1、CLINICAL PHARMACOLOGYCLINICAL PHARMACOLOGY临床药理学临床药理学林 军广西医科大学药学院第一章临床药理学临床药理学(clinical pharmacology)的的地位：地位：是药理学学科的分支，是研究药物在人体是药理学学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。实验药理学与药物治疗学间的桥梁，一门交叉学科。实验药理学与药物治疗学间的桥梁，医学和药学领域，是一门边缘学科。医学和药学领域，是一门边缘学科。（药动学（药动学)(药效学药效学)阐述：阐述：为临床合理用药提供依据，为临床合理
2、用药提供依据，是药物治疗学的基础，是药物治疗学的基础，是新药研究的最后阶段，对新药是新药研究的最后阶段，对新药 的有效性和安全性等做出评价。的有效性和安全性等做出评价。第二节第二节 临床药理学研究的内容临床药理学研究的内容ChangepHpH胃排空、肠运动胃排空、肠运动复合物形成复合物形成较快或较慢较快或较慢不完全或更完全不完全或更完全吸吸 收收机制机制结果结果Drug BDrug ADrug B+Drug A影响药物吸收的相互作用联合用药数联合用药数(种种)不良反应发生率不良反应发生率(%)(%)2-52-54 46-106-10101011-1511-15282816-2016-20545
3、4联合用药种类数量和联合用药种类数量和药物不良反应发生率药物不良反应发生率第三节第三节 临床药理学的职能临床药理学的职能一、新药的临床研究与评价一、新药的临床研究与评价2002.9.15 药品管理法实施条例：药品管理法实施条例：是指未曾在是指未曾在 中国境内上市销售的药品。中国境内上市销售的药品。2001.12 我国正式加入世界贸易组织，根据世我国正式加入世界贸易组织，根据世 贸组织协议之一与贸易有关的知识贸组织协议之一与贸易有关的知识 产权协定宗旨、准则和有关具体规产权协定宗旨、准则和有关具体规 定，修订了新药的概念。定，修订了新药的概念。2001.2.28 修订的药品管理法：指我国未生修订
4、的药品管理法：指我国未生 产过的药品。产过的药品。新新 药药 的的 定定 义义：是指用于治疗、预防和诊断疾病是指用于治疗、预防和诊断疾病 的化学活性物质。的化学活性物质。药物（药物（drugdrug）：）：与人的健康、疾病、生命直接相关。与人的健康、疾病、生命直接相关。使用必须注意使用必须注意 使用对象是病人使用对象是病人 不能通过外观判别药物不能通过外观判别药物 对人体是一种异物对人体是一种异物“是药三分毒是药三分毒”。药物的特殊性：药物的特殊性：因因 此此 研研 制制 的的 药药 物物 必必 须须 是是 安安 全、有全、有 效效药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用
5、必须权衡，正确应用“是药三分毒是药三分毒”天然化合物天然化合物合成化合物合成化合物生物工程产生物工程产品品试验动物试验动物毒理学毒理学药效学药效学药动学药动学剂型、剂型、处方处方研究研究人体试验人体试验药效学药效学药动学药动学临床临床 、期试验期试验临床临床期试验期试验药物不良反药物不良反 应应药物再评价药物再评价 临床试验临床试验临床应用临床应用药物药物上市上市临床药临床药理研究理研究药物制药物制剂研究剂研究药理学研究药理学研究 临床前试验临床前试验 活性物质活性物质 临床前试验临床前试验 High Risk Process:11-15 Years,$800MM+临床前药理学临床前毒理学筛选
6、数百万化合物IdeaDrug1 21 2个个 产品产品Phase IPhase IIPhase III0510临床药理学和毒理学Pre-clinical 新药（化合物）的开发过程新药（化合物）的开发过程产产 品品 监监 督督临临 床床 试试 验验（人（人 体）体）临床前试临床前试 验（动验（动 物）物）合合 成成 检检 验验 与与 筛筛 选选 研研 究究 阶阶 段段 产品介绍产品介绍注册注册年年12-55-1010-20 化合物化合物10，000-30，000化合物化合物11211109876543210Source：PMA 期期 期期 期期 期期 我国我国19921992年开始起草年开始起草
7、GCPGCP，经，经7 7次次 修订，修订，19981998年年3 3月由卫生部批准颁月由卫生部批准颁 布试行。布试行。我我 国国 的的 G C PG C P 19991999年国家药品监督管理局组织年国家药品监督管理局组织 专家进行修定，同年专家进行修定，同年5 5月月1 1日发布日发布 实施。实施。二、二、市市 场场 药药 物物 的的 再再 评评 价价1 1广泛使用条件下，药物广泛使用条件下，药物疗效和不良反应，普通疗效和不良反应，普通或特殊人群使用的利益或特殊人群使用的利益和风险关系，改进给药和风险关系，改进给药剂量表。剂量表。2 2已上市多年的药物：对已上市多年的药物：对已发现的问题进
8、行评价。已发现的问题进行评价。如药物疗效欠佳或毒性如药物疗效欠佳或毒性较大等。较大等。（两种情况：）两种情况：）市场药物再评价市场药物再评价市市 场场 药药 物物 再再 评评 价价 强痛定：有药物依赖型强痛定：有药物依赖型加强管理加强管理 四环素：耐药率四环素：耐药率90,已不适合作抗菌一线药物。已不适合作抗菌一线药物。1986年对已上市的年对已上市的8500多种（类），近多种（类），近3万种万种 中成药，再评价，淘汰约中成药，再评价，淘汰约1000个不合理组方个不合理组方 疗效不确切、不良反应按多疗效不确切、不良反应按多三、药物不良反应监测三、药物不良反应监测1 1n 世界卫生组织在发展世界
9、卫生组织在发展 中国国家调查，住院患中国国家调查，住院患 者者ADR发生率发生率1020，而有而有5因因ADR入院。入院。2 2 ADR造成的药造成的药源性疾病已是源性疾病已是一个严重的社一个严重的社会问题会问题3 34 4 一些国家一些国家ADR已列入前已列入前10位致位致 死原因死原因甘汞甘汞(应用百年应用百年),),氨基比林氨基比林(应用应用4747年年)发现骨髓抑制发现骨髓抑制,阿司匹林阿司匹林(应用应用39-5039-50年年)确证可致胃出血确证可致胃出血,氯霉毒氯霉毒应用多年发现骨髓抑制。应用多年发现骨髓抑制。氯碘喹啉氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例治阿米巴病，出现严重数
10、千例至万余例的亚急性髓鞘的亚急性髓鞘视神经病变视神经病变(日本日本)有机锡有机锡(Stalinon)(Stalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100100人人(法法)用用孕激素孕激素保胎，治先兆流产，女婴保胎，治先兆流产，女婴600600多例生殖多例生殖器官男性化（美）器官男性化（美）磺胺醑剂磺胺醑剂（二甘醇）口服死（二甘醇）口服死170170人（美）人（美）用用二硝基酚二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177177人（美）人（美）药药 品品 中中 毒毒 事事 件件 年年 代代近六十年发生的药物毒性的严重事件近六十年发生的药物毒性的严重事件药物不
11、良反应监测历史发展：药物不良反应监测历史发展：澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。应制度。英国的黄卡系统英国的黄卡系统 乙双吗林治疗牛皮癣乙双吗林治疗牛皮癣诱发白血病诱发白血病100100多例，多例，2003 2003年停用。年停用。心得安上市心得安上市4 4年后，发现可引起眼、耳、皮肤、年后，发现可引起眼、耳、皮肤、黏膜综合症。黏膜综合症。非那西丁引起急性肾乳头坏死。非那西丁引起急性肾乳头坏死。中药关木通（中药关木通（引起肾损害，停用。引起肾损害，停用。2004.11.14
12、2004.11.14，SDASDA暂停使用和销售含苯丙醇胺暂停使用和销售含苯丙醇胺 的药品制剂，引起过敏、心律失常、的药品制剂，引起过敏、心律失常、高血压、高血压、急性肾衰、失眠等症状，甚至发生出血性中急性肾衰、失眠等症状，甚至发生出血性中 风的病例。等等。风的病例。等等。葛根素葛根素溶血。溶血。甲氧氯普胺甲氧氯普胺锥体外系反应。锥体外系反应。卡马西平卡马西平严重皮肤损害、白细胞严重皮肤损害、白细胞。安痛定针安痛定针血液系统反应。血液系统反应。阿米卡星阿米卡星耳鸣、听力下降、血尿、过敏反应。耳鸣、听力下降、血尿、过敏反应。可林霉素可林霉素皮肤损害、消化道反应。皮肤损害、消化道反应。环丙沙星环丙
13、沙星皮肤损害、静脉炎、消化道反应。皮肤损害、静脉炎、消化道反应。盐酸芬氟拉明心血管系统盐酸芬氟拉明心血管系统严重不良反应。严重不良反应。头孢拉定头孢拉定血尿。血尿。环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血 第四节第四节 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价新新 药药 的的 临临 床床研研 究究 与与 评评 价价生生 物物 等等 效效性性 评评 价价临床试验临床试验 药药 品品 注注 册册 管管 理理 办办 法法 规规 定定：进行临床试验进行临床试验s 临床试验临床试验 和和 生物等效性评价生物等效性评价进进 行行 生生 物物 等等效效 性性 评评 价价II 期期IV 期期III 期期 临床试验
14、临床试验1、临床临床试验试验 供依据。受试者为供依据。受试者为健康志愿者健康志愿者 依据。受试者为依据。受试者为患者患者。试验研究设计和给药剂量方案的确定提供试验研究设计和给药剂量方案的确定提供的治疗作用和安全性，也包括为的治疗作用和安全性，也包括为III期临床期临床其目的是初步评价药物对目标适应症患者其目的是初步评价药物对目标适应症患者 治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。受程度和药代动力学，为制定给药方案提受程度和药代动力学，为制定给药方案提安全性评价试验。观察人体对于新药的耐安全性评价试验。观察人体对于新药的耐 初步的临床药理学及人体初步的临床药理学及人体 对照试验。对照试验。试
15、验一般应为具有足够样本量的随机盲法试验一般应为具有足够样本量的随机盲法 终为药物注册申请的审查提供充分的依据。终为药物注册申请的审查提供充分的依据。作用和安全性，评价利益与风险关系，最终作用和安全性，评价利益与风险关系，最终是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗治疗作用确证阶段。其目的治疗作用确证阶段。其目的 群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药物的疗效和不良反应、评价在药物的疗效和不良反应、评价在普通普通或者或者特殊特殊人人 用用新药上市后由申请人进行的应新药上市后由申请人进行的应 是通过受试制剂参比
16、制剂的相对生物利用度是通过受试制剂参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和吸收速度）的比较，评价两种制剂（吸收程度和吸收速度）的比较，评价两种制剂 是否等效。是否等效。2、生物等效性试验、生物等效性试验 第五节第五节 临床试验方法学临床试验方法学附：临床药动学的应用附：临床药动学的应用临床药临床药动学研究动学研究1、制定、制定合理用合理用药方案药方案3、新药、新药的开发的开发2、治疗、治疗药物监制药物监制遗传特征制定个体化给药方案，肝药代谢酶在不同遗传特征制定个体化给药方案，肝药代谢酶在不同 基因型个体的活性不同。奥美拉唑、兰索拉唑、雷基因型个体的活性不同。奥美拉唑、兰索拉唑、雷 倍拉唑，倍拉唑，
17、t1/2个体相差数倍。个体相差数倍。磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）和其他短效磺胺药，每日用药）和其他短效磺胺药，每日用药3 4次，每次次，每次0.5g，研究后，研究后SD的的t1/2 11 12h，现为，现为 每日每日2次（每次（每12h1次）次）20世纪世纪60年代前上市的药物，受历史条件限制，未进年代前上市的药物，受历史条件限制，未进 行药动学研究。行药动学研究。重新确定已上市药物的给药方案重新确定已上市药物的给药方案 新药给药方案的制定：获得药动学参数新药给药方案的制定：获得药动学参数Cmax、Tmax、t1/2、CL制定给药方案。制定给药方案。1、制定合理用药方案、制定合理用药方案 竞争血
18、浆蛋白或竞争肾清除率的药物竞争血浆蛋白或竞争肾清除率的药物血药浓度血药浓度 变化。变化。联合用药时，有酶诱剂或酶抑制剂者。联合用药时，有酶诱剂或酶抑制剂者。药物代谢异常，如异烟肼。药物代谢异常，如异烟肼。通过分析体液中药物浓度，利用药代动通过分析体液中药物浓度，利用药代动 力学原理、力学原理、公式调整给药剂量、用药间隔公式调整给药剂量、用药间隔 实现个体化给药。实现个体化给药。（therapeutic drug monitoring，TDM）：）：2、治疗药物监制、治疗药物监制 昼夜节律性变化，人的吸收功能、血容量、昼夜节律性变化，人的吸收功能、血容量、组织供血量、肝及肾功能随之变化。组织供血
19、量、肝及肾功能随之变化。TDM氨苄西林口氨苄西林口服生物利用度服生物利用度低（低（30 50%）苯环上加上）苯环上加上羟基（阿莫西羟基（阿莫西林）后林）后F 0.9头孢呋辛、头孢呋辛、头孢他美、头孢他美、头孢泊肟口头孢泊肟口服不易吸收服不易吸收与酯结合与酯结合成前体药，成前体药，可口服。可口服。3、新、新 药药 的的 开开 发发：亚胺培南亚胺培南（碳青（碳青霉素烯类抗生素）：霉素烯类抗生素）：体外试验有效，但体外试验有效，但体内试验疗效不佳。体内试验疗效不佳。药动学研究发现被药动学研究发现被脱氢酶代谢失活，脱氢酶代谢失活，并对肾脏有一定毒并对肾脏有一定毒性性加入脱氢肽酶加入脱氢肽酶抑制剂西司他
20、丁抑制剂西司他丁（1：1）提高疗效，）提高疗效，毒性下降。毒性下降。提高疗效提高疗效或降低不良或降低不良反应：反应：改变改变药物体内代药物体内代谢环节，提谢环节，提高疗效或降高疗效或降低不良反应低不良反应是新药开发是新药开发的另一途径的另一途径药药 动动 学学 在在 新新 药药 开开 发发 的的 应应 用用：药药 动动 学学 在在 新新 药药 开开 发发 的的 应应 用用：研制新剂型：研制新剂型：根据药动学原根据药动学原理和临床治疗理和临床治疗需要，设计制需要，设计制剂中药物释出剂中药物释出速度，研发新速度，研发新剂型。剂型。缓（控）缓（控）释释 制制 剂，剂，慢慢 性性 疾疾 病病治治 疗。疗。ChangeororA D R
