杉醇的侧链（或前体物）选择性保护母环巴卡亭III或10-DAB、使侧链与母环发生酯化反应去除保护基得到紫杉醇5.5扑热息痛的合成工艺 v1 概述概述 v解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。v其解热原理是作用于下丘脑的体
39、温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。v扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。v扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。v截止到2019年，我国的扑热息痛中间体对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为 v本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168172。v
40、扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.51h)。在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。v扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为安全。至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。2 扑热息痛的合成路线扑热息痛的合成路线 v由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚的几种合成路线 2.1 以对硝基
41、苯酚钠为原料的合成路线以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 v对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛v此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。v此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法2.2 以苯酚为原料的合成路线以苯酚为原料的合成路线 v1)苯酚亚硝化法苯酚亚硝化法v苯酚在05下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法
42、较成熟；收率为8085%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高(2)苯酚硝化法苯酚硝化法 v由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(05)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高(3)苯酚偶合法苯酚偶合法 v本法原料易得，收率可达9598%。但氢解反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理想 2.3 以硝基苯为原料的路线以硝基苯为原料的路线 v硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还原或催化加氢等方法直接还原成中间体对氨基苯酚。工艺流程较短，值得探讨。早在1979年，Harting Chemicals公司就建成了电解还原法生产对氨基苯酚的生产装置。v这类反应经苯基羟胺(苯胲)中间体，由
43、Bamberger重排(1894)完成(1)铝屑还原法铝屑还原法 v苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收(2)电解还原法电解还原法 v此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温度为8090。其优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。v除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多，一般仅限于实验室合成或中型规模生产。原因是电解设备要求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极腐蚀较多等。但在电力资源充足，成本可进一步降低的情况下，用该法是可行的(3)催化加氢法催化加氢法 v此法同
44、样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。v但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成量约为1015%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。v本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。Kopper公司则采用MoS3/C作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使用而不丧失活性，等等。v实际上，如能解决反应的选
45、择性问题、分离问题和催化剂的寿命与套用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最好的合成对氨基苯酚的方法。扑热息痛的合成路线总结 3 对氨基苯酚的生产工艺对氨基苯酚的生产工艺 v3.1 对硝基苯酚的制备对硝基苯酚的制备 v(1)工艺原理工艺原理v对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚，它易溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中加入强酸，中和到pH50%)=1:1:1(质量)。v操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130以上，取样检验对氨基苯酚残留量50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至
46、滤液近无色，得扑热息痛粗品。v搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.05.5，保温5min。将温度升至100时，趋热压滤，除去活性炭。v滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后再精制。5.6布洛芬的合成工艺 6.1 概述概述 v布洛芬(Ibuprofen，Brufen)的化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸。化学结构如下：v本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮等有机溶剂及碱液中。熔点74.577.5。v布洛芬是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛和解
47、热作用比阿司匹林大1632倍。v与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用。特别是对胃肠道的副作用很小，这是布洛芬的优势。v适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。v布洛芬是1967年由英国试制成功并首先生产的，此后日本、加拿大、联邦德国和美国等国家相继投产。1972年，国际风湿病学会推荐本品为优秀的风湿病药品之一。v1975年后，国内有厂家开始试制生产。2 布洛芬的合成路线布洛芬的合成路线 v2.1 以异丁苯以异丁苯(衍生物衍生物)为原料为原料 v(1)异丁苯与乳酸衍生物反应异丁苯与乳酸衍生物反应(一步法一步法
48、)v乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。(2)格氏反应法格氏反应法 v用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。(3)氰化物法氰化物法 v以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。2.2 以乙苯为原料以乙苯为原料 v以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。2.
49、3 以异丁基苯乙酮为原料以异丁基苯乙酮为原料 v异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。2.4 环氧羧酸酯法环氧羧酸酯法(布洛芬的工业布洛芬的工业生产方法生产方法)v是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。v各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产 Darzens 反应反应机理反应机理 3 布洛芬的生产工艺布洛芬的生产工艺 v3.1 4-异丁基
50、苯乙酮的合成异丁基苯乙酮的合成 v(1)工艺原理工艺原理v在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。(2)工艺过程工艺过程 v将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度90%。v粗品再经溶解、脱色、结晶、离心和干燥，即得精品布洛芬。5.7 利多卡因的合成工艺 1 概述 v利多卡因(Lidocaine)，通用名为Lignocaine，化学名称为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。其盐酸盐一水合物的结构式为 理化性质：v利多卡因
