1、临床疗效研究和评价临床疗效研究和评价临床医生面对患者要考虑一系列复杂的问题：临床医生面对患者要考虑一系列复杂的问题：解读临床资料（最可能的疾病是什么？）。解读临床资料（最可能的疾病是什么？）。解释疾病（为什么会患该病？其病因是什么？）。解释疾病（为什么会患该病？其病因是什么？）。预测预后预测预后（病情是否严重？能否治愈？哪些是不良预（病情是否严重？能否治愈？哪些是不良预后因素？）。后因素？）。治疗决策，治疗决策，疗效判断疗效判断（有无特效治疗方法？如何选择（有无特效治疗方法？如何选择最佳治疗方案？）。最佳治疗方案？）。2临床疗效研究和评价临床疗效临床疗效是指医学干预措施作用于人体所产生的是指医
2、学干预措施作用于人体所产生的效果。效果。第一节第一节 概概 述述3临床疗效研究和评价临床疗效研究临床疗效研究是指对某一医学干预措施作用于人体的是指对某一医学干预措施作用于人体的安全安全性性和和有效性有效性进行研究，其关注的是某一医学干预措施的进行研究，其关注的是某一医学干预措施的临临床疗效床疗效。4临床疗效研究和评价任何新的医学干预措施在引入临床实践之前，必须通过严格的临床疗效研究，证明其安全、有效，才能广泛应用于临床。否则会给人类造成灾难和痛苦。如：1938年，为了儿童服用方便，美国的一家公司在使用了多年且疗效很好的磺胺药片中加入有机溶酶，将剂型从片剂改为口服滴剂。改剂型后没有做过人体试验就
3、直接用于临床，结果发生了100多个孩子中毒死亡的严重事件。“反应停反应停”事件事件5临床疗效研究和评价6临床疗效研究和评价7临床疗效研究和评价临床疗效研究通常采用临床试验的方法进行，特别是随机对照试验被认为是临床疗效研究的最佳设计方案。8临床疗效研究和评价【案例】患者,男性，62岁，因多饮、多尿、多食、乏力以及体重持续下降等症状，就诊于某三甲医院。经检查，空腹血糖(FPG)12.0mol/L，餐后2h血糖(P2hPG)22.3mol/L,尿糖(+),酮体(+)。诊断为2型糖尿病。该患者希望从医生那里得到关于临床疗效和疾病预后的答案，即：1.选用何种降糖药或治疗方案最有效？2.血糖水平应该降到多
4、少才能最好地改善预后，即最大限度的减少并发症的发生？答案可来自相关的临床疗效和疾病预后研究的结果。9临床疗效研究和评价20082008年年6 6月月7 7日，美国糖尿病学会第日，美国糖尿病学会第6868届年会上公布了由届年会上公布了由20 20 个国家、个国家、1111，140140例例2 2型糖尿病患者参加的、迄今为止规模型糖尿病患者参加的、迄今为止规模最大的糖尿病治疗研究最大的糖尿病治疗研究ADVANCEADVANCE 研究研究。该研究经过平均该研究经过平均5 5年的观察，证实以格列齐特缓释片为基年的观察，证实以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，实现了安全降糖达标（糖化血红蛋白础的强化降
5、糖方案，实现了安全降糖达标（糖化血红蛋白(HbA1c)(HbA1c)控制至控制至6.5%6.5%以下），显著减少了主要大血管和微以下），显著减少了主要大血管和微血管事件发生的危险度达血管事件发生的危险度达10%10%。同时，研究中的严重低血。同时，研究中的严重低血糖发生率仅为糖发生率仅为UKPDSUKPDS研究的研究的1/31/3，具有良好的安全性。，具有良好的安全性。该研究中有三分之一的患者来自中国，这次大规模多中心该研究中有三分之一的患者来自中国，这次大规模多中心的临床随机对照试验的结果为该糖尿病患者的疗效和预后的临床随机对照试验的结果为该糖尿病患者的疗效和预后问题提供了答案。问题提供了答
6、案。10临床疗效研究和评价第二节第二节 临床疗效研究临床疗效研究临床疗效研究：是指在人体上进行的，用来评价医学干 预措施是否安全有效的医学研究。研究对象：患者研究内容：各种医学干预措施如药物、外科手术、康 复措施的疗效评价效应：近期或远期疗效、毒副作用、广义上还包 括卫生经济学评价。ADVANCE 研究中的研究对象为2型糖尿病患者，医学干预措施为以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，疗效评价指标为主要大血管事件和主要微血管事件的发生率，2型糖尿病患者的总死亡率及并发心脏和肾脏疾病的危险等。11临床疗效研究和评价一、临床疗效研究的常用设计方法一、临床疗效研究的常用设计方法（一）随机对照试验（一）
7、随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)RCT是指将合格的研究对象随机分为试验组和对照组，两组分别接受不同的处理措施，在一致的条件和环境中同步观察试验效应，并用客观的标准对试验结果进行科学的衡量和评价，比较两组疗效的差异。12临床疗效研究和评价ADVANCE研究是多中心的RCT，其研究对象来自于5大洲的20个国家215个研究中心。其中中国有49个研究中心参与该研究。研究者将患者随机分配到两组，一组采用强化降糖治疗方案，其目标是将HbA1c降至6.5%，另一组采用标准化治疗方案，把HbA1c控制在当地采用的指南的标准，对其大血管事件(心血管原因死亡、非致死性
8、心肌梗死或非致死性卒中)和微血管事件(新发或恶化的肾病或视网膜病变)进行评估。13临床疗效研究和评价研究对象：研究对象：干预措施：干预措施：结局：结局：研究研究对象对象随机分组随机分组实验组实验组对照组对照组有效应有效应无效应无效应有效应有效应无效应无效应病人病人治疗药物或治疗方案治疗药物或治疗方案疗效指标疗效指标14临床疗效研究和评价RCT科学性强，研究结果可靠，重复性好，是临床疗效研究的最佳设计方案。15临床疗效研究和评价（二）非随机对照试验（二）非随机对照试验(non-randomized controlled trial,NRCT)又称类实验（quasi-experiment），试验组
9、和对照组同时分别接受不同的治疗，并同时接受随访观察，但研究对象的分组不是按随机的方法进行的，例如按照病人或其家属意愿或不同地点分组进行的研究。16临床疗效研究和评价优点优点：方法简便易行，易于被病人和医生接受，病人的依从性较高；有些涉及伦理学问题不能贯彻随机分组原则的情况下,非随机对照试验还是一种唯一可行的研究方法。缺点缺点：两组基本临床特点和主要预后因素的分布可能不均衡，缺乏严格的可比性，使两组间的结果易产生偏倚。故非随机对照试验主要应用于一些不宜应用RCT或不能做到随机分组的一些临床措施的疗效研究。使用该方法的结果判断偏倚较大，下结论时应该慎重。17临床疗效研究和评价（三）交叉试验设计（三
10、）交叉试验设计交叉试验交叉试验是指将合格的研究对象随机分为试验组和对照组，经过一段时间（即洗脱期）或一个治疗效应期后，再行交叉安排，将试验组和对照组接受的处理措施互换，以评价处理措施的效果。交叉试验设计实际分为二个阶段，见下图。18临床疗效研究和评价第一阶段:研究对象随机分组A组B组试验措施对照措施有效无效无效有效交叉试验第一阶段示意图19临床疗效研究和评价第二阶段:第一阶段实验完成并经过一个适当的洗脱期后A组B组对照措施试验措施有效有效无效无效交叉试验第二阶段示意图20临床疗效研究和评价交叉试验的优点：交叉试验是RCT与自身前后对照相结合的一种特殊设计方法，既有患者内对照，即自身前后对照；又
11、有患者间的对照，即组间对照，兼有RCT和自身前后对照的优点。在研究过程中，每个研究对象均先后接受了两种不同的处理措施，也即一个合格研究对象既作为实验组，又作为了对照组，因此，既节约了样本量，又减少了医德问题。21临床疗效研究和评价交叉试验的局限性：交叉试验只适应于一些临床上反复发作，并且病情稳定的疾病疗效的研究。不适用于各种急性重症病和经过第一阶段治疗后不可能恢复到第一阶段治疗前状态的疾病，以及不能停止治疗(不允许有洗脱期)让病情恢复到第一阶段前的疾病。同时，在两次处理之间，必须有足够的洗脱期，其作用一是考虑处理因素延滞效用的消除，另一方面也是考虑前后两种处理时保证处理组与对照组在病情等其它影
12、响因素方面的一致性。22临床疗效研究和评价（四）历史对照试验（四）历史对照试验（historical controlled trial）是将当前的病例全部安排到试验组接受新的治疗方法，而以过去接受传统治疗方法的病人作为对照组，比较两组病人的疗效。23临床疗效研究和评价无法盲法收集结局信息，疗效观察也无法排除医生与病人主观因素的影响；研究人员在安排病人接受新的治疗方法时可能有意或无意地对病人有所选择；历史对照组记录的资料不如专门的临床试验数据记录严格；试验组与对照组病人的辅助治疗方法可能不一致；临床疗效的判断标准可能不同。正是由于以上这些因素导致试验组与对照组可比性较差，因此，临床试验中一般不主
13、张采用历史性对照。历史对照试验的不足：24临床疗效研究和评价（五）序贯试验（五）序贯试验（sequential trial）可不预先确定样本含量，每次选入一对研究对象，分别给予不同的处理因素，每一对研究对象试验完成后即进行结果的统计分析，一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时，即可停止试验。序贯试验特别适用于急性疾病且易显效的治疗方法的疗效研究。25临床疗效研究和评价26临床疗效研究和评价（六）多中心临床试验（六）多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，目的是尽快收集数据，统一分析后作出试验报告。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的
14、协调人。27临床疗效研究和评价多中心试验的要求：各中心根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；各中心试验同时开始、同时结束；各中心内全面实行随机化方法给药；不同中心以相同方法管理药品，包括分发和储藏；建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有质量控制，或由中心试验室进行；数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。28临床疗效研究和评价二、临床研究设计要点二、临床研究设计要点29临床疗效研究和评价（一）明确研究目的（一）明确研究目的 临床疗效研究的目的要清楚、完整且具体。临床疗效研究的设计应考虑其科学性，并兼顾可行性。要避免设计一个太过复杂的试验，不要寄望在一个临床试
15、验中，达到多个不同的目的。例如，ADVANCE研究的目的是在已接受合理治疗的2型糖尿病患者中，确定以格列齐特缓释片和培哚普利吲达帕胺片为基础的强化降糖和降压对主要大血管（非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡）和主要微血管并发症（新发或恶化的肾病和视网膜病变）的疗效。30临床疗效研究和评价（二）研究对象的选择（二）研究对象的选择1.明确的诊断标准2.入选标准？和排除标准？例如：ADVANCE的研究对象均为55岁以上的2型糖尿病患者，并具有一个或多个血管疾病危险因素，如既往心血管事件史、高胆固醇血症、吸烟等。案例中的排除标准为使用长效胰岛素者，或对研究中药物有禁忌症，或正在参加其他研究的患者
16、。31临床疗效研究和评价在排除标准中，应特别列出不宜使用该药的情况，如心、肺、肝、肾功能不全者和小儿、孕妇、哺乳期妇女等均不能选作受试对象；对试验药物过敏及不依从者也不宜选作受试对象。32临床疗效研究和评价纳入及排除标准的制定不但关系到疗效和安全性的检测，还关系到受试者的招募速度。许多临床试验方案的修正，即源于纳入及排除标准太严而影响受试者的入组，如何找到纳入及排除标准的条件与受试者入组的快慢之间的平衡是关键，定得太严则合格的入选者偏少，从而影响招募速度，这样投入的人力和费用将会增多；定得太松则会影响受试者的同质性，入选对象不能代表研究的目标人群，从而影响试验结果的真实性。33临床疗效研究和评
17、价根据医学伦理学的原则，研究项目必须事先获得有关伦理委员会的批准，对参加临床试验的对象，都要获得其知情同意书。ADVANCE研究得到了每个研究中心的伦理委员会的许可，并且所有参与者都提供了书面知情同意书。34临床疗效研究和评价（三）对照组的设立（三）对照组的设立 设立对照的意义在于真实考核临床试验中干预措施（药物、手术方法等）的效应，减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响。试验组与对照组必须具有可比性对于自然史比较清楚、如不治疗结局较为一致的疾病，有时也可不另设对照组。ADVANCE研究中对照组选择的是标准化治疗方案。35临床疗效研究和评价（四）选择合适的研究设计方案（四）选择合适的研
18、究设计方案依据临床疗效的具体情况，可选择不同形式的设计方案，如随机对照试验、非随机对照试验、交叉设计等。在临床疗效研究中，较常使用的设计方法是随机对照试验和交叉设计。如：ADVANCE研究是多中心的RCT设计。36临床疗效研究和评价（五）样本量的估算（五）样本量的估算不同的研究设计所需的样本量不一样，研究的疗效考核指标不一样所需的样本量也不一样。样本量的估计就是在保证结果真实性前提下所需要的一个最低样本数。样本量的大小取决于三个因素：干预措施预期作用大小。、类统计错误的概率。研究的分组数，分组越多，研究所需的样本量越大。样本量的大小可通过计算或查表进行估计。37临床疗效研究和评价（六）疗效考核
19、指标的确定（六）疗效考核指标的确定在选择疗效指标时，应考虑以下几点：1.指标的关联性 指标应该与试验目的有本质联系，能确切反应处理措施的效应，能真正反映研究对象的疗效或安全性。38临床疗效研究和评价2.较高的灵敏性和特异性 能够反映受试者最小的变化，能无偏倚地反映各种疗效的变化。ADVANCE研究的血糖控制效果选用HbA1c作为评价指标，是因为HbA1c随血糖变化而变化，可以反映出病人在抽血化验前48周之内一段时间的血糖平均水平，能反映糖尿病患者2个月以内的糖代谢状况，同时与糖尿病并发症尤其是微血管病变关系密切，是评价血糖控制效果的特异而稳定的指标。39临床疗效研究和评价3.具有可靠性 相同的
20、试验结果能被不同的研究者在不同时间、地点重复证实，误差应在允许范围内。4.保证有良好的依从性 受试者和医务人员乐于接受。5.经济可行 在保证一定的敏感性和特异性的基础上，尽量选用操作简便、价格低廉的指标。40临床疗效研究和评价6.观察时间适当 作疗效研究时，应该有适当的观察期。如安妥明虽确有降血脂的效果，曾广泛用于临床。但降低血脂的主要目的是为了预防动脉粥样硬化及由此而引起的心脑血管并发症。经对安妥明远期疗效的对照观察显示，其心脑血管并发症(脑卒中及心肌梗死)的发生率还高于对照组。因此，对慢性病治疗措施的效果考核，除应有近期疗效指标外，最好还应有远期疗效指标。41临床疗效研究和评价（七）疗效观
21、察的终点（七）疗效观察的终点 即研究对象出现预期效应的时点。如ADCANCE研究主要终点是观察合并主要大血管事件（死于心血管疾病，非致死性心肌梗死，或致命中风）和微血管事件（新的或恶化的肾病或视网膜病变）结果，进行联合和单独评估。42临床疗效研究和评价（八）统计分析方法（八）统计分析方法 统计分析方法的选用应该在研究的设计阶段确定，不要等研究结果出来以后根据结果的情况再去套用统计分析方法，这样很容易影响疗效的结果分析，也容易得出一些错误的结论。43临床疗效研究和评价44临床疗效研究和评价45临床疗效研究和评价三、疗效评价指标三、疗效评价指标医疗的目的不单是治疗疾病，也要重视生活质量的改善。所以
22、疗效的评价既要重视客观指标，又要重视主观指标。如何客观评价患者自我报告的症状、体验、生理和心理状态以及对治疗满意程度等，也成为了临床疗效研究的主要内容。国际药物经济与疗效研究协会、美国食品药物监督管理局与健康相关生存质量工作组、欧洲生存质量评估协调处和国际生存质量研究协会提出了一个综合的疗效评价方案，对临床疗效的评价包括医生对患者的功能的评估、理化指标、照顾者的报告和患者报告4个方面的内容。46临床疗效研究和评价特别是在下列情况下的临床试验应评估患者的生存质量：如治疗目的以减轻症状为主，或治疗的疾病是严重的不治之症时，生存质量可以是主要研究结局之一；两种治疗方法在传统的结局指标上可能是等效时，
23、生存质量的优劣就起决定作用；新的治疗方法在提高治愈率和延长生命上好处较大，但有可能严重降低患者的生存质量；治疗的短期效果差异较大，但长期的失败率均较高时则应考虑生存质量。47临床疗效研究和评价（一）疗效指标的分类（一）疗效指标的分类可根据指标的性质将疗效指标分为客观指标、半客观指标和主观指标，根据指标在疗效评价中的作用大小将疗效指标分为主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标一般是指那些对病人影响最大、最直接，病人最关心、最希望避免的临床事件，例如死亡、急性心肌梗死等。ADCANCE研究的主要结局指标是一系列大血管事件和一系列微血管事件的发生率。48临床疗效研究和评价次要结局指标是指在主要结局
24、指标不可行(如时间、财力等)的情况下对其进行替代的间接指标，主要是指单纯的生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现如血脂、血糖、血压的升高等。但次要结局指标的应用必须符合以下两个条件：该指标必须与真正的临床结局有因果关系；它可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应。49临床疗效研究和评价（二）主要疗效评价指标的计算和应用（二）主要疗效评价指标的计算和应用（1）有效率（有效率（effective rateeffective rate）是指治疗有效人数占接受治疗总人数的比例。常用于病程较短不易引起死亡的疾病。（2）治愈率治愈率 （cure ratecure rate）是指治愈人数占接受治疗总人
25、数的比例。常用于病程较短不易引起死亡的疾病。=100%治疗有效例数有效率治疗总人数=100%治愈有效例数治愈效率治疗总人数50临床疗效研究和评价（5 5）相对危险度减少）相对危险度减少(relative risk reductionrelative risk reduction，RRR)RRR)是指采取治疗措施后减少的不利事件(如并发症、病死率等)发生率占对照组不利事件发生率的百分比。表示试验组在采取治疗措施后，发生不利临床事件的相对危险下降的程度。相对危险降低率相对危险降低率(RRR)=(C-E)/C(RRR)=(C-E)/C100%100%RRR是一个相对值，有时难以区分两种不同疾病的治疗
26、措施的实际治疗效果。如实验组残疾发 生率对照组残疾发生率RRRA药治甲病39%50%22%B药治乙病0.00039%0.00050%22%52临床疗效研究和评价（6 6）绝对危险度减少）绝对危险度减少(absolute risk reduction，ARR)也叫危险差(risk difference)，是指对照组与治疗组不利事件发生概率的绝对差值。此值越大，临床疗效越好。ARR=C-E ARR=C-E前面例子中，A药治疗甲病 ARR=50%-39%=11%B药治疗乙病 ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011%从ARR可以看出，A药应用于临床，其实际意义更大。53临床疗效研究
27、和评价（7 7）需要治疗的人数）需要治疗的人数(number needed to treat,NNT)(number needed to treat,NNT)即为了挽救一个患者免于发生严重的不良结局事件，需要治疗的患者数。前述例子：A药NNT=1/11%=9；B药NNT=1/0.00011%=909090。NNT数量越小，试验措施的实际意义越大。1=NNTARR54临床疗效研究和评价（8 8）病人报告的结局指标）病人报告的结局指标（Patient Reported Outcomes,PRO）是一组由病人对治疗效果评价的软指标。它包括患者描述的功能状况、症状和与健康相关生存质量。PRO是评估临床
28、结局变化的科学手段，可以用于评估患者的主观感受、自觉症状以及患者满意度。通过量表来实现，主要包括生存质量和健康状况两方面的内容。55临床疗效研究和评价（一）不依从和失访（一）不依从和失访依从性是指纳入观察的患者按照要求进行服药、膳食管理、活动等行为的依从程度。但实际上，由于许多主客观原因，造成研究对象的不依从，如：欲比较A和B治疗方案的疗效，资料可能出现下列四种情况，见表9-2。四、临床疗效研究中常见的问题及其处理四、临床疗效研究中常见的问题及其处理56临床疗效研究和评价分组结果实际情况依从情况 A 治疗未完成A治疗或改为B治疗不依从 A 治疗完成A治疗依从 B 治疗完成B治疗依从 B 治疗未
29、完成B治疗或改为A治疗不依从表9-2 两种治疗的依从情况57临床疗效研究和评价（1 1）意向治疗分析意向治疗分析(intention-to treat analysis)(intention-to treat analysis)比较+与+。这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容的改变，所有的结果事件都归因于原先规定的治疗方案。优点：所回答的问题更符合临床实际。缺点：如果有许多病人实际上并没有接受或完成随机化分组所指定的治疗，则治疗组和对照组之间的差别将趋于缩小，增加治疗效果假阴性的机会。ADCANCE研究的资料分析采用的是该分析方法。58临床疗效研究和评价（2 2）效力分析）效力分析(
30、efficacy(efficacyanalysis)analysis)比较与，不考虑和。这种分析方法所回答的问题是，开始这样一种治疗方案有多大的相对效益。它所回答的问题是，所评价的新的治疗措施本身是否优于被比较的对照组的治疗措施。临床试验中不依从现象的产生往往与不依从者的预后较差有关。59临床疗效研究和评价（3 3）实际治疗分析）实际治疗分析(treatment received analysis)(treatment received analysis)比较+中改为A治疗者与+中改为B治疗者的结果。这种比较方法改变了研究开始时随机化分组所提供的两组的可比性。60临床疗效研究和评价（二）沾染和
31、干扰（二）沾染和干扰沾染（contamination）是指对照组的实验对象接受实验组的处理措施，提高了对照组的有效率，其结果是造成了实验组和对照组之间差异缩小的假象。干扰（intervention）是指实验组从实验外接受了对实验因素有效的药物或措施，提高了实验组的有效率，其结果是扩大了实验组和对照组之间的差异。61临床疗效研究和评价（三）向均数回归（三）向均数回归一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象称为向均数回归（regression to the mean）。例如血压水平处于特别高的病人中有5%的人即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。(对照组的设立可以有效的避免此类偏
32、倚的发生。)（四）霍桑效应（四）霍桑效应 霍桑效应(Hawthorne effect)是指某些患者因喜欢、迷信、讨好或厌恶某医师或医院而产生的正负两方面的影响。62临床疗效研究和评价（五）安慰剂效应（五）安慰剂效应 安慰剂是指与所评价的药物在外形、颜色和气味等方面相同但不含己知有效成分的制剂。有研究表明，在患者信任的情况下给予安慰剂，可以使30%的患者某些严重不适的症状得到减轻。疗效评价中盲法的使用可减少霍桑效应和安慰剂效应所产生的偏倚。63临床疗效研究和评价五、如何评价一个临床疗效研究五、如何评价一个临床疗效研究（一）研究对象是否真正的随机分组（二）研究对象是否有严格的入选标准和排除标准（三
33、）对照组设计是否合理（四）样本量是否够大（五）是否如实报告了全部临床结果（六）分析是否包括了全部纳入的病例（七）统计学意义和临床意义的重要性是否都进行了分析和处理（八）是否述及混杂、偏倚、干扰和沾染等其它问题及预防和处理方法。64临床疗效研究和评价在临床疗效研究中由于各种原因不可避免的会有失访等情况。一般要求失访病例不应超过总观察数的10，如超过20，则结果的真实性就值得怀疑了。对不依从或丢失、退出的病例，在分析资料时，均需纳入统计处理。可以将试验组的丢失病例全部作无效计算，对照组的丢失病例全部作有效计算，然后，再将两组结果进行比较。如果结果仍有统计学意义，则可下肯定阳性结论，否则要进一步探讨。目前，国外对随机后不依从者，一般采用意向治疗分析的方法进行分析。65临床疗效研究和评价
