1、临床肿瘤放射生物学2临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 一、一、电离辐射对细胞的作用电离辐射对细胞的作用1.直接作用直接作用电离辐射直接将能量传递给生物分子，引起电离和激发，导致分子结构的改变和生物活性的丧失。这个作用是随机的，生物分子的损伤局限于分子的一定部位或较弱的化学键上。2.间接作用间接作用射线通过与细胞中的非靶原子或分子（特别是水分子）作用，产生自由基，后者可以扩散一定距离达到一个关键的靶并造成靶分子损伤。3临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 二、机体受放射后的变化过程二、机体受放射后的变化过
2、程1.1.物理学过程物理学过程光电效应、康普顿效应和电子对效应，重复多次，产生大量正负离子 2.2.化学过程化学过程 形成自由基3.3.生物反应过程生物反应过程 不能依据机体吸收的能量来衡量 4临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 三、三、细胞的辐射效应细胞的辐射效应 1.细胞杀灭的随机性细胞杀灭的随机性 2.放射后细胞的结局放射后细胞的结局：凋亡，流产分裂，子代细胞畸变，形态上无任何变化，有限的分裂后死亡，生存。3.细胞死亡：细胞死亡：增殖性细胞死亡(reproductive cell death)：指细胞受照射后一段时间内,仍继续保持形态的完整,
3、甚至还保持代谢的功能,直至几个细胞周期以后才死亡。间期性细胞死亡(interphase deathapoptosis)其一般发生在照射后几小时内，在临床上，最典型的间期性死亡的细胞是淋巴细胞。大多数情况下，它以细胞凋亡的形式出现。5临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 四、四、细胞存活曲线细胞存活曲线1.细胞存活的定义细胞存活的定义细胞存活：细胞存活：细胞具有无限增殖的能力。死亡死亡”细胞：细胞：细胞失去增殖能力，即使照射后细胞的形态仍然保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最后不能继续传代
4、者称为“死亡”细胞。克隆（集落）：克隆（集落）：在离体培养的细胞中，一个存活的细胞可分裂增殖成一个细胞群体。具有生成克隆能力的原始存活细胞，称为“克隆源性细胞”。6临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 四、四、细胞存活曲线细胞存活曲线2.2.细胞存活曲线的绘制细胞存活曲线的绘制7临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 四、四、细胞存活曲线细胞存活曲线3、指数性存活曲线、指数性存活曲线是指细胞存活率与照射剂量成指数性反比关系。以同一剂量照射放射敏感与放射抗拒的细胞，其存活率也不同。N/N0 =e-KD，将纵坐标
5、存活率改为对数坐标 ln N/N0=-KD。其与剂量D及K值便成直线关系。按照靶学说，指数性存活曲线是单靶单击的结果。8临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 四、四、细胞存活曲线细胞存活曲线4、非指数性存活曲线、非指数性存活曲线。照射后，细胞不是立即出现指数性死亡，而是在存活曲线上先出现一个“肩段”，对辐射表现一定的抗拒。以后随剂量增加，才呈指数性死亡。这种现象可用多靶单击说或单靶多击说解释。以多靶单击说为例，存活曲线中“肩段”的出现便是群体细胞对照射所表现出的效应。假定每一个细胞内有n个靶。只有击中n个靶时才能造成细胞死亡，但即使n1个靶被击中，也
6、不会造成细胞死亡，剂量加大时，逐渐使n个靶均被击中的细胞跟着增多，使存活曲线肩段下降，当每一个未死亡细胞均被击中n1个靶时，“肩段”结束，以后，每击中一个靶，便使一个细胞死亡，存活率即与剂量呈指数性关系，存活曲线肩段之后即为直线状下降 。9临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 四、四、细胞存活曲线细胞存活曲线5.放射损伤的修复放射损伤的修复亚致死损伤(sublethal damage，SLD)修复或称Elkind修复：照射后有的细胞失去无限增殖的能力而死亡，有的能从损伤中逐渐修复，并可保持无限增殖的能力。组织修复动力学研究表明SLD的修复与照射后的时
7、间呈指数性关系，常用半修复时间T1/2(细胞损伤修复50%所需时间)来表示。一般来说，分割剂量增大，修复能力减弱。潜在致死损伤(potential lethal damage，PLD)修复：指在正常状态下，应当在照射后死亡的细胞，若置于适当的条件下，由于损伤的修复，又可存活(保持无限增殖能力)的现象。实验证明与PLD修复有关的细胞几乎均为乏氧细胞，并主要存在于G0期及相当不活跃的G1期细胞内。10临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 6 6细胞存活曲线有关参数的含义细胞存活曲线有关参数的含义Do(平均致死剂量，mean lethal does)：为存
8、活曲线直线部分斜率k的倒数(Do=1/k)，表示细胞的放射敏感性，即照射后余下37细胞所需的放射量。D0值越小，即杀灭63细胞所需的剂量就越小，曲线下降迅速(斜率大)。N值(外推数，extrapolation number)：细胞内所含的放射敏感区域数，即靶数，表示细胞内固有的与放射敏感性相关的参数，是存活曲线直线部分的延长线与纵轴相交处的数值。Dq值(准阈剂量，quasithreshold dose)：代表存活曲线的肩段宽度，细胞表现为亚致死损伤的修复(全部细胞进入n-1状态之前)。Dq值越大，说明造成细胞指数性死亡的所需剂量越大。经存活率为100的点作与横轴平行的直线，再延长存活曲线直线部
9、分与之相交即可得出Dq值。Ds：意义同Dq，更好地表示了肩段的宽度，即存活曲线呈直线下降前所受到的剂量，但在存活曲线上是肩段的实际宽度。D-2：即细胞数下降到10-2时(S=0.01)所受到的剂量值。11临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础 五、与放射生物效应有关的几个指标五、与放射生物效应有关的几个指标线性能量转换线性能量转换(linear energy thansfer,LET)：是指次级粒子径迹单位长度上的能量转换，表明物质对具有一定电荷和一定速度的带电粒子的阻止本领。即带电粒子传给其径迹上的能量。氧增强比氧增强比(oxygen enhance
10、ment ratio，OER)：是用来说明乏氧细胞对射线的敏感性，是在产生相同生物效应的基础上，细胞乏氧及富氧时所需的剂量之比。乏氧细胞辐射致死量/富氧细胞辐射致死量。治疗比治疗比(therapeutic ratio，TR)：是指靶区内正常组织辐射耐受量与肿瘤组织辐射致死量的比值，TR1的肿瘤，用放疗有可能获得局部控制，TR1，则即使达到肿瘤消退，正常组织也要受到不可接受的损伤。剂量修饰因子剂量修饰因子(dose modifying factor,DMF)：在单纯照射时产生某一特定生物效应所需的照射剂量与照射并用修饰剂后产生相同生物效应所需的照射剂量的比值。保护系数保护系数(protectio
11、n factor，PF)或剂量减少系数或剂量减少系数(dose reduction factor，DRF)：照射合并放射保护剂后达到单纯照射同样生物效应所需照射剂量/单纯照射产生同样特定生物效应所需照射剂量。12临床肿瘤放射生物学第一节第一节 肿瘤放射治疗的生物学基础肿瘤放射治疗的生物学基础五、与放射生物效应有关的几个指标五、与放射生物效应有关的几个指标相对生物效应相对生物效应(relative biological effectiveness，RBE)：产生某种生物效应所需标准射线剂量/产生同样生物效应所需的待测射线剂量增敏比增敏比(sensitizating enhancement rat
12、io,SER)：单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量/照射并用放射增敏剂后达到同样生物效应所需照射剂量。热增强比热增强比(thermal enhancement ratio,TER)：单纯放疗所需照射剂量/照射加热疗时所需照射剂量。治疗增益因子治疗增益因子(therapeutic gain factor，TGR)：在用某种高LET射线(如负介子)时,由于其剂量曲线的生物学特性,对肿瘤组织和正常组织有不同的相对生物效应(RBE),有益于杀灭肿瘤,保护正常组织，则此时的TGF=肿瘤组织的RBE/正常组织的RBE；评价并用某一药物的增益效果时，TGR=肿瘤组织的SER/正常组织的SER；在用热疗时，
13、TGR则表示热疗时肿瘤反应的TER/正常组织损伤的TER。13临床肿瘤放射生物学第二节第二节 氧效应氧效应 在放射治疗过程中要设法使乏氧细胞变为富氧细胞或降低乏氧细胞的放射抗拒性，即改变乏氧细胞的氧张力，来获得放射敏感性的最高效应，这就是所谓的“氧效应氧效应”。14临床肿瘤放射生物学第二节第二节 氧效应氧效应 一、细胞辐射敏感性与氧效应的关系一、细胞辐射敏感性与氧效应的关系1 1肿瘤内乏氧细胞存在的原因肿瘤内乏氧细胞存在的原因肿瘤索肿瘤索(tumor cord)为肿瘤组织的最小单位，毛细血管不是向肿瘤内生长而是将瘤细胞团块(肿瘤索)包围，氧通过弥散达到肿瘤团块内的细胞，故越靠近中心的细胞含氧量
14、较低，最终发生坏死，而越接近中心坏死区的细胞氧张力越低。2 2氧效应的作用原理氧效应的作用原理3 3乏氧细胞是肿瘤放疗后复发的主要原因乏氧细胞是肿瘤放疗后复发的主要原因4 4氧效应与细胞存活曲线：低氧效应与细胞存活曲线：低LETLET射线射线(X(X线，线，60Co60Co射线等射线等)时，在乏氧情况下要时，在乏氧情况下要用约用约3 3倍的剂量，才能达到照射富氧细胞倍的剂量，才能达到照射富氧细胞时的同等存活率。时的同等存活率。5 5利用氧效应的条件：必须在照射时有氧利用氧效应的条件：必须在照射时有氧存在，且对氧浓度的要求不是太高。存在，且对氧浓度的要求不是太高。15临床肿瘤放射生物学第二节第二
15、节 氧效应氧效应 二、氧增强比二、氧增强比衡量放射线对氧依赖性的指标是衡量放射线对氧依赖性的指标是“氧增强比氧增强比(OER)”。OER是在同一照射条件下，乏氧细胞和富氧细胞辐射致死量的比值。用低LET射线时，OER值约为2.5-3.0，而用15MeV快中子(属于高LET射线)时，其OER值为1.6。说明低低LET射线对氧的依赖性大，而高射线对氧的依赖性大，而高LET射线对氧的依赖性明显较小射线对氧的依赖性明显较小。三、肿瘤及其瘤床血管的意义三、肿瘤及其瘤床血管的意义肿瘤本身的生长与放射后消退有赖于血管；肿瘤本身的生长与放射后消退有赖于血管；肿瘤对放疗的敏感性取决于氧供情况肿瘤对放疗的敏感性取
16、决于氧供情况(血运良好与否血运良好与否)。四、低氧放射疗法的原理四、低氧放射疗法的原理低氧放射治疗是低氧放射治疗是根据病人吸入低氧气体后正常组织的氧分压迅速根据病人吸入低氧气体后正常组织的氧分压迅速下降，而肿瘤组织氧分压下降缓慢的原理进行的。下降，而肿瘤组织氧分压下降缓慢的原理进行的。按此原理，在低氧放疗时，正常组织的放射耐受量提高，肿瘤组织的放射敏感性改变不大。因此可提高辐射剂量，从而提高肿瘤控制率，而正常组织并不因剂量提高而加重放射损伤。16临床肿瘤放射生物学第三节第三节 正常组织放射效应分类正常组织放射效应分类 一、早反应组织一、早反应组织 反应的发生是由等级制约细胞系统（干细胞以及正在
17、分化的子代细胞）产生的。早反应组织的早反应组织的/值约为值约为10Gy10Gy左右。左右。早期反应组织早期反应组织是是机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织，如小肠、上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等。二、晚反应组织晚反应组织相对而言，机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，功能的细胞组织，称为晚反应组织，如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉管系统等。细胞非致死性损伤的修复几乎是其唯一的保护效应细胞非致死性损伤的修复几乎是其唯一的保护效应，放疗中一定要注意保护晚反应组织。故对靶区内有重要的晚
18、反应正常组织时，一般每次剂量不得超过一般每次剂量不得超过2Gy2Gy。晚反应正常组织的晚反应正常组织的/比值比值约为约为2-3Gy2-3Gy。三、早反应组织、晚反应组织与总疗程时间三、早反应组织、晚反应组织与总疗程时间 早反应组织对总疗程时间的变化很敏感，大多数肿瘤组织的放射效应类似早反应正常组织（称早反应肿瘤组织），每次剂量过低或疗每次剂量过低或疗程延长对杀灭肿瘤不利程延长对杀灭肿瘤不利 。17临床肿瘤放射生物学第四节第四节 放射生物学中的放射生物学中的“4R”概念概念 一、细胞放射损伤的修复一、细胞放射损伤的修复早反应组织对细胞群体的修复作用主要靠细胞的再增殖，对晚发反应对晚发反应组织来说
19、，亚致死损伤的修复是至关重要的，组织来说，亚致死损伤的修复是至关重要的，对于肿瘤组织，一般认为其亚致死损伤的修复能力与早发反应组织类似。二、肿瘤组织的再生或增殖二、肿瘤组织的再生或增殖肿瘤细胞的再增殖在疗程开始后的2-3周以后，不能随意降低每次量和延长疗程时间，分段放疗从放射生物学的角度来说是不合理的。分段放疗从放射生物学的角度来说是不合理的。细胞的再增殖对早反应性正常组织来说是重要的，早反应组织的再增殖在常规放疗后几天内就开始，最多2-3周。晚发反应组织无明显的再增殖。18临床肿瘤放射生物学第四节第四节 放射生物学中的放射生物学中的“4R”概念概念 三、肿瘤乏氧细胞再氧合三、肿瘤乏氧细胞再氧
20、合出现肿瘤细胞的再氧合，这对提高放射敏感性有益。出现肿瘤细胞的再氧合，这对提高放射敏感性有益。但应注意在再氧合的过程中同时有肿瘤细胞的修复但应注意在再氧合的过程中同时有肿瘤细胞的修复和增殖过程，可使乏氧细胞的比例再度增加。和增殖过程，可使乏氧细胞的比例再度增加。19临床肿瘤放射生物学第四节第四节 放射生物学中的放射生物学中的“4R”概念概念 四、肿瘤细胞的再分布四、肿瘤细胞的再分布(或同步化或同步化)分割放疗时，肿瘤受照射后，敏感性高的期相细胞损伤分割放疗时，肿瘤受照射后，敏感性高的期相细胞损伤最大乃至死亡，使残留的非敏感期细胞出现再分布现象，最大乃至死亡，使残留的非敏感期细胞出现再分布现象，
21、使非增殖期使非增殖期(G0)细胞进入增殖周期，从而提高了放射敏细胞进入增殖周期，从而提高了放射敏感性；或可同步化于对某种化疗药物或放射感性；或可同步化于对某种化疗药物或放射/加温治疗有加温治疗有利的期相，以期最大限度地杀灭瘤细胞。利的期相，以期最大限度地杀灭瘤细胞。对晚反应组织，分割照射时几乎没有细胞周期的再分布，故在分割放疗中，晚反应组织比早反应组织和肿瘤组织受到更多的保护。20临床肿瘤放射生物学第五节第五节 低剂量和低剂量率照射低剂量和低剂量率照射剂量在0.2Gy以内的低LET辐射或0.05Gy以内的高LET辐射称为低剂量辐射低剂量辐射；若剂量率在0.05Gy/min以内,则两者均称为低水
22、平辐射低水平辐射。低剂量辐射诱导的适应性反应的剂量一般20cGy，发生低剂量辐射超敏感性反应的辐射剂量一般50cGy。21临床肿瘤放射生物学第五节第五节 低剂量和低剂量率照射低剂量和低剂量率照射一、一、辐射耐受性的临床现象和实验结果辐射耐受性的临床现象和实验结果复发性肿瘤放射敏感性下降复发性肿瘤放射敏感性下降,这一方面可以是瘤床纤维化导致肿瘤这一方面可以是瘤床纤维化导致肿瘤细胞乏氧细胞乏氧,另一方面也跟瘤细胞的内在放射敏感性和外环境另一方面也跟瘤细胞的内在放射敏感性和外环境(如细如细胞因子、酶系统等胞因子、酶系统等)发生变化有关。发生变化有关。二、二、辐射耐受性可能的分子生物学机制及其对策辐射
23、耐受性可能的分子生物学机制及其对策 1 1适应性反应：适应性反应：预先低剂量照射（50cGy）的细胞可产生对随后高剂量照射所致的辐射损伤的抗性，称适应性反应，据认为是细胞的自身保护性机制。2 2DNADNA损伤与修复：损伤与修复：双链断裂与放射敏感性密切相关。3 3中晚期放射反应基因中晚期放射反应基因 4 4细胞凋亡细胞凋亡 5 5辐射耐受与细胞周期辐射耐受与细胞周期 22临床肿瘤放射生物学第五节第五节 低剂量和低剂量率照射低剂量和低剂量率照射三、三、低剂量超敏反应低剂量超敏反应 1.1.低剂量超敏反应：低剂量超敏反应：是指有些细胞对很低剂量照射是指有些细胞对很低剂量照射(约约2-50cGy)
24、2-50cGy)较较敏感敏感,而对其后较高剂量区域而对其后较高剂量区域(50-100cGy)(50-100cGy)敏感性下降的现象。敏感性下降的现象。2.2.低剂量超敏反应细胞效应分类低剂量超敏反应细胞效应分类(A)低剂量超敏感性特征不明显、高剂量照射抗拒；(B)低剂量超敏感性特征明显、高剂量照射放射抗拒；(C)低剂量超敏感性特征不明显、高剂量照射敏感；(D)高、低剂量照射均放射敏感。3.3.对肿瘤：对肿瘤：低剂量全身放疗(LTBI)的作用机制可能与低剂量辐射下肿瘤细胞超敏感反应、机体的免疫增强及抗肿瘤等因素有关。4.4.对正常组织：对正常组织：如在调强适形放疗时，是否可提高靶区的剂量，使低剂
25、量区的剂量达到接近常规分割剂量,但要防止正常组织损伤。四、四、剂量率效应剂量率效应和低剂量率和低剂量率(LDR)(LDR)照射照射随着剂量率的下降，每个随着剂量率的下降，每个GyGy照射后所产生的生物效应逐渐减弱，给照射后所产生的生物效应逐渐减弱，给予既定剂量所需的照射时间延长，照射期间便可能发生细胞放射损予既定剂量所需的照射时间延长，照射期间便可能发生细胞放射损伤的修复伤的修复 、肿瘤细胞的再分布、肿瘤细胞的再分布(或同步化或同步化)、肿瘤乏氧细胞再氧合、肿瘤乏氧细胞再氧合以及肿瘤组织的再生或增殖，这种现象称之为以及肿瘤组织的再生或增殖，这种现象称之为剂量率效应剂量率效应。23临床肿瘤放射生
26、物学第六节第六节 放射化学修饰剂放射化学修饰剂一、一、放射和放射化学修饰剂联合应用的效应放射和放射化学修饰剂联合应用的效应相加效应相加效应(additive)(additive)：1+1=2的作用。次相加效应次相加效应(subadditive)(subadditive)：1+11。多数的放射和化疗药物联用。协同效应协同效应(synergistic)(synergistic)：1+12。多数放射增敏剂和放射联用。增敏效应增敏效应(sensitization)(sensitization)：0+11。真正的放射增敏剂。拮抗效应拮抗效应(antagonistic)(antagonistic)：0+1
27、1。放射保护剂。24临床肿瘤放射生物学第六节第六节 放射化学修饰剂放射化学修饰剂二、放射增敏剂二、放射增敏剂1 1放射增敏剂定义放射增敏剂定义：是一种化学或药物制剂，当与放射治疗同时应用：是一种化学或药物制剂，当与放射治疗同时应用时可以改变肿瘤细胞对放疗的反应性，从而增加对肿瘤细胞的杀伤效应时可以改变肿瘤细胞对放疗的反应性，从而增加对肿瘤细胞的杀伤效应。2 2理想放射增敏剂应具备的条件：理想放射增敏剂应具备的条件：性质稳定，不易和其他物质起反应；有效剂量没有毒性或毒性很低；易溶于水，便于给药；专对肿瘤细胞，特别是对肿瘤乏氧细胞有较强的放射增敏作用；较长的生物半排出期，在体内能保持其药物特性，足
28、以渗入整个肿瘤；在常规分次放疗中，较低的药物剂量即可有放射增敏效果。3.3.增敏比增敏比(SER)(SER)：单纯照射达到特定生物效应所需照射剂量/照射并用放射增敏剂后达到同样生物效应所需照射剂量。4 4常用放射增敏剂的分类常用放射增敏剂的分类 乏氧细胞增敏剂：甘氨双唑钠(CMNa)、NIMO、沙纳唑(AK-2123)等。生物还原性药物：2-硝基咪唑、丝裂霉素C(MMC)及以DNA为靶的药物等。其他放射增敏剂：卤化吡啶(HP)类的5-碘脱氧尿嘧啶(IdU)、5-溴脱氧尿嘧啶(BrdU)；来源于中药的制剂如马蔺子素、泰素和植物多糖提取物(枸杞多糖、云芝多糖等)。25临床肿瘤放射生物学第六节第六节
29、 放射化学修饰剂放射化学修饰剂三、放射保护剂三、放射保护剂1.放射保护剂定义放射保护剂定义：是指能保护正常组织不受或少受射线的影响,但又不降低放射对肿瘤的杀伤效应，从而可增加射线的剂量以达到杀伤更多肿瘤细胞的目的的药物。2.保护系数保护系数(protection factor，PF)或剂量减少系数或剂量减少系数(dose reduction factor，DRF)=照射合并放射保护剂后达到单纯照射同样生物效应所需照射剂量/单纯照射产生同样特定生物效应所需照射剂量3.3.主要的放射保护剂药物主要的放射保护剂药物 主要集中在清除自由基方面。维生素类：如维生素E和维生素C。含巰基化合物：如氨基脲、硫
30、脲等能清除羟自由基OH.。超氧化物歧化酶(SOD)：能清除超氧阴离子自由基。半胱氨酸衍生物：WR-2721。另外，阿咪福汀（氨磷汀）、羟基丁酸等也有放射保护作用。26临床肿瘤放射生物学第七节第七节 三维立体定向放射治疗中的放射生物学问题三维立体定向放射治疗中的放射生物学问题27临床肿瘤放射生物学第八节第八节 肿瘤放射治疗的基本原则肿瘤放射治疗的基本原则 三、保护邻近正常组织和器官三、保护邻近正常组织和器官四、保护全身情况及精神状态良好四、保护全身情况及精神状态良好28临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施一、放射源的选择一、放射源的选择 二、利用时间二
31、、利用时间-剂量剂量-分割关系分割关系三、使肿瘤细胞再分布三、使肿瘤细胞再分布四、利用氧效应四、利用氧效应29临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施二、利用时间二、利用时间-剂量剂量-分割关系分割关系1.选择适宜的剂量；选择适宜的剂量；2适宜的适宜的疗程时间疗程时间；3.采用采用分割照射法分割照射法30临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施选择适宜的剂量选择适宜的剂量的放射生物学依据主要有以下几点。的放射生物学依据主要有以下几点。：主要依据是肿瘤大小。主要依据是肿瘤大小。同时考虑组织来源和组织学分化程度(即放射
32、敏感性与分化程度成反比，与分裂成正比的Borgonis-Tribondean氏定律）。可采用不断缩野的技术。可采用不断缩野的技术。肿瘤控制和正常组织并发症的剂量-效应曲线均有一个陡峭的斜坡，陡峭的斜坡后又有一个较为平坦的“坪区”，呈S状曲线。因此应从临床生物因此应从临床生物学角度来衡量生物意义。学角度来衡量生物意义。在疗程中间若肿瘤消退不显著时，不能轻易放弃治疗，突破一个剂量点时，可能肿瘤即出现明显效应，而另一方面，一旦用到相当大的剂量，已缩小的肿瘤不再继续缩小时可能已达到“坪区”，此时禁用无限增加剂量来提高局控率。31临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性
33、的措施适宜的疗程时间适宜的疗程时间 不要在放疗疗程中随意停顿间歇，不要在放疗疗程中随意停顿间歇，其理由为：根据各种数学模式，在总剂量不变的情况下，增加分割次数和（或）延长总疗程时间将降低放射生物效应；在肿瘤控制-剂量效应关系的S形曲线上，一旦在达到陡坡前的剂量点上暂停治疗将直接影响疗效；在疗程开始后的第2-3周后，肿瘤可发生再增殖，3-5周内可发生加速再增殖，此时更不宜中断疗程。用对穿平行的双侧野或多野照射时，应尽量采取双野或多野同天照射用对穿平行的双侧野或多野照射时，应尽量采取双野或多野同天照射（剂量平均分配），（剂量平均分配），用隔天轮照一野的方法将使肿瘤与外周组织的生物效应不一致，使外周
34、正常组织的损伤加重，特别当有重要组织（如脊髓）时更应注意。/公式的提出，更应在临床上强调重视早反应和晚反应组织的不同公式的提出，更应在临床上强调重视早反应和晚反应组织的不同生物学特性。生物学特性。正常早期反应组织具有较高的/值(10Gy左右)，正常晚期反应组织的/值较低（约3Gy），表明直接杀伤要比早反应组织少，可修复损伤累积引起的杀伤相对较多。32临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施L-Q公式：S=e-(D+D2)S=SS=e-D+e-D2 S：存活比例 e：自然对数 D：分次照射的剂量、：系数 细胞杀伤可由直接致死效应（型）和间接致死效应（型）组
35、成：公式中e-D产生的生物效应与剂量成正比，表示DNA单击双键断裂，在细胞存活曲线上与剂量表现为线性关系。公式中e-D2产生的生物效应与剂量平方成正比，表示DNA多击单键断裂，与可修复的损伤累积有关，存活曲线表现为连续弯曲。/值即为两种效应相等时的剂量。33临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施采用采用分割照射分割照射的目的主要是利用“4R”理论。常规分割（常规分割（CFCF）：）：每天照射一次，每次DT1.8-2.0Gy,每周照射5次。超分割（超分割（HFHF）：）：不改变总疗程时间，每天照射2次，每次量较常规分割量小，但每天剂量较常规分割量大，这样
36、，总剂量得到提高。其目的是更好保护正常组织特别是晚反应组织，并增加肿瘤组织再氧合和再分布的机会。常用方法为每天2次，每次1.2Gy。加速分割（加速分割（AFAF）：）：不改变原计划的总剂量，每天照射2次（间隔6小时以上），每次量同常规分割剂量。适用于细胞增殖快的肿瘤。缺点是靶区内正常组织急性反应较重。后程加速超分割：后程加速超分割：其理论根据是在常规分割时，正常组织在治疗后2周开始有代偿性增殖，此时用常规剂量有利于正常组织修复，而肿瘤组织是在4周后开始加速再增殖，此时用大剂量有利于抑制肿瘤增殖。低分割：低分割：每周照射2-3次，周剂量约等于常规分割，每次剂量加大（故又称大分割），但总照射次数减
37、少，适用于亚致死损伤修复能力强的肿瘤（如黑色素瘤）。不均等分割：将常规分割时的周剂量，在5天内分成不均等的剂量给予。快速超分割（AHF）：为减轻急性反应，采用折中的快速超分割的方法 34临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施采用采用分割照射分割照射的目的主要是利用“4R”理论。常规分割（常规分割（CFCF）：）：每天照射一次，每次DT1.8-2.0Gy,每周照射5次。超分割（超分割（HFHF）：）：不改变总疗程时间，每天照射2次，每次量较常规分割量小，但每天剂量较常规分割量大，这样，总剂量得到提高。其目的是更好保护正常组织特别是晚反应组织，并增加肿瘤组
38、织再氧合和再分布的机会。常用方法为每天2次，每次1.2Gy。加速分割（加速分割（AFAF）：）：不改变原计划的总剂量，每天照射2次（间隔6小时以上），每次量同常规分割剂量。适用于细胞增殖快的肿瘤。缺点是靶区内正常组织急性反应较重。后程加速超分割：后程加速超分割：其理论根据是在常规分割时，正常组织在治疗后2周开始有代偿性增殖，此时用常规剂量有利于正常组织修复，而肿瘤组织是在4周后开始加速再增殖，此时用大剂量有利于抑制肿瘤增殖。低分割：低分割：每周照射2-3次，周剂量约等于常规分割，每次剂量加大（故又称大分割），但总照射次数减少，适用于亚致死损伤修复能力强的肿瘤（如黑色素瘤）。不均等分割：将常规分
39、割时的周剂量，在5天内分成不均等的剂量给予。快速超分割（AHF）：为减轻急性反应，采用折中的快速超分割的方法 35临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施三、使肿瘤细胞再分布三、使肿瘤细胞再分布按按细胞死亡细胞死亡为标准，则放疗最敏感的是增殖周期中的为标准，则放疗最敏感的是增殖周期中的M M期，期，G1G1后期，抗后期，抗拒的是拒的是S S期。期。而按而按分裂延迟分裂延迟为标准，为标准，则则G2G2期为最敏感，非增殖期细胞期为最敏感，非增殖期细胞(G0)(G0)最不敏感。最不敏感。36临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏
40、感性的措施三、使肿瘤细胞三、使肿瘤细胞再分布再分布方法：分割放射；药物增敏；加热治疗方法：分割放射；药物增敏；加热治疗。放射正常增殖周期 加温治疗阿糖胞苷 羟基脲VCR37临床肿瘤放射生物学第九节第九节 提高肿瘤放射敏感性的措施提高肿瘤放射敏感性的措施1.采用高采用高LET射线射线 氧增强比（OER）相对低LET射线小2.采用分割照射方法采用分割照射方法 给予时间清除死亡肿瘤细胞，再氧合3.氧气吸入氧气吸入 CON（5%CO2+95%O2+烟酰胺）,ARCON4.乏氧细胞增敏剂乏氧细胞增敏剂 甘氨双唑钠5.生物还原性制剂生物还原性制剂 SR4233，乏氧时SR4233基团导致DNA断裂6.氧携
41、带剂氧携带剂 7.钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 扩张小血管8.低氧放疗低氧放疗 吸入含8%10%氧气的混合气体（普通空气含氧21%）9.加热治疗加热治疗 杀灭乏氧细胞和S期细胞，放疗后期应用10.血红蛋白血红蛋白 11.纠正贫血纠正贫血四、利用氧效应四、利用氧效应38临床肿瘤放射生物学第十节第十节 临床因素与肿瘤放射敏感性的关系临床因素与肿瘤放射敏感性的关系一、肿瘤种类一、肿瘤种类1 1病理类型病理类型在临床角度上，肿瘤的放射敏感性应依照肿瘤及其所在部位正常组织对在临床角度上，肿瘤的放射敏感性应依照肿瘤及其所在部位正常组织对放射的相对效应为标志。这可用治疗比例放射的相对效应为标志。这可用治疗比例(
42、TR)(TR)来衡量来衡量：TR=正常组织耐受量/肿瘤组织致死量，TR1的肿瘤，放疗有可能治愈，TR1，则即使达到肿瘤消退，正常组织也要受到不可接受的损伤。例如恶性淋巴瘤(霍奇金病、NHL)的肿瘤致死剂量为40-50Gy，但生长在不同部位，我们可认定它有不同的放射敏感性：在颈部为高度敏感(颈部组织耐受量60-70Gy)、腹腔内为中度敏感(小肠耐受量45Gy左右)，而在肾门区则为低度敏感的了(全肾照射耐受量25Gy/3-4周)。因此，对肿瘤放射敏感性的限定以临床标准划分更为合理。(1)(1)高度敏感：高度敏感：肿瘤消灭，正常组织损伤很轻。若以结缔组织为邻近正常组织，则恶性淋巴瘤、白血病、精原细胞
43、瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等属此类。肿瘤致死量约20-35Gy。(2)(2)中度敏感：中度敏感：肿瘤消灭，正常组织损伤较重，但可恢复或不严重影响功能，如鳞状上皮癌(约50-70Gy)。(3)(3)低度敏感：低度敏感：对放射无明显效应的，如骨肉瘤、某些软组织肉瘤、大多数神经系肿瘤等。39临床肿瘤放射生物学第十节第十节 临床因素与肿瘤放射敏感性的关系临床因素与肿瘤放射敏感性的关系一、肿瘤种类一、肿瘤种类2.病理分级病理分级(分化程度分化程度)：敏感性与细胞的繁殖力成正比，与分化程度成反比：敏感性与细胞的繁殖力成正比，与分化程度成反比，但这定律也不是绝对的，如淋巴细胞、卵细胞不分裂，也不是未分化，
44、但，但这定律也不是绝对的，如淋巴细胞、卵细胞不分裂，也不是未分化，但对放射敏感对放射敏感(因其因其cAMP含量低，放射敏感性高含量低，放射敏感性高)。从细胞的分裂期相来讲，正在分裂的细胞比静止的细胞敏感性高，因分化差的细胞其增殖周期短，生长比率高，有丝分裂相多，故敏感性就高。所以有些分类为不敏感的，但分化极差者仍有较高敏感性，如未分化腺癌、骨肉瘤中的尤文氏瘤等。3.间质情况：对于同一病理类型、同一分级的肿瘤，还要看其的间质情况。间质情况：对于同一病理类型、同一分级的肿瘤，还要看其的间质情况。如同为乳腺髓样癌，间质内含血管多的要比含纤维多的放射敏感性高。如同为乳腺髓样癌，间质内含血管多的要比含纤
45、维多的放射敏感性高。二、病期的早晚及肿瘤大小二、病期的早晚及肿瘤大小1.1.早期病变的瘤体一般较小，对放射的敏感性也就越高。早期病变的瘤体一般较小，对放射的敏感性也就越高。2.2.肿瘤小时，使用的照射野小，正常组织容易修复原来的肿瘤区。肿瘤小时，使用的照射野小，正常组织容易修复原来的肿瘤区。3.3.早期病变对全身的影响较小，体质状况较好，血管状态和修复机能良好。早期病变对全身的影响较小，体质状况较好，血管状态和修复机能良好。4.4.早期病变的转移机会较小。早期病变的转移机会较小。40临床肿瘤放射生物学第十节第十节 临床因素与肿瘤放射敏感性的关系临床因素与肿瘤放射敏感性的关系三、以往治疗情况三、
46、以往治疗情况手术、放疗可使瘤床纤维化，乏氧细胞增多，在此基础上的复发手术、放疗可使瘤床纤维化，乏氧细胞增多，在此基础上的复发性肿瘤放射敏感性差。性肿瘤放射敏感性差。四、全身及局部情况四、全身及局部情况患者的健康情况与放射敏感性有密切关系。患者的健康情况与放射敏感性有密切关系。五、瘤床情况五、瘤床情况瘤床血运好的部位，肿瘤敏感性高，反之，如瘤床为脂肪组织者瘤床血运好的部位，肿瘤敏感性高，反之，如瘤床为脂肪组织者则敏感性差。另外，瘤床为修复能力差的组织则敏感性差。另外，瘤床为修复能力差的组织(如肺癌、上颌窦癌如肺癌、上颌窦癌)疗效也差，长度较大的食管癌可以说没有瘤床，血运和修复能力疗效也差，长度较
47、大的食管癌可以说没有瘤床，血运和修复能力均差，故疗效极差。均差，故疗效极差。六、肿瘤外观形态六、肿瘤外观形态肿瘤放射敏感性从高到低，按其形态依次为菜花外生型、结节外肿瘤放射敏感性从高到低，按其形态依次为菜花外生型、结节外生型、溃疡型、浸润型和龟裂型，这也与瘤床的供血供氧有关。生型、溃疡型、浸润型和龟裂型，这也与瘤床的供血供氧有关。41临床肿瘤放射生物学第十一节第十一节 肿瘤放射敏感性的实验室预测肿瘤放射敏感性的实验室预测肿瘤放射敏感性是放射治疗中第肿瘤放射敏感性是放射治疗中第5 5个个“R R”(radiosensitivity)(radiosensitivity)现代放射敏感性预测的定义为：
48、用实验室检测方法估计肿瘤控制的可能性(肿瘤内在放射敏感性)，但此可能性必须与其它影响疗效的临床因素无关。对预测方法的要求：与肿瘤控制有特异关系；检测时间快；相对样本间的误差不敏感；对常规放疗作出放射抗拒的假预测可能性低；相对无损伤。42临床肿瘤放射生物学第十一节第十一节 肿瘤放射敏感性的实验室预测肿瘤放射敏感性的实验室预测一、肿瘤细胞内在放射敏感性一、肿瘤细胞内在放射敏感性1.1.SF2(2GySF2(2Gy照射时的存活曲线照射时的存活曲线)2.2.微核定量测定微核定量测定微核是由细胞有丝分裂时未进入主核的染色体断片或整条染色体所形成的，内含双链结构。二、肿瘤细胞的增殖动力学及二、肿瘤细胞的增
49、殖动力学及DNADNA含量测定含量测定1.Tpot(1.Tpot(潜在倍增时间潜在倍增时间)用Tpot这个参数可表示肿瘤的增殖能力,可用流式细胞计数仪测定。2 2DNADNA含量含量人类正常细胞染色体数目为46(二倍体)，偶见非二倍体亦在46左右，大多数肿瘤细胞DNA为异倍体(四倍体或非整倍体)。3 3SPF(SSPF(S期细胞所占比例期细胞所占比例)SPF值高，也即增殖活性高，其整体放射敏感性高，SPF在非整倍体肿瘤中较整倍体高，而Tpot较短。43临床肿瘤放射生物学第十一节第十一节 肿瘤放射敏感性的实验室预测肿瘤放射敏感性的实验室预测三、氧含量测定三、氧含量测定1 1氧电极检测技术氧电极检
50、测技术是唯一能直接测定肿瘤乏氧的方法，需要多道多点测定。2 2组织形态分析组织形态分析是最早应用于临床的检测方法，其原理是通过了解肿瘤的血供情况来间接反映肿瘤的乏氧状况。检测时采用的指标为肿瘤组织内毛细血管的密度及其间距、肿瘤的坏死程度等,结合冷分光光度测定检测血红蛋白的氧负荷，则结果更可靠。3 3DNADNA链断裂分析链断裂分析为分子水平分析，目前常用的方法是彗星分析法。4 4乏氧标志物测定乏氧标志物测定 细胞水平，其原理是利用还原硝基有选择性地结合乏氧细胞的能力达到测定肿瘤乏氧的目的,检测方法：（）用放射性核素标记的硝基咪唑类化合物，而后用PET扫描；（）用特异性抗体标记的硝基咪唑类化合物
