1、临床药理学临床药理学Clinical Pharmacology潍坊医学院药理学教研室潍坊医学院药理学教研室 史立宏史立宏临床药理学总论研究生1 总总 论论主要内容：主要内容：p临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能要职能p临床试验临床试验、期的主要内容期的主要内容p临床药理试验设计的主要方法p人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则临床药理学总论研究生2pclinical pharmacology：药理学的分支，是研究药物在人体内药理学的分支，是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的的作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学
2、科。它以药理学与临床医学为基一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、础，阐述药动学、药效学、毒副反应的性质毒副反应的性质和机制和机制及及药物相互作用的规律药物相互作用的规律等。等。临床药理学总论研究生3p促进医药结合促进医药结合p基础与临床结合基础与临床结合p指导临床合理用药指导临床合理用药p推动医学与药理学发展推动医学与药理学发展目目 标标临床药理学总论研究生4主要任务主要任务p对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测(TDM)调整给药方案，安全有效的使用药物；p监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；p通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗临床药理
3、学总论研究生5第1节 临床药理学发展概况临床药理学总论研究生6临床药理学总论研究生7一、国外临床药理学的发展简介一、国外临床药理学的发展简介概概 述述p2020世纪世纪3030年代年代 提出提出临床药理学临床药理学概念概念p19471947年年 美国首次授予临床药理学代表人物美国首次授予临床药理学代表人物Harry ColdHarry Cold教授为院士教授为院士p19541954年美国年美国John HopkinsJohn Hopkins大学建立第一个临床大学建立第一个临床药理室药理室p19721972年年 瑞典卡罗林斯卡瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)(Karolinska)医学院附
4、医学院附属霍定属霍定(Huddings)(Huddings)医院建立的临床药理室接纳医院建立的临床药理室接纳各国学者进修各国学者进修临床药理学总论研究生8p1919世纪世纪60-7060-70年代各国先后成立年代各国先后成立 临床药理学会临床药理学会p国际药理联合会国际药理联合会(IUPHAR)(IUPHAR)为了促进临床药理学为了促进临床药理学 的发展特地建立了的发展特地建立了临床药理专业组临床药理专业组p19801980年年 英国英国 第一届第一届国际临床药理学与治疗学国际临床药理学与治疗学 会议，以后每会议，以后每3 3年年召开一次。召开一次。机构建设及国际会议机构建设及国际会议临床药理
5、学总论研究生9二、我国临床药理学的发展简介二、我国临床药理学的发展简介1 1、建立临床药理研究机构、建立临床药理研究机构p1980年 卫生部在北医成立临床药理研究所p1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心p1980年以来全国先后在北京、上海、安徽安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构临床药理学总论研究生102 2、学术机构、专著、学术交流、学术机构、专著、学术交流p1982 1982 成立了成立了“中国药学会药理学会临床药理专业中国药学会药理学会临床药理专业委员会委员会”，p出版著作出版著作临床药理学临床药理学上、下册，徐叔云主编上、下册，徐叔云主编)临床药理学临床药理学李家泰主编李
6、家泰主编 临床药理学临床药理学徐叔云主编徐叔云主编 p19851985年，经国家科委批准年，经国家科委批准中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志创刊。创刊。p自自19791979年以来，先后举行了年以来，先后举行了7 7次次全国性的临床药理全国性的临床药理学术研讨会。学术研讨会。临床药理学总论研究生113 3、建立药物临床研究基地、建立药物临床研究基地p1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地。p国家药物临床研究基地汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。p国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原有的法
7、规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。临床药理学总论研究生12第第2 2节节 临床药理学研究的内容临床药理学研究的内容 临床药理学总论研究生13 研究内容研究内容药效学研究药效学研究药动学与生物利用度研究药动学与生物利用度研究毒理学研究毒理学研究临床试验临床试验药物相互作用研究药物相互作用研究临床药理学总论研究生14一、药效学一、药效学(pharmacodynamics)(pharmacodynamics)研究研究 药效学：研究药物对人体药效学：研究药物对人体(包括老、幼、包括老、幼、正常人与病人正常人与病人)生理与生化功能的影响生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。和临床效应
8、，以及药物的作用原理。药物药物人体人体临床药理学总论研究生15药药 物物机机 体体药物效应动力学药物效应动力学（药效学）（药效学）药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）（药动学）作用、作用机理作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄临床药理学总论研究生16靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用(action)作用机制作用机制(action mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition临床药理学总论研究生17药效学研究目的药效学研究目的确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少
9、的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。临床药理学总论研究生18 量反应量效曲线量反应量效曲线pECminECminpEC50EC50pEmaxEmaxp效价p效能临床药理学总论研究生19MorphineAspirinFrom Nierenberg W and Melmon KL.Introduction to Clinical Pharmacology in Clinical Pharmacology:Basic Principles in Therapeutics,Third edition,1992,Melmon KL et al.,editors,p 1-51,McGr
10、aw Hill.Dose Response Curve临床药理学总论研究生20临床药理学总论研究生21最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度血血 药药 浓浓 度度时时 间间03691215182124临床药理学总论研究生22临床药理学总论研究生23临床药理学总论研究生24 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 p任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更为明显。p在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种 因 素，研 究 用 药 的 个 体 化用 药 的 个 体 化(individualization)(
11、individualization)，才能得到良好效果。p能影响药物作用的主要因素为药物、机体状态药物、机体状态和环境条件和环境条件等。临床药理学总论研究生25药物方面的因素药物方面的因素 剂量问题剂量问题 药物剂型问题药物剂型问题 制药工艺问题制药工艺问题 复方制剂复方制剂(成药成药)问题问题临床药理学总论研究生26机体方面的因素机体方面的因素 年龄年龄 老年人及儿童期尤应注意老年人及儿童期尤应注意 性别性别 营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶 精神因素：安慰剂精神因素：安慰剂(placebo)(placebo)，设置对照组、采，设置对照组、采 用单盲法或双盲法
12、等用单盲法或双盲法等 疾病因素疾病因素 遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异 临床药理学总论研究生27环境条件方面的因素环境条件方面的因素 给药途径给药途径 给药时间和次数：给药时间和次数：戊巴比妥戊巴比妥190mg/Kg190mg/Kg，1414点给点给药大鼠全部死亡，药大鼠全部死亡，2323凌晨凌晨1 1点给药则全部存活。点给药则全部存活。反复用药：反复用药：耐受性、依赖性耐受性、依赖性 联合用药和药物的相互作用联合用药和药物的相互作用 ：协同、拮抗协同、拮抗 吸烟、嗜酒与环境污染问题：吸烟、嗜酒与环境污染问题：影响代谢酶影响代谢酶临床药理学总论研究生28 药物的相互作
13、用非常复杂，既有利，也可能药物的相互作用非常复杂，既有利，也可能造成损害。不同病人因个体差异对药物作用的造成损害。不同病人因个体差异对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化，用药方案要强调个体化，坚持坚持“可用可不用的可用可不用的药物尽量不用药物尽量不用”的原则，的原则，最少的药物最少的药物达到预期达到预期的目的。的目的。p这里所说的这里所说的“少用药少用药”并非考虑节约或经济问并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。必要的干预和影响。临床药理学
14、总论研究生29二、药动学与生物利用度研究二、药动学与生物利用度研究 药动学药动学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)研究药物在正常人与研究药物在正常人与患者体内的患者体内的吸收、分吸收、分布、代谢和排泄布、代谢和排泄的规的规律性律性，应用药代动力应用药代动力学的原理设计和完善学的原理设计和完善给药方案。给药方案。机体机体药物药物 时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射体内药物浓度随时间体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律临床药理学总论研究生30临床药理学总论研究生31 吸吸 收收p指药物未经化学变化而进入血流的过程。指药物
15、未经化学变化而进入血流的过程。p通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。定性的影响。临床药理学总论研究生32transmembrane transportation of drugs脂质双分子层脂质双分子层临床药理学总论研究生33静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 临床药理学总论研究生34影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素1 1胃肠
16、道胃肠道pHpH值：分子型药物比离子型药物易于吸收值：分子型药物比离子型药物易于吸收2 2胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响3 3首关效应首关效应临床药理学总论研究生35首关效应（首关效应（First Pass EffectFirst Pass Effect）临床药理学总论研究生36首过效应的药动学模型首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝门脉）K10K20iv/impo/ip K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21K20,药物生物利用度在100与0之间临
17、床药理学总论研究生37生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)p用药代动力学原理来研究和评价药物吸收用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂有效性的常用指标。制剂有效性的常用指标。p药物生物利用度常受药物的药物生物利用度常受药物的剂型剂型与患者对与患者对药物的药物的吸收吸收和肝脏和肝脏首关效应首关效应的影响。的影响。临床药理学总论研究生38p生物利用度分类生物利用度分类：绝对生物利用度：绝对生物利用度：被试口服制剂与其被试口服制剂与其静脉注射剂静脉注射剂的曲线下的曲线下 面积
18、之比面积之比 相对生物利用度：相对生物利用度：被试药制剂与其被试药制剂与其参比制剂参比制剂口服后的曲线口服后的曲线 下面积之比下面积之比临床药理学总论研究生39TimeBlood Drug ConcentrationArea 1Area 2CmaxCavg临床药理学总论研究生40 分分 布布 p 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布称为分布。p药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系关系 临床药理学总论研究生
19、41p血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率p药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积p药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统中的分布p胎盘屏障胎盘屏障临床药理学总论研究生42血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率p以结合药物的浓度与总浓度比值表示p这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。注意：注意：1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。临床药理学总论研究生43药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于药物透过毛细血管壁，再进
20、入组织细胞内，属于被动扩散被动扩散一般认为分子量在一般认为分子量在200200800800之间的药物容易透过之间的药物容易透过血管微孔。血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生多糖发生可逆的非特异结合可逆的非特异结合，使组织中浓度高于，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。血浆中游离药物浓度。临床药理学总论研究生44 代谢代谢定义：定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为这也称为生物转化生物转化。药物被代谢后：药物被代谢后：多数可能转化为无活性物质；多数可能转化为无活性物质；可能从无药
21、理活性的物质变为有活性的代谢物；可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质。甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程！代谢过程并不等于解毒过程！临床药理学总论研究生45药物的代谢影响因素药物的代谢影响因素 a年龄年龄 b遗传差异遗传差异 c病理状态病理状态 d药物诱导和抑制药物诱导和抑制临床药理学总论研究生46 排泄排泄p定义：药物的原形或其代谢产物通过排定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。泄器官排出体外的过程称为排泄。p途径：药物可通过途径：药物可通过肾肾、肺、胆囊、唾、肺、胆
22、囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。液、乳腺、汗腺排泄。临床药理学总论研究生47三、毒理学三、毒理学(toxicology)(toxicology)研究研究 p定义：定义：在研究药物疗效时应同时观察药物在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。和继发性反应等。p在用药过程中应详细记录受试者的各项主、在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。应分析其发生原因，提出可能的防治措施。临床药理学总论研究生48四、临床试验四、临
23、床试验(clinical trial)(clinical trial)p评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断试验做出最后判断 p我国我国19991999年年5 5月月1 1日实施日实施药品审批办法药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期将我国新药的临床试验分为四期临床药理学总论研究生49p期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性初步的临床药理学及人体安全性评价试验。评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；p期临床试验：随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，
24、推荐临床给药剂量；临床试验临床试验临床药理学总论研究生50p期临床试验期临床试验：扩大的多中心临床试验扩大的多中心临床试验 随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；p期临床试验期临床试验：新药上市后监测新药上市后监测 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意注意罕罕见不良反应见不良反应)。临床试验临床试验临床药理学总论研究生51临床药理学总论研究生52临床药理学总论研究生53合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验IIIIII期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化
25、合物初步安全有效性研究设计申请证书上市100001临床药理学总论研究生54 新药（化合物）的开发过程新药（化合物）的开发过程产产 品品 监监 督督临临 床床 试试 验验（人（人 体）体）临临 床床 前试前试 验（动验（动 物物）合合 成成 检检 验验 与与 筛筛 选选研研 究究 阶阶 段段 产品介绍产品介绍注册注册年12-55-1010-20 化合物化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期期 期期 期期 期期临床药理学总论研究生55 五、五、药物相互作用研究药物相互作用研究 pdrug interactiondrug interactio
26、n：指两种或两种以：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。引起的药物作用和效应的变化。p包括：药物作用的增强或减弱，作用包括：药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短时间延长或缩短有益的治疗或有害有益的治疗或有害的不良反应。的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。药在人体内相遇而产生的不良反应。临床药理学总论研究生56强力结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类、长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类香豆素类 磺酰脲类磺酰脲类 血糖过低血
27、糖过低保泰松、水杨酸类保泰松、水杨酸类香豆素类香豆素类 凝血时间延长、出血凝血时间延长、出血 乙胺嘧啶乙胺嘧啶奎宁奎宁 奎宁毒性增强奎宁毒性增强速效磺胺类、水杨酸类速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强甲氨喋呤毒性增强 临床上常见药物相互作用临床上常见药物相互作用影响血浆蛋白结合影响血浆蛋白结合临床药理学总论研究生57影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动胃排空、肠运动复合物形成复合物形成较快或较慢较快或较慢不完全或更完全不完全或更完全吸收吸收机制机制结果结果Drug BDrug ADrug B+Drug A临床药理学总论研究生58联合用药数联合用药数
28、(种种)不良反应发生率不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药种类数量和药物不良反应发生率临床药理学总论研究生59第第3 3节节 临床药理学的职能临床药理学的职能 临床药理学总论研究生60职能职能：p新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价p市场药物的再评价市场药物的再评价p药物不良反应监察药物不良反应监察p承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作p开展临床药理服务开展临床药理服务临床药理学总论研究生611 1、新药的临床研究与评价、新药的临床研究与评价历史发展：历史发展：p2020世纪世纪8080年代以来，西
29、方发达国家先后制定年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范”(good(good clinical practiceclinical practice，GCP)GCP)p19911991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔国规范问题，每隔2 2年举行一次国际协调会议年举行一次国际协调会议p19931993年年WHOWHO公布药物临床试验管理规范公布药物临床试验管理规范临床药理学总论研究生62p我国我国1992年开始起草年开始起草GCP，经，经7次修次修订，订，1998年年3月由卫生部批准颁布试月由卫生部
30、批准颁布试行行p1999年国家药品监督管理局组织专家年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年进行修定，同年5月月1日发布实施。日发布实施。临床药理学总论研究生63 新药的临床研究与评价是新药的临床研究与评价是-临床药理学研究的临床药理学研究的重点重点药品注册管理审评办法药品注册管理审评办法将新药临床试验分为将新药临床试验分为、和和期期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则新药的临床研究必须要遵循赫
31、尔辛基宣言原则必须符合中国必须符合中国药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范的要求的要求 注意注意：最基本的要求是最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性安全、有效及各项数据的可靠性，并正确地应用合适的统计方法。并正确地应用合适的统计方法。临床药理学总论研究生64Apply to all phases临床药理学总论研究生65临床药理学总论研究生662 2、市场药物的再评价、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则效、经
32、济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据方药物等的重要依据临床药理学总论研究生67市场药物的再评价工作分类：市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究进行对比研究进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价效性进行评价临床药理学总论研究生683 3、药物不良反应监察、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应能发生
33、的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价完成对一个新药的全面评价 临床药理学总论研究生69药物不良反应监察历史发展：药物不良反应监察历史发展：p20世纪世纪60年代年代 西方国家发生西方国家发生沙利度胺沙利度胺事件事件p澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。建立了医
34、药人员自愿报告药物不良反应制度。p全球形成药物不良反应监察的国际网络，全球形成药物不良反应监察的国际网络，WHO囯囯际药物监察合作中心际药物监察合作中心，该中心不仅收集各成员国，该中心不仅收集各成员国的的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。报告，还定期通报药物安全信息。临床药理学总论研究生70 近六十年发生的药物毒性的严重事件近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代年代 药药 品品 中中 毒毒 事事 件件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）人（美）1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人
35、（美）人（美）19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化多例生殖器官男性化（美）（美）19541956 有机锡有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100人人(法法)19591961 反应停反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生灾难，畸胎出生200010000人，人，（德、西欧）（德、西欧）19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘鞘-视神经病变视神经病变(日本日本)其他其他 甘汞甘汞(应用百年应用百年)，氨基比林，氨基比林(
36、应用应用47年年)发现骨髓抑制，阿司匹林发现骨髓抑制，阿司匹林(应用应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。临床药理学总论研究生71p我国自国自19891989年成立卫生部药品不良反应监察中心，年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验p19971997年年1010月正式加入月正式加入WHOWHO囯际药物监察合作中心囯际药物监察合作中心，承担起药物安全性监察的国际义务承担起药物安全性监察的国际义务临床药理学总论研究生724 4、承担临床药理教学与培训工作、承
37、担临床药理教学与培训工作p我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。临床药理学总论研究生73必须采取积极措施：必须采取积极措施：建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系的培养体系在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法系统教育，掌握临床药理学的
38、理论与研究方法必须要加强现有医生的临床药理学培训必须要加强现有医生的临床药理学培训临床药理学总论研究生745 5、开展临床药理服务、开展临床药理服务 p承担新药的临床药理研究任务承担新药的临床药理研究任务 p开展治疗药物监测开展治疗药物监测p协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划p临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理学总论研究生75第第4 4节节 新药的临床药理评价新药的临床药理评价临床药理学总论研究生76概概 念：念：p新药指未曾在我国境内上市销售的药品。新药指未曾在我国境内上市销售的药品。p已生产的药品改变剂型、改变给药
39、途径、增加新已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床药理学总论研究生77临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段p只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效否安全有效p发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应p是药政管理部门批准新药的最终依据是药政管理部门批准新药的最终依据临床药理学总论研究生78我国的新药临床试验分四期：我国的新药临床试验分四期：p期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，
40、主要目的是研究人对新药的耐受程度研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。p 期临床试验 为随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。临床药理学总论研究生79p期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于
41、20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。临床药理学总论研究生80p期临床试验 (上市后监察上市后监察)postmarketing surveillance 进一步考查新药的安全有效性进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。临床药理学总论研究生81期临床试验的内容应包括：期临床试验的内容应包括：扩大临床试验扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、特殊人群（小儿
42、、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）患者）的不同情况，设计临床试验方案的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察或不良反应考察临床药理学总论研究生82反应停-海豹儿临床药理学总论研究生83 志愿书签署 合格的研究人员 道德委员会批准 临床问题 统计学设计 有效解决 按计划草案执行 药物质量检验证明 不良反应报告 质量保证 资料收集与核实 准确的总结 可靠的统计分析 研 究 草 案开 发 计 划上市销售申请试 验 监 督-期试验记录准确研究报告书研 究 草 案开 发 计 划
43、临床药理学总论研究生84第第5 5节节 临床试验方法学临床试验方法学临床药理学总论研究生85临床试验中影响试验结果三种因素临床试验中影响试验结果三种因素：疾病本身的变异性；疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的提出的“重复、随机、对照重复、随机、对照”三项基本原则。三项基本原则。临床药理学总论研究生861.1.对照对照 p设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。p对照
44、组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。临床药理学总论研究生87对照的必要性-没有比较就没有鉴别p疾病的自愈倾向疾病的自愈倾向n感冒、哮喘等感冒、哮喘等100名感冒患者名感冒患者体温、鼻塞流涕情况体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温周后观察：体温下降和鼻塞流涕下降和鼻塞流涕缓解状况缓解状况服用感冒药服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？临床药理学总论研究生88随机平行对照试验 p将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。p优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除
45、与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。p缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，临床药理学总论研究生89交叉对照试验 p同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。p优点优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡p缺点缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加临床药理学总论研究生90序贯对照试验 p将受试者配对后随机分配到两个处理组，
46、每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。p优点优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验p缺点缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用临床药理学总论研究生912.2.随机随机 p目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。p注意：随机并非随意随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要 临床药理学总论研究生92感冒的例子感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随 机服药组100人不服药组100人治
47、疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论结论：临床药理学总论研究生93单纯随机抽样单纯随机抽样 p最简便的随机法是掷币法或投骰子法。最简便的随机法是掷币法或投骰子法。p随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。码顺序分配到各组。临床药理学总论研究生94均衡随机均衡随机 p又称分层随机又称分层随机p其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地
48、使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。响小的因素随机处理。临床药理学总论研究生95均衡顺序随机均衡顺序随机 p主要特点：可使主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。增加了可比性，减少了主观性。p具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如如病情、病程、年龄、性别等病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他进行均衡处理，其他次要因素次要因素(如体重、体质、职业等如体重、体质、职业等)仅作记录，不仅作记录，不作
49、为分组依据。然后依照病人就诊作为分组依据。然后依照病人就诊(入院入院)顺序依顺序依次按均衡的层次交替进行分组。次按均衡的层次交替进行分组。临床药理学总论研究生963 3、盲法试验、盲法试验分类：分类：双盲和单盲双盲和单盲p双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响偏因对试验结果的影响p单盲法，仅对病人保密而不对医生保密单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。临床药理学总论研究生974 4、安慰剂、安慰剂p定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味
50、相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。p主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。临床药理学总论研究生98临床药理学总论研究生99主要作用主要作用 1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰 2排除治疗过程中疾病自身变化因素排除治疗过程中疾病自身变化因素 3作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲 法条件下得到确切评价法条件下得到确切评价 4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法 的灵敏度的灵敏度临床药理学总论研究生100并非所有的随机对
