1、前前 言言中药新药研究的基本过程中药新药研究的基本过程 中医理论指导必要的临床前研究临床研究上市随机对照盲法重复一期二期三期四期3前前 言言临床研究一期二期三期四期药代耐受性探索确证扩大适应症、剂量、治疗方案、初步效应随机对照盲法重复临床运用4前前 言言中药新药临床研究应符合临床研究的一中药新药临床研究应符合临床研究的一般原则般原则中药新药有其特点，决定了临床设计上有特别需要关注的地方5前前 言言u中药新药为什么会有特点？中药新药为什么会有特点？1 1、有中医理论的指导有中医理论的指导2 2、物质基础不明确、物质基础不明确6关注一、中医理论的指导作用关注一、中医理论的指导作用能提供什么？中医理
2、论对病因病机的认识适应症临床实践经验初步效应对药性、处方认识剂量给药方案7关注一、中医理论的指导作用关注一、中医理论的指导作用 因此，中医理论指导下开发的新药：中医理论指导下开发的新药：其非临床研究和早期的临床研究部分地其非临床研究和早期的临床研究部分地被中医理论所代替；被中医理论所代替；其效应特点、评价标准均应体现中医理其效应特点、评价标准均应体现中医理论特色论特色8关注一、中医理论的指导作用关注一、中医理论的指导作用与中成药开发的不适应中医理论三因制宜对群体用药的有效性认识不够随证加减对长期运用的安全性认识不够传统理论对现代疾病认识有待深化9关注一、中医理论的指导作用关注一、中医理论的指导
3、作用因此，虽然有中医理论指导：仍需要必要的临床前研究，尤其是安全仍需要必要的临床前研究，尤其是安全性评估；性评估；仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是以现代医学疾病为研究对象者；以现代医学疾病为研究对象者；仍需要足够样本量，以观察群体、长期仍需要足够样本量，以观察群体、长期用药的安全性。用药的安全性。10关注一、中医理论的指导作用关注一、中医理论的指导作用 哪些属于中医理论指导的新药？中中药药复复方方制制剂剂有效部位制剂有效成分制剂11关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类与临床设计物质基础不明确作用位点不明综合评价指标质量控制困难以生物效应为标准物质效应关
4、系不清毒副作用不可预知12关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类与临床设计中药按注册分类分为中药按注册分类分为11类，类，新药新药按物质按物质基础不同分为中药复方制剂、有效部位基础不同分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成分制剂三大类制剂、有效成分制剂三大类不同的物质基础，中医理论对其支持作不同的物质基础，中医理论对其支持作用程度不同，需要通过临床研究中回答用程度不同，需要通过临床研究中回答的问题也不同，因此其临床设计思路不的问题也不同，因此其临床设计思路不同同13关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类与临床设计u复方制剂复方制剂：中医理论指导下组方和应用；多数原方中医理论指导下组方和
5、应用；多数原方或处方中药味有临床应用历史；用药方或处方中药味有临床应用历史；用药方案已初步确定；对处方的耐受性已有一案已初步确定；对处方的耐受性已有一定认识；对一些现代医学疾病的认识需定认识；对一些现代医学疾病的认识需进一步深化进一步深化14关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类与临床设计u有效部位制剂有效部位制剂：多数来源于中医理论，但一般经特殊工多数来源于中医理论，但一般经特殊工艺提取富集了某类物质，大部分无临床艺提取富集了某类物质，大部分无临床应用经验；对剂量、给药方案等均较少应用经验；对剂量、给药方案等均较少认识；对毒性的认识已不能用其来源的认识；对毒性的认识已不能用其来源的传统药
6、材来推论传统药材来推论15关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类与临床设计u有效成分制剂有效成分制剂：经特殊工艺提取富集了某种单体成分，经特殊工艺提取富集了某种单体成分，纯度高于纯度高于90%90%。不能用中医理论指导用药，。不能用中医理论指导用药，无临床用药经验；对用法用量、耐受性无临床用药经验；对用法用量、耐受性无认识；从研究的目的看，在于增强作无认识；从研究的目的看，在于增强作用强度，集中作用靶点，因此，有必要用强度，集中作用靶点，因此，有必要明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、明确该物质在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程。排泄等过程。16关注二、不同分类与临床设计关注二、不同分类
7、与临床设计u临床研究需要回答：临床研究需要回答：1、复方制剂：、复方制剂：验证中医理论指导的临床疗效验证中医理论指导的临床疗效和安全性和安全性2、有效部位制剂：、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究；人体耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性有效性的探索和确证；安全性3、有效成分制剂：、有效成分制剂：人体吸收、分布、代谢、人体吸收、分布、代谢、排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性的探索和确证；安全性；必要时进行药物相互作用研和确证；安全性；必要时进行药物相互作用研究等究等17关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计复方制剂特点复方制剂特点 中医
8、理论指导中医理论指导 多数来源于临床经验多数来源于临床经验 成分复杂成分复杂 疗效评价需体现中医特色疗效评价需体现中医特色18关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计复方制剂的治疗对象复方制剂的治疗对象复方制剂中医病证西医疾病取决于开发者的意愿19关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计 两种医学体系：两种医学体系：中医、西医；体现在新药临床中医、西医；体现在新药临床研究上，可以以中医病证为研究目标，也可以研究上，可以以中医病证为研究目标，也可以以西医疾病为研究目标，取决于开发者的意愿。以西医疾病为研究目标，取决于开发者的意愿。一个研究对象：一个研究对象：由于研究的对象都是患病
9、的人由于研究的对象都是患病的人体。体。同样的判断标准：同样的判断标准：故通过治疗使患者故通过治疗使患者feeling better、living longer 是其判断一个药品是否是其判断一个药品是否上市的标准，这一标准是相同的。上市的标准，这一标准是相同的。20关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计对中医病证为治疗对象：1、中医病名应有确切定义。2、诊断标准、辨证标准应经过科学论证，并得到公认。3、疗效评价方法应经科学论证。21关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计证候研究的难点：很多标准未得到公认很多标准未得到公认大部分评分方法未经过科学验证大部分评分方法未经过科学验证
10、疗效评价方法学需进一步研究疗效评价方法学需进一步研究22关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计目前的一般看法目前的一般看法（来源于7月份专题会结果）1、近年来中医证候研究取得不少的进展；计算机、系统、近年来中医证候研究取得不少的进展；计算机、系统论、量表学、数理统计等用于中医证候研究；论、量表学、数理统计等用于中医证候研究；2、鼓励研发针对证候的新药，但必须先进行方法学的论、鼓励研发针对证候的新药，但必须先进行方法学的论证，专家建议先根据流行病学原理，调研并确定相关证，专家建议先根据流行病学原理，调研并确定相关症状的权重；再运用量表学方法制定相关症状量表，症状的权重；再运用量表学方法
11、制定相关症状量表，并加以验证；再根据中医理论和循证医学理论设计临并加以验证；再根据中医理论和循证医学理论设计临床研究方案，在临床研究中对量表再次验证。床研究方案，在临床研究中对量表再次验证。3、目前尚无适合中药新药研究的公认的证候研究方法，、目前尚无适合中药新药研究的公认的证候研究方法，因此，建议一般仍采用病证结合的研究方法。因此，建议一般仍采用病证结合的研究方法。23关注三、复方制剂临床设计关注三、复方制剂临床设计 证候与处方的一致性证候与处方的一致性 例：治疗高血压病的药物，处方功能例：治疗高血压病的药物，处方功能为活血化瘀。但临床研究时仅考虑阴虚为活血化瘀。但临床研究时仅考虑阴虚阳亢为常
12、见证候，故选高血压病属肝肾阳亢为常见证候，故选高血压病属肝肾阴虚阳亢证者为研究对象。此为阴虚阳亢证者为研究对象。此为方证不方证不符。符。24关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 以西医疾病为研究目标根据试验目的可分为：针对病因和发病机理的治疗用药；针对病因和发病机理的治疗用药；针对主要替代指标的治疗药；针对主要替代指标的治疗药；缓解症状用药；缓解症状用药；辅助用药；辅助用药；增效、减毒药等增效、减毒药等25关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计（以糖尿病用中药为例）治疗糖（以糖尿病用中药为例）治疗糖尿病的目标：尿病的目标：减少危及生命并发症的发生减少危及生命并发症
13、的发生 提高生存质量提高生存质量26关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 降糖药：降糖药：考虑要点：考虑要点：1、以血糖的调节为主要指标、以血糖的调节为主要指标 2、应与有明确降血糖作用的药物对照、应与有明确降血糖作用的药物对照 3、应对不同类型血糖设计针对性的临床方案、应对不同类型血糖设计针对性的临床方案 注意事项注意事项 1、注意临床研究的安全性、注意临床研究的安全性 2、注意降血糖药的个体化用药特点、注意降血糖药的个体化用药特点27关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 缓解症状药：考虑要点：考虑要点：1、在降糖药的基础上用药；、在降糖药的基础上用药；2、注
14、意证明症状的改善是试验用药的结果；、注意证明症状的改善是试验用药的结果；注意事项注意事项1、大部分症状会随着血糖水平的降低而减轻或消失，因此疗效、大部分症状会随着血糖水平的降低而减轻或消失，因此疗效空间较小；空间较小；2、两组降糖药的可比性应以降糖效果为基准，因为即使同样的、两组降糖药的可比性应以降糖效果为基准，因为即使同样的降糖药并非对每位患者合适；降糖药并非对每位患者合适；3、降糖药会随血糖的高低而变动，故临床存在操作上的困难、降糖药会随血糖的高低而变动，故临床存在操作上的困难28关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 针对并发症的药物：考虑要点：考虑要点：1、应分为对症治疗
15、和对病治疗为研究目的、应分为对症治疗和对病治疗为研究目的 2、在控制血糖基础上使用、在控制血糖基础上使用 注意事项注意事项1、成功控制血糖对并发症的治疗影响极大；、成功控制血糖对并发症的治疗影响极大；29关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 辅助用药的设计：考虑要点：1、明确用药目标；2、明确基础治疗目标；3、注意事项：1、30关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计举例说明-一个设计的失败之处 试验目的：试验目的：观察XXXX丸对甲状腺机能亢进症阴虚火旺证候的临床疗效及安全性。治疗组：治疗组：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，加服他巴唑，
16、每次5mg，每日3次；病情为重度的患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；对照组：对照组：XXXX丸安慰剂，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度的患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情为重度的患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；疗程为3个月。31关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 在试验期间，当症状减轻或消失，体重逐渐恢复，心率减慢至80次/分左右，T3、T4 检查在正常范围以内，开始他巴唑减量，每4周左右递减他巴唑5 mg，保持患者的甲状腺功能稳定在正常状态，逐步过度到维持阶段。32关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 评价者的疑问：在两
17、组基础有效治疗不一致的情况下（即基线不可比），加载中药治疗，不能评价中药的疗效33关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 研究者的想法：（1）一般来说，中药作用缓慢，而甲亢患者如不能及时控制病情，易发生甲亢危象，危及生命安全，因此，从临床用药安全性角度考虑，试验组采用合并用药；（2）正式试验前，曾对10例病人进行了预试验，给服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受试者服药一、二周T3、T4无变化因此不愿继续用药完成试验，提示XXXX丸临床起效较慢，因此，从受试者依从性角度考虑，试验组采用合并用药；34关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计（3）他巴唑治疗甲亢存在量效关系，
18、剂量不足不能有效控制病情，因此，从伦理学角度考虑，对照组用全量他巴唑；（4）他巴唑治疗甲亢，只要按规定用足剂量，“据文献检索，其有效率几乎都在90%以上”，“如试验组采用他巴唑全剂量加XXXX丸，那么所留下的可反映XXXX丸效应的空间几乎就没有了”，因此，从体现受试药的效应考虑，试验组用半量他巴唑加受试药物；（5）“他巴唑耗用量减少是本项目试验中评价受试药的一个效应指标”。35关注四、不同试验目的的设计关注四、不同试验目的的设计 问题：半量的他巴唑对患者的疗效怎样？-无试验前的评价与筛选；文献报道该剂量（半量）对部分患者是有效的；该试验也不能说明此中药能在多大程度上减少他巴唑的用量。36关注五
19、、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性药物效应强度不够错误理解中医理论临床定位偏差影响临床试验安全37关注五、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性 例如（药物效应强度不够）：中医理论认为生脉饮有生脉作用；中医理论认为生脉饮有生脉作用；药效学试验表明生脉饮有升血压；药效学试验表明生脉饮有升血压；但单纯用生脉饮制剂治疗各种休克的血但单纯用生脉饮制剂治疗各种休克的血压下降，可能会引起安全性问题压下降，可能会引起安全性问题38关注五、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性例如（临床定位不准确）：中医理论认为六味地黄丸可用于治疗阴虚所致的消渴（下消）；若单纯用六味地黄丸
20、治疗糖尿病，可能会因为降糖效果不佳，导致血糖升高，甚至出现高渗性昏迷、酮症等39关注五、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性 例如（错误理解中医理论）：古代中医有取嚏通窍醒神的理论，有人据此用皂角等剌激性的药物滴鼻，用于治疗出血性中风的昏迷，可能为引起脑出血加重。40关注五、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性怎样确保临床研究的安全？怎样确保临床研究的安全？1 1、正确认识中医理论的指导作、正确认识中医理论的指导作用用2 2、对于危急重症的药物应更重、对于危急重症的药物应更重视临床前药效学研究视临床前药效学研究41关注五、关注临床试验的安全性关注五、关注临床试验的安全性
21、3、重视药物可能无效的危害性评估，重、重视药物可能无效的危害性评估，重视伦理学审查视伦理学审查4、设计一种从无效治疗中、设计一种从无效治疗中“及早脱离及早脱离”的方案，必要时可与的方案，必要时可与“随机撤药试验随机撤药试验”设计配合设计配合5、正确定位，设计基础治疗和进行合并、正确定位，设计基础治疗和进行合并用药研究用药研究42关注六、主要疗效指标的选择关注六、主要疗效指标的选择要有中医特点要有中医特点重视终点指标选择：中医治病的目标是：阴平阳秘，使患者以享天年。重视症状疗效观察：包括与疾病相关的和不相关的症状改善43关注七、注射剂的临床设计关注七、注射剂的临床设计注射剂不是中药传统给药途径，
22、中医理注射剂不是中药传统给药途径，中医理论对其支持有限：长期中医理论是以口论对其支持有限：长期中医理论是以口服、外用等途径为实践基础发展起来的，服、外用等途径为实践基础发展起来的，对注射途径给药的认识尚浅。对注射途径给药的认识尚浅。法规规定法规规定“注射剂成分应基本清楚注射剂成分应基本清楚”，故一般较口服药纯度高。故一般较口服药纯度高。44关注七、注射剂的临床设计关注七、注射剂的临床设计u一般需要考虑回答以下问题一般需要考虑回答以下问题：耐受性耐受性 剂量与给药方案剂量与给药方案 可能的效应可能的效应 安全性：最常见过敏等安全性：最常见过敏等 45关注八、其他关注八、其他 盲法的理念：盲法的理
23、念：由于中药的特点，有时设计双盲法有困由于中药的特点，有时设计双盲法有困难。盲法的意义，如何在研究过程中体难。盲法的意义，如何在研究过程中体现盲法的理念。现盲法的理念。46关注八、其他关注八、其他对照药选择：对照药选择：1、阳性对照药选择的原则：以上市公认有、阳性对照药选择的原则：以上市公认有效的、功能主治相同的药物效的、功能主治相同的药物 据研究目的选择对照药：举例据研究目的选择对照药：举例47关注八、其他关注八、其他2、复方制剂的对照药：功能的可比性；既复方制剂的对照药：功能的可比性；既往数据；困难往数据；困难3、有效部位制剂和有效成分制剂对照药：、有效部位制剂和有效成分制剂对照药：根据情况可选中药或相同作用机理的化根据情况可选中药或相同作用机理的化学药物学药物4、安慰剂对照问题、安慰剂对照问题48关注八、其他关注八、其他改剂型的临床设计：1、适应症适应症2、对照药、对照药49结结 语语一、中药新药临床研究需要在思路上创中药新药临床研究需要在思路上创新新二、体现中药特点的评价方法需要进行二、体现中药特点的评价方法需要进行广泛的基础研究广泛的基础研究三、中药新药临床研究的质量需进一步三、中药新药临床研究的质量需进一步提高提高50 谢谢51
