1、EBEB病毒感染诊治进展病毒感染诊治进展1病例病例1-病史病史n男，男，9岁岁10个月，浙江昆山人，个月，浙江昆山人，2006.3.18-6.8住我院住我院n现病史：现病史：反复发热反复发热8个月伴皮疹个月伴皮疹入院，皮疹分布于面部和肢体，曾被入院，皮疹分布于面部和肢体，曾被描述为暗红色水疱疹，多次就诊外院拟诊描述为暗红色水疱疹，多次就诊外院拟诊“单纯疱疹病毒皮肤感染单纯疱疹病毒皮肤感染”，曾给与阿昔洛韦治疗但发热和皮疹反复曾给与阿昔洛韦治疗但发热和皮疹反复n既往史无特殊，按时预防接种既往史无特殊，按时预防接种n体检：神智清，反应较淡漠，怠倦面容，眼睑浮肿，肢体远端和面部体检：神智清，反应较淡
2、漠，怠倦面容，眼睑浮肿，肢体远端和面部可见陈旧疤痕，枕部见可见陈旧疤痕，枕部见1枚黄豆大小水疱疹，全身浅表淋巴结可及肿枚黄豆大小水疱疹，全身浅表淋巴结可及肿大，如蚕豆和花生米大小，心肺（大，如蚕豆和花生米大小，心肺（-），腹软，肝肋下），腹软，肝肋下2cm，剑下，剑下2.5cm，质软，脾肋下，质软，脾肋下2cm，关节无红肿，关节无红肿，NS（-）2病例病例1 1-实验室检查实验室检查n血象血象3.185.143.185.14：WBC 3.1-5.9WBC 3.1-5.9*10109 9/L,L 42.8-79%,/L,L 42.8-79%,HB 81-123g/L,PLT 96-112 HB
3、81-123g/L,PLT 96-112*10109 9/L /L 5.166.8:5.166.8:WBC 1.8-2.1WBC 1.8-2.1*10109 9/L L 42.8-79%/L L 42.8-79%HB 60-79g/L PLT 14-23 HB 60-79g/L PLT 14-23*10109 9/L/L n肝功能：肝功能：ALT/AST 122-395/65-353 IU/LALT/AST 122-395/65-353 IU/L n血清：血清：EBV-IgMEBV-IgM（+），HSV-IgMHSV-IgM（-），），HSV-IgGHSV-IgG（+）n免疫学：免疫学：IgG
4、17.8 g/L,IgAIgG17.8 g/L,IgA、IgMIgM正常，正常，IgE 230 U/LIgE 230 U/LCD19+56+73%CD19+56+73%，CD4+13%CD4+13%，CD8+6%CD8+6%，ANAANA（+），），SMASMA（+），），LKALKA（-）3病例病例1-病理检查病理检查n皮损皮肤活检：皮损皮肤活检：淋巴组织和嗜酸性细胞浸润淋巴组织和嗜酸性细胞浸润n肝组织活检：肝组织活检：小叶多处肝细胞凝固性坏死，肝细胞大泡、小泡脂肪变性，门管小叶多处肝细胞凝固性坏死，肝细胞大泡、小泡脂肪变性，门管区中重度炎症，淋巴细胞浸润区中重度炎症，淋巴细胞浸润n骨髓活检
5、：骨髓活检：4/20：骨髓增生：骨髓增生6/5：骨髓增生，红系为主，骨髓增生，红系为主，吞噬显著吞噬显著4病例病例1-治疗和结局治疗和结局n入院诊断：入院诊断：慢性疱疹病毒感染，血管炎？慢性疱疹病毒感染，血管炎？n治疗治疗阿昔洛韦抗病毒、干扰素调节免疫功能、激素、对症支持阿昔洛韦抗病毒、干扰素调节免疫功能、激素、对症支持n病情进展病情进展仍反复发热，肝损持续，仍反复发热，肝损持续，肝脾进行性肿大（肝肋下肝脾进行性肿大（肝肋下24cm，剑下，剑下2.56cm，脾肋下，脾肋下25cm），），面部、肢体远端蚊子叮咬后出现局部水泡面部、肢体远端蚊子叮咬后出现局部水泡暗红色水泡暗红色水泡坏死结痂，坏死结
6、痂，扁桃体渗出扁桃体渗出三系下降，消化道出血三系下降，消化道出血n结局：放弃治疗，死亡结局：放弃治疗，死亡n出院诊断：出院诊断：系统性血管炎、慢性系统性血管炎、慢性HSV感染，渗出性扁桃体炎、中度贫血、消化道出血感染，渗出性扁桃体炎、中度贫血、消化道出血5病例病例2-第一次病史第一次病史n女，女，10岁岁10个月，浙江人，个月，浙江人，2006.8.30-9.8第第1次住我院次住我院n现病史：现病史：反复发热反复发热3个月，皮疹个月，皮疹5天天入院，体温最高入院，体温最高40n体检：神智清，反应可，下肢见陈旧性皮疹疤痕，全身浅表淋巴结可体检：神智清，反应可，下肢见陈旧性皮疹疤痕，全身浅表淋巴结
7、可及肿大，如花生米大小，心肺（及肿大，如花生米大小，心肺（-），腹软，肝肋下），腹软，肝肋下1cm，质软，脾，质软，脾肋下肋下3cmn实验室检查：实验室检查：血象：血象：WBC 7.1WBC 7.1*10109 9/L,L 58%,/L,L 58%,异淋异淋 8%8%，HB 108g/LHB 108g/L血清：血清：EBV-VCA-IgMEBV-VCA-IgM（-），），EBV-VCA-IgAEBV-VCA-IgA（+）免疫学：免疫学：IgG17.5 g/LIgG17.5 g/L,IgA,IgA、IgMIgM正常正常 CD8+33%CD8+33%CD4+44%CD4+44%，CD16+56+4
8、%CD16+56+4%，CD19+16%CD19+16%n诊断：诊断：EBVEBV感染感染6病例病例2-第二次病史第二次病史n女，女，11岁岁4个月，浙江人，个月，浙江人，2007.2.26-4.16第第2次住我院次住我院n现病史：现病史：反复发热伴浅表淋巴结肿大反复发热伴浅表淋巴结肿大8个月个月入院入院n体检：神智清，怠倦面容，全身浅表淋巴结弥漫性肿大，颈部部分融体检：神智清，怠倦面容，全身浅表淋巴结弥漫性肿大，颈部部分融合成块，心肺（合成块，心肺（-），腹软，肝肋下），腹软，肝肋下3.5cm，质韧，脾肋下，质韧，脾肋下4cmn实验室检查：实验室检查：血象：血象：WBC 9.7WBC 9.7
9、*10109 9/L,L 19%/L,L 19%，异淋异淋 6%6%，HB 98g/LHB 98g/L，PLT 305PLT 305*10109 9/L,/L,血清：血清：EBV-VCA-IgMEBV-VCA-IgM（-），），EBV-VCA-IgAEBV-VCA-IgA（+），），EBV-EA-D-IgGEBV-EA-D-IgG（+）免疫学：免疫学：IgG18.6-24.1 g/LIgG18.6-24.1 g/L,IgA,IgA、IgMIgM、IgEIgE正常正常 CD4+71%CD4+71%CD8+18%CD16+56+6%CD8+18%CD16+56+6%，CD19+16%CD19+16
10、%7病例病例2-辅助检查辅助检查n淋巴结活检：淋巴结活检：07-2-27:淋巴滤泡增生，淋巴滤泡增生，T淋巴组织增生，淋巴组织增生，淋巴组织淋巴组织EBV-EBER（+）07-4-3:T淋巴细胞淋巴瘤淋巴细胞淋巴瘤n骨髓活检：骨髓活检：07-3-9：造血细胞增多，形态未见异常：造血细胞增多，形态未见异常n影像学影像学07-3-28：CT见颈部、纵隔、腋下淋巴结肿大见颈部、纵隔、腋下淋巴结肿大07-4-12：B超提示肝大，脾区和腹腔淋巴结肿大超提示肝大，脾区和腹腔淋巴结肿大8病例病例2-治疗和结局治疗和结局n入院诊断：入院诊断：慢性慢性EBVEBV感染，淋巴瘤？感染，淋巴瘤？n治疗治疗阿昔洛韦抗
11、病毒、间断性激素、对症支持阿昔洛韦抗病毒、间断性激素、对症支持n病情进展病情进展仍反复发热，全身淋巴结进行性肿大，仍反复发热，全身淋巴结进行性肿大，发展至发展至DICDICn结局：放弃治疗，死亡结局：放弃治疗，死亡n出院诊断：出院诊断：淋巴瘤、慢性淋巴瘤、慢性EBVEBV感染，感染，DICDIC9纲要纲要nEBV感染的生物学感染的生物学nEVB感染的实验室诊断感染的实验室诊断n临床常见和重要的临床常见和重要的EBV感染相关性疾病的诊治感染相关性疾病的诊治传染性单核细胞增多症（传染性单核细胞增多症（IM）慢性活动性慢性活动性EBV感染（感染（CAEBV）EBV肝炎肝炎EBV相关的移植后淋巴细胞增
12、生症（相关的移植后淋巴细胞增生症（PTLD）10Epstein-BarrEpstein-Barr病毒（病毒（EBVEBV）n疱疹病毒科，疱疹病毒科，疱疹病毒亚科，疱疹病毒亚科，淋巴隐病毒属，人疱疹病毒淋巴隐病毒属，人疱疹病毒4 4型型n双链双链DNADNA病毒病毒nEBVEBV不易培养不易培养,主要感染主要感染B B细胞和细胞和咽部上皮细胞，也可感染咽部上皮细胞，也可感染NKNK和和T T细胞、宫颈上皮细胞细胞、宫颈上皮细胞-HSHSV-1,2 VZV-HSCMV HHV-6,7-HSEBV HHV-811HHVHHV及所致疾病及所致疾病正式命名正式命名常用名常用名亚科亚科重要生物学性状重要生
13、物学性状所致疾病所致疾病人类疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、杀细胞性感染感觉神经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等人类疱疹病毒2型（HHV-2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）同上（骶神经节潜伏）生殖器疱疹、新生儿疱疹人类疱疹病毒3型（HHV-3）水痘-带状疱疹病毒（VZV）同上水痘、带状疱疹、脑炎人类疱疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等人类疱疹病毒5型（HHV-5）人类巨细胞病毒常在淋巴细胞、肾脏及分泌腺体及单核巨细胞系统中潜伏先天性巨细胞包涵体病、单核细
14、胞增多症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎人类疱疹病毒6型（HHV-6）人类疱疹病毒6型同人巨细胞病毒婴儿急疹、间质性肺炎、骨髓抑制人类疱疹病毒7型（HHV-7）人类疱疹病毒7型同人巨细胞病毒未明确人类疱疹病毒8型（HHV-8）人类疱疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤12HHV的特殊性n在宿主细胞内可增殖感染、潜伏感染、先天性感染，病毒DNA也可与宿主细胞DNA整合，引起细胞转化，与肿瘤密切相关。n除水痘带状疱疹病毒外，原发感染多为隐性感染。13概述概述n90%90%以上的人群感染以上的人群感染EBVEBVnEBVEBV感染通过唾液直接接触传播感染通过唾液直接接触传播n1-61-6岁儿童、岁儿童
15、、14-2014-20岁青少年及年轻成年人高度易感，发展中国家岁青少年及年轻成年人高度易感，发展中国家EBVEBV感染多发生在儿童早期感染多发生在儿童早期nEBVEBV原发感染主要为亚临床型，有时引起传染性单核细胞增多症，潜原发感染主要为亚临床型，有时引起传染性单核细胞增多症，潜伏期伏期2-72-7周周nEBVEBV潜伏感染与肿瘤和血液系统疾病有关潜伏感染与肿瘤和血液系统疾病有关14EBVgp350/220与与其受体其受体CD21结合结合D21(+)细胞细胞:B细胞细胞口咽上皮细胞口咽上皮细胞CD21(-)上皮细胞：上皮细胞：EBVgp85/gp25介介导上皮细胞粘附导上皮细胞粘附EBV感染的
16、生物学感染的生物学15EBVEBV生物学特性生物学特性是是EBVEBV的中和性的中和性抗原抗原16EBVEBV生物学特性生物学特性17EBVEBV感染的实验室诊断感染的实验室诊断n外周血分类外周血分类淋巴细胞淋巴细胞50%WBC50%WBC不典型淋巴细胞不典型淋巴细胞10%WBC10%WBC（系激活的（系激活的CD8+CTLCD8+CTL）n血清学检查血清学检查嗜异性凝集实验（嗜异性凝集实验（heterophile test/spot testheterophile test/spot test）VCA-IgMVCA-IgM、IgGIgG，EA-IgGEA-IgG，EBNA-IgGEBNA-I
17、gGn病毒学标志病毒学标志在在PBMCPBMC、血清、全血或感染组织检测、血清、全血或感染组织检测EBV-DNAEBV-DNA、EBEREBER、EBNAEBNA、LMPLMP18EBVEBV感染的血清学诊断评价感染的血清学诊断评价n嗜异性抗体（嗜异性抗体（heterophile antibody，HA）凝集实验）凝集实验（“spot”test）嗜异性抗体（嗜异性抗体（IgM）在发病后）在发病后7天内出现，天内出现，2-5周达高峰，可以持周达高峰，可以持续续6-12个月，偶有个月，偶有12个月后以低水平存在个月后以低水平存在HA阳性提示原发急性感染，阳性提示原发急性感染，EBV再激活感染几乎阴
18、性再激活感染几乎阴性阳性率：青少年和成年人阳性率：青少年和成年人71%-90%，2-5岁儿童岁儿童50%假阴性：发病第假阴性：发病第1周内假阴性率周内假阴性率25%，10%成人始终阴性成人始终阴性假阳性：假阳性：2-3%自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、HIV感染、心内膜炎、感染、心内膜炎、HAV肝炎肝炎19EBVEBV感染的血清学诊断评价感染的血清学诊断评价n抗抗VCA-IgMVCA-IgM和和IgGIgG可以同时出现，通常可以同时出现，通常IgGIgG出现较出现较IgMIgM晚，但偶尔较晚，但偶尔较IgMIgM出现早出现早1 12 2周，周，抗抗VCA-IgMVCA-IgM几周后检测不到几周
19、后检测不到n抗抗EA-IgGEA-IgG在发病后在发病后3-43-4周后升高，周后升高，3 34 4月月后检测不到后检测不到n抗抗EBNA-1-IgGEBNA-1-IgG在发病后在发病后3 34 4周被检测到，周被检测到，持续终身，部分慢性持续终身，部分慢性EBVEBV感染者检测不到感染者检测不到n抗抗VCA-IgGVCA-IgG和抗和抗EBNA-1-IgGEBNA-1-IgG终生持续阳性终生持续阳性20EBVEBV感染疾病的血清学诊断感染疾病的血清学诊断诊断诊断VCA IgMVCA IgMVCA IgGVCA IgGEA IgGEA IgGEBNA IgGEBNA IgG既往无感染既往无感染
20、IM(IM(急性期急性期)IMIM（恢复期）（恢复期）/既往感染既往感染低低/慢性活动性感染慢性活动性感染/高高高高/21疾病疾病感染细胞感染细胞感染方式感染方式检测病毒定量的最合适标本检测病毒定量的最合适标本血浆血浆/血清血清单核细胞单核细胞全血全血传染性单核传染性单核细胞增多症细胞增多症（IMIM）B B细胞细胞浆细胞浆细胞溶解性感染溶解性感染潜伏潜伏理想理想不推荐不推荐不推荐不推荐移植后淋巴移植后淋巴增殖性疾病增殖性疾病（PTLDPTLD）B B细胞细胞潜伏潜伏理想理想最合适最合适慢性活动性慢性活动性EBVEBV感染感染（CAEBVCAEBV）T T细胞细胞NKNK细胞细胞潜伏潜伏评价预
21、后评价预后适合诊断适合诊断EBV相关性疾病的病毒相关性疾病的病毒DNA定量检测定量检测血清游离的血清游离的EBV-DNA提示原发感染或者再激活提示原发感染或者再激活健康携带者血清健康携带者血清EBV-DNA通常检测不到通常检测不到22Bauer CC.Serum Epstein-Barr virus DNA load in primary Epstein-Barr virus infection.J Med Virol.2005,75:54-823EBV感染相关的疾病n原发感染原发感染传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症EBV相关的嗜血细胞综合征相关的嗜血细胞综合征Gianotti-Cro
22、sti综合征综合征n慢性感染慢性感染/淋巴细胞增殖性淋巴细胞增殖性 疾病疾病慢性活动性慢性活动性EBV感染感染嗜血细胞淋巴组织细胞增多症嗜血细胞淋巴组织细胞增多症Duncan病（病（X-连锁隐性淋巴连锁隐性淋巴增殖性疾病）增殖性疾病）免疫抑制宿主淋巴增殖性疾病免疫抑制宿主淋巴增殖性疾病n淋巴瘤淋巴瘤/白血病白血病Burkitts淋巴瘤淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤淋巴瘤n上皮细胞癌上皮细胞癌鼻咽癌鼻咽癌胃腺癌胃腺癌唾液腺癌唾液腺癌口腔毛发粘膜白斑病口腔毛发粘膜白斑病n肉瘤肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤24传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症(IM)(IM)infectious mononucleos
23、isn特指由特指由EBV感染引起的发热、咽炎和淋巴结肿大的综合征感染引起的发热、咽炎和淋巴结肿大的综合征n1889年被首次描述为年被首次描述为“glandular fever”n1920年正式定义为年正式定义为IMn1932年发现嗜异性凝集实验年发现嗜异性凝集实验n1968年实验室工作人员感染年实验室工作人员感染EBV，出现，出现IM临床症状和嗜临床症状和嗜异性凝集抗体，明确异性凝集抗体，明确EBV是是IM的病原的病原25IMIM临床表现临床表现n25-30%25-30%的青少年和的青少年和3030岁的成年人原发感染岁的成年人原发感染EBVEBV后表现后表现IMIMn儿童时期儿童时期EBVEB
24、V感染多为亚临床型或不典型症状感染多为亚临床型或不典型症状n临床症状：发热、淋巴结肿大、扁桃体炎（灰白色渗出）、咽炎、肝临床症状：发热、淋巴结肿大、扁桃体炎（灰白色渗出）、咽炎、肝脾肿大、眼睑水肿和皮疹、上腭粘膜出血点脾肿大、眼睑水肿和皮疹、上腭粘膜出血点n皮疹经常发生于使用氨苄西林、阿莫西林和一些皮疹经常发生于使用氨苄西林、阿莫西林和一些内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1 1周后，发生率周后，发生率90%90%n并发症：粒细胞减少、血小板减少、脾破裂、扁桃体肥大致气道阻塞、并发症：粒细胞减少、血小板减少、脾破裂、扁桃体肥大致气道阻塞、暴发性肝炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、中枢神经系统疾病暴发性
25、肝炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、中枢神经系统疾病2627儿童儿童IMIM的诊断标准的诊断标准n临床症状：至少临床症状：至少3 3项以上阳性项以上阳性 发热；发热；咽炎、扁桃体炎；咽炎、扁桃体炎；颈部淋巴结肿大；颈部淋巴结肿大；肝脏肿大（肝脏肿大（4 4岁以下：岁以下：2cm2cm以上；以上；4 4岁以上：可触及）；岁以上：可触及）；脾脏肿大脾脏肿大n血象检查血象检查:白细胞分类淋巴细胞占白细胞分类淋巴细胞占5050以上或淋巴细胞总数高于以上或淋巴细胞总数高于5.05.010109 9/L/L；异形淋巴细胞达异形淋巴细胞达1010以上或总数高于以上或总数高于1.01.010109 9/L/Ln
26、血清抗体检查血清抗体检查:以下以下1 1项为阳性项为阳性 VCA-IgM VCA-IgM抗体初期为阳性，以后转阴抗体初期为阳性，以后转阴 双份血清双份血清VCA-IgGVCA-IgG抗体滴度抗体滴度4 4倍以上升高倍以上升高 EA EA抗体一过性升高抗体一过性升高 VCA-IgG VCA-IgG抗体初期阳性，抗体初期阳性，EBNAEBNA抗体后期阳转抗体后期阳转28病例病例1 1n病史：男，病史：男，1 1岁，发热岁，发热4 4天，体温最高天，体温最高4040，伴轻咳、流涕，就诊前一，伴轻咳、流涕，就诊前一天体温高峰下降至天体温高峰下降至38.238.2，就诊当天家长发现患儿面部、躯干部红色，
27、就诊当天家长发现患儿面部、躯干部红色皮疹，患儿激惹皮疹，患儿激惹n查体：体温查体：体温 37.9 37.9，一般情况可，颈部和枕部及黄豆大小淋巴结，一般情况可，颈部和枕部及黄豆大小淋巴结，咽部轻度充血，面部、颈部、躯干见红色芝麻或米粒大小斑疹，压之咽部轻度充血，面部、颈部、躯干见红色芝麻或米粒大小斑疹，压之褪色，疹间皮肤正常，结膜无充血，口腔粘膜光滑，心肺无异常，腹褪色，疹间皮肤正常，结膜无充血，口腔粘膜光滑，心肺无异常，腹平软，肝肋下平软，肝肋下2cm2cm，脾肋下未及，指端无肿胀，脾肋下未及，指端无肿胀n血常规：血常规：WBC 15.6WBC 15.6*10109 9/L,Lymphocy
28、te 78%,atypical Lymphocyte/L,Lymphocyte 78%,atypical Lymphocyte 8%8%，CRP 8mg/LCRP10102.52.5copies/g copies/g 原位杂交原位杂交：检测出：检测出EBER-1EBER-1阳性细胞阳性细胞SouthernSouthern杂交杂交：受累组织或外周血中检测：受累组织或外周血中检测出出EBV DNAEBV DNA免疫荧光免疫荧光：检测到抗原（：检测到抗原（EBNAEBNA、LMPLMP）感染的感染的B B、T T、NKNK细胞、单核细胞、单核/巨噬巨噬/组织细组织细胞检测到胞检测到EBNAEBNA、
29、EBEREBER、EBV-DNAEBV-DNA42Kimura H.Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection.J Infect Dis.2003;187:527-33.4344EBVEBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症EBV-associated hemophagocytic lymphohistocytosis EBV-HLH n是一种与是一种与EBVEBV感染有关的淋巴增殖伴随吞噬血细胞现象的一类疾病感染有关的淋巴增殖伴随吞噬血细胞现象的一类疾病nEBVEBV感
30、染所致感染所致CD8+TCD8+T细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞，导致炎症细胞细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞，导致炎症细胞因子大量释放产生高细胞因子血症（细胞因子风暴）是因子大量释放产生高细胞因子血症（细胞因子风暴）是EBV-HLHEBV-HLH的主的主要病例生理特征要病例生理特征n临床表现发热、肝脾肿大、黄疸、全血细胞减少、临床表现发热、肝脾肿大、黄疸、全血细胞减少、DICDIC，骨髓和其他，骨髓和其他组织见嗜血细胞、组织见嗜血细胞、LDHLDH、铁蛋白、铁蛋白、微球蛋白微球蛋白nEBV-HLHEBV-HLH常见于儿童和青少年常见于儿童和青少年45EBV-HLHEBV-HLH诊断标准诊断标准
31、nEBV-HLHEBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLHHLH的诊断和的诊断和EBVEBV感染两个方面感染两个方面n依据依据HLH-2004HLH-2004方案，以下方案，以下8 8条中有条中有5 5条符合即可诊断条符合即可诊断HLHHLH 发热；发热；脾脏肿大；脾脏肿大；外周血至少两系减少，外周血至少两系减少，Hb90g/LHb90g/L，PLT100PLT100109/L109/L，中性粒细，中性粒细 胞胞1.01.0109/L109/L；高甘油三酯血症和高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症；或低纤维蛋白原血症；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK NK细胞
32、活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血清铁蛋白500mg/L500mg/L；可溶性可溶性CD25CD25（SIL-2RSIL-2R）2400U/ml2400U/mlnEBVEBV感染的证据感染的证据 EBV EBV感染的血清学证据感染的血清学证据 或或 血血EBV DNAEBV DNA阳性阳性46CAEBVCAEBV的治疗的治疗n抗病毒药物：抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷n免疫调节剂：免疫调节剂：IL-2IL-2、IFN-IFN-、IFN-IFN-、免疫球蛋白、免疫球蛋白n免疫化疗：免疫化疗：激素、环孢霉素激素、环孢霉素A A、依托泊苷依托泊苷
33、对改善预后和死亡无显著效果对改善预后和死亡无显著效果 缺乏肯定疗效缺乏肯定疗效n输注输注EBVEBV特异性特异性CTLCTL细胞细胞自体或与患者自体或与患者HLAHLA相配的异体相配的异体有效改善有效改善CAEBVCAEBV相关症状，降低相关症状，降低EBVEBV复制复制n造血干细胞移植造血干细胞移植治疗重症患者取得疗效治疗重症患者取得疗效移植并发症移植并发症 取得肯定疗效，治疗成功取得肯定疗效，治疗成功47EBVEBV肝炎肝炎nEBV感染发生感染发生IM时可伴有时可伴有80-90%的无症状肝酶异常的无症状肝酶异常发热、咽痛、淋巴结肿大伴肝酶异常时，应评价是否与发热、咽痛、淋巴结肿大伴肝酶异常
34、时，应评价是否与EBV感染感染有关有关n临床表现临床表现肝酶轻度升高，通常正常上限肝酶轻度升高，通常正常上限2-3倍），倍），5%的患者肝酶升高正常的患者肝酶升高正常上限上限5-10倍倍肝脾肿大肝脾肿大50-60%腹痛、恶心腹痛、恶心2-15%胆红素轻度升高占胆红素轻度升高占45%，明显黄疸，明显黄疸5%48EBVEBV肝炎肝炎nB B超：超：肝脏、脾脏肿大，肝门淋巴结肿大，肝门周围水肿肝脏、脾脏肿大，肝门淋巴结肿大，肝门周围水肿n组织学：组织学：肝细胞轻度肿胀、空泡形成肝细胞轻度肿胀、空泡形成肝门周围淋巴细胞和单核细胞浸润，肝门周围淋巴细胞和单核细胞浸润，B B细胞为主的浸润区见于致死细胞为
35、主的浸润区见于致死性的性的IMIM，T T细胞浸润多见于非致死性感染细胞浸润多见于非致死性感染胆管轻度肿胀胆管轻度肿胀肝细胞有肝细胞有EBVEBV基因表达，或者基因表达，或者CD8 TCD8 T细胞浸润导致间接损害细胞浸润导致间接损害重症肝炎可见肝细胞坏死重症肝炎可见肝细胞坏死49EBVEBV肝炎肝炎n发病机制发病机制主要机制可能是强烈的主要机制可能是强烈的T细胞增殖和激活及细胞因子（细胞增殖和激活及细胞因子（IFN-，TNF-，Fas配体产物）配体产物）释放致肝细胞损伤释放致肝细胞损伤EBV感染的感染的T细胞克隆扩增与重症肝炎有关细胞克隆扩增与重症肝炎有关病毒直接侵犯肝细胞并非主要机制病毒直
36、接侵犯肝细胞并非主要机制50EBVEBV肝炎肝炎n诊断诊断临床症状临床症状实验室确诊（血清抗体和实验室确诊（血清抗体和EBV-DNAEBV-DNA）n鉴别诊断：鉴别诊断：CMVCMV、HSVHSV、VZVVZV、HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、HIVHIV感染所致的肝炎感染所致的肝炎自身免疫性疾病自身免疫性疾病WilsonsWilsons病病药物性肝炎药物性肝炎51EBVEBV肝炎肝炎n预后预后肝酶异常常见于疾病第肝酶异常常见于疾病第2周，周，2-6周缓解周缓解慢性慢性EBV感染科表现慢性活动性肝炎，可能进展自身免疫性肝炎感染科表现慢性活动性肝炎，可能进展自身免疫性肝炎免疫抑制患者（
37、免疫抑制患者（PTLD、AIDS、化疗）和免疫缺陷患者（、化疗）和免疫缺陷患者（X-联锁联锁淋巴细胞增殖性疾病）发生暴发性肝炎淋巴细胞增殖性疾病）发生暴发性肝炎n治疗治疗对症治疗对症治疗重症重症EBVEBV肝炎：抗病毒药物（阿昔洛韦、更昔洛韦）肝炎：抗病毒药物（阿昔洛韦、更昔洛韦）+激素激素52移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病,PTLD,PTLDpost-trasplant lymphoproliferative disordern固体器官移植和造血干细胞移植的严重并发症固体器官移植和造血干细胞移植的严重并发症n病死率高达病死率高达80-90%80-90%n80%80%的的PT
38、LDPTLD与与EBVEBV诱导的诱导的B B淋巴细胞增殖有关淋巴细胞增殖有关n移植后免疫缺陷导致移植后免疫缺陷导致EBVEBV诱导的诱导的B B细胞扩增和细胞扩增和B B细胞破坏之细胞破坏之间失衡间失衡n增殖的肿瘤细胞表达所有潜伏增殖的肿瘤细胞表达所有潜伏EBVEBV抗原，潜伏抗原，潜伏型型53干细胞移植（干细胞移植（SCTSCT）固体器官移植（固体器官移植（SOTSOT）危险因素危险因素T T细胞缺失抑制细胞缺失抑制抗胸腺细胞抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋白淋巴细胞球蛋白发生率发生率1%1%原发感染原发感染（供者血清学（供者血清学+/+/受者血清学受者血清学-）抗胸腺细胞抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋
39、白淋巴细胞球蛋白发生率发生率 多脏器移植（多脏器移植（131333%33%）心肺移植心肺移植 （9.4%9.4%）肺移植肺移植 （1.81.87.9%7.9%）心移植心移植 （3.4%3.4%）肝移植肝移植 （2.2%2.2%）肾移植肾移植 （1%1%）EBVEBV病毒载量检测病毒载量检测 时期时期 预测价值预测价值移植后移植后2 23 3个月个月好好移植后早期（移植后早期（1 1年）年）差差治疗治疗 一线一线 二线二线抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体供者白细胞输注供者白细胞输注EBV-CTLEBV-CTL免疫抑制剂减量或停止免疫抑制剂减量或停止抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体
40、抗病毒药物抗病毒药物 理论上无效果理论上无效果，因为，因为EBVEBV基因在基因在B B细胞内形成环状结构，不再表达细胞内形成环状结构，不再表达胸苷激酶，胸苷激酶，EBVEBV基因在宿主基因内复制基因在宿主基因内复制-对药物不再敏感对药物不再敏感PTLD的治疗：的治疗：SCT和和SOT的差异的差异54小结小结nEBV感染在人群中很普遍感染在人群中很普遍nEBV原发感染可引起传染性单核细胞增多症，有效的原发感染可引起传染性单核细胞增多症，有效的CTL免疫反应使病情缓解，通常无需抗病毒治疗免疫反应使病情缓解，通常无需抗病毒治疗nEBV可引起慢性活动性可引起慢性活动性EBV感染，大多预后不良，抗病毒感染，大多预后不良，抗病毒治疗没有显著疗效治疗没有显著疗效5556
