1、（优选）全面干预动脉粥样硬化（优选）全面干预动脉粥样硬化全过程全过程病理性动脉硬化病理性动脉硬化n 动脉中层钙化：动脉中层钙化：Monckeberg氏动脉硬化氏动脉硬化 病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管腔没有受累。腔没有受累。X X线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶并不影响血管腔。并不影响血管腔。看不到明显临床表现，看不到明显临床表现，临床意义不大。临床意义不大。n 小动脉硬化小动脉硬化 病理所示中层增厚病理所示中层增厚,血管变硬血管变硬,管腔狭窄。小动脉弥管腔狭窄。小动脉弥漫性增生病变，其发生与漫性增生
2、病变，其发生与高血压高血压和和糖尿病糖尿病有关。全身细有关。全身细小动脉硬化使许多脏器缺血，小动脉硬化使许多脏器缺血，并发生结构和功能损害，并发生结构和功能损害，其中对心、肾、脑的影响最为显著。其中对心、肾、脑的影响最为显著。n 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中层和外膜也可受累。层和外膜也可受累。动脉粥样硬化引起的全身疾病
3、表现动脉粥样硬化引起的全身疾病表现颈动脉粥样硬化主动脉粥样硬化内脏动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化急性脑血管病急性脑血管病心绞痛心绞痛心肌梗死心肌梗死缺血性心肌病缺血性心肌病主动脉瘤主动脉瘤血管性痴呆血管性痴呆夹层动脉瘤夹层动脉瘤顽固性高血压顽固性高血压肠系膜动脉血栓肠系膜动脉血栓间歇性跛行间歇性跛行坏疽坏疽急性脑血管病急性脑血管病主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）顾东风,Jiang He,吴锡桂,等.中国成人主要死亡原因及其危险因素.中国慢性病预防与控制
4、 2006;14(3):149-154.内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽LDLLDL进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxLDLLDL形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n LDL是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终ox-LDLox-LDL是泡沫细胞形成的关键因素是泡沫细胞形成的关键因素损伤内皮细胞损伤内皮细胞诱导单核细胞向内皮下趋化诱导单核细胞向内皮下趋化
5、促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进血管收缩促进血管收缩 促进血小板粘附、血栓形成促进血小板粘附、血栓形成中国动脉粥样硬化网HDL天然的血管天然的血管“清道夫清道夫”高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运促进胆固醇逆转运抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化抗血栓形成抗血栓形成促进血管舒张促进血管舒张Remaley AT。AACC December 2007；33Clinical Laboratory News:HDL-C 流行病学资料发现流行病学资料发现血清血清HDL-CHDL-C每增加每增加0.4mmol0.4mmolL L，则冠心病
6、危险性降低，则冠心病危险性降低2%2%3%3%内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽LDLLDL进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxLDLLDL形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n LDL是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终内皮损伤是关键因素内皮损伤是关键因素糖尿病糖尿病高血脂高血脂高血压高血压吸烟吸烟年龄年龄内皮功能损伤内皮功能损伤血管收缩血管收缩单核细胞单
7、核细胞黏附增加黏附增加炎症反应炎症反应脂质沉积脂质沉积血栓形成血栓形成内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽LDLLDL进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxLDLLDL形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n LDL是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终LDL血管内腔血管内腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞粘附分子粘附分子(VCAM-1,ICAM-1)炎症介质炎症介
8、质(CRP,CD40/CD40L,TNF-,IL-1,IL-6)内膜内膜泡沫细胞泡沫细胞炎症反应贯穿始终炎症反应贯穿始终炎症促进斑块的形成和进展炎症促进斑块的形成和进展EndotheliumLDLOx-LDLCD40L=CD40 配体；TNF-=肿瘤坏死因子-alpha;IL=白介素;VCAM=血管细胞粘附分子;ICAM=细胞间粘附分子.Cockerill GW et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1995;15:1987-94;Andre P et al.Circulation.2002;106:896-9;Libby P.Circulation.2001
9、;104:365-72;Libby P et al.Circulation.2002;105:1135-43;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-26.炎症反应贯穿始终炎症反应贯穿始终炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂n激活的巨噬细胞、激活的巨噬细胞、T T细胞和肥大细细胞和肥大细胞在斑块破裂部位的炎症反应胞在斑块破裂部位的炎症反应n19951995年年PK ShahPK Shah等人提出巨噬细胞等人提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（属蛋白酶（MMPsMMPs）引起斑
10、块的破裂引起斑块的破裂n此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用平衡调脂，缺一不可平衡调脂，缺一不可有效减少动脉粥样硬化及大血管事件有效减少动脉粥样硬化及大血管事件ox-LDLLDLsd-LDLHDLNATURE动脉粥样硬化的可能干预点：动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应脂质代谢和炎症反应 At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular
11、cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.迄今为止，迄今为止，干预脂质代谢干预脂质代谢和和干预炎症反应干预炎症反应是是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段Nature 2008;451:904-913所有他汀均显示出改变所有他汀均显示出改变LDLLDL亚组组分的作用亚组组分的作用作者作者 药物药物入组病人入组病人临床特点临床特点是否降低是否降低sLDL比例比例Rosenson普伐他汀普伐他汀心血管疾病心血管疾病LDL-C130-190TG 350是是Otvos普伐他汀普
12、伐他汀心血管疾病心血管疾病LDL-C130-190TG 130TG150是是Baldassarre 阿托伐他汀阿托伐他汀高脂血症，部高脂血症，部分冠心病分冠心病一级或二级预一级或二级预防防是是Rizzo et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变显示出改变LDLLDL亚组分的作用亚组分的作用作者作者 药物药物入组病人入组病人临床特点临床特点是否降低是否降低sLDL比例比例Yoshina氟伐他汀氟伐他汀高脂血症高脂血症糖尿病糖尿病是是Winkler氟伐他汀氟伐他汀2
13、型糖尿病型糖尿病LDL-C 130TG 120-600是是Freed阿托伐他汀阿托伐他汀2型糖尿病型糖尿病LDL-C 100是是Wagner阿托伐他汀阿托伐他汀2型糖尿病型糖尿病LDL-C 100TG 400是是Kazama普伐他汀普伐他汀2型糖尿病型糖尿病IIa,IIb,IV型型血脂异常血脂异常否否Geiss辛伐他汀辛伐他汀2型糖尿病或杂型糖尿病或杂合子家族性高胆合子家族性高胆固醇血症固醇血症糖尿病病人为混糖尿病病人为混合性血脂异常合性血脂异常否否Rizzo et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.氟伐他汀明显降低氟伐他汀明显降低ox-LDLo
14、x-LDLAviram M,et al.J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:3945.氟伐他汀氟伐他汀 40mg/40mg/天治疗天治疗8 8周使周使LDLLDL氧化降低氧化降低3737（p0.01p0.01）*氟伐他汀氟伐他汀2型糖尿病合并终末期型糖尿病合并终末期肾病但血脂正常肾病但血脂正常1101009080706050036 moOx-LDL(U/L)安慰剂安慰剂Ichihara A et al.Nephrol Dial Transplant.2002;17:1513-1517.目前常用调脂药升高目前常用调脂药升高HDL的能力的能力升高升高HDL-C贝特贝特11
15、-13%烟酸烟酸14-35%他汀他汀4-12%数据来自相应产品的说明书，不作为直接对比的证据氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀更明显升高更明显升高HDL-Cn 氟伐他汀80mg(n=48)n 辛伐他汀20mg(n=46)n 氟伐他汀80mg(n=50)Bevilacqua M,et al.Adv Ther 2005;22(6):527-542.Bevilacqua M,et al.Current Therapeutic Research 2004;65:330-344n 阿托伐他汀20mg(n=50)+与辛伐他汀比p0.01 与阿托伐他汀比p0.01-4-202468
16、10121416VS.VS.阿托伐他汀阿托伐他汀VS.VS.辛伐他汀辛伐他汀较基线变化率较基线变化率%14.3012-2+7.011.3HDL-CApo A-1NS5-3HDL-CApo A-1氟伐他汀抑制急性炎症反应氟伐他汀抑制急性炎症反应阻止斑块的破裂阻止斑块的破裂Kae Nakamura,et al.Atherosclerosis.article in press对照组对照组氟伐他汀组氟伐他汀组在在 Apo-E Apo-E 敲除动物模型中，敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂氟伐他汀明显减少斑块的破裂(24.0%VS.55.5%,P0.05)(24.0%VS.55.5%,P0.05
17、)55.555.5(10)(10)对照组对照组5.65.6(1)(1)181840.040.0(10)(10)24.024.0(6)(6)2525氟伐他汀氟伐他汀 斑块未破裂斑块未破裂斑块破裂斑块破裂n且未出血且未出血C:C:对照组，对照组，T T表示血栓，箭头表示纤维帽破裂表示血栓，箭头表示纤维帽破裂D:D:氟伐他汀组，氟伐他汀组，L L表示管腔表示管腔55.555.5(10)(10)抑制炎症反应，改变斑块组份抑制炎症反应，改变斑块组份Kenya Nasu et al.J Am Coll Cardiol Intv 2009;2:689 96虚拟组织学超声虚拟组织学超声hs-CRP的变化的变化
18、(mg/dl)纤维脂肪组织体积变化（纤维脂肪组织体积变化（mm3)纤维脂肪组织纤维脂肪组织纤维组织纤维组织坏死核心坏死核心钙化成份钙化成份hs-CRP较基线下降较基线下降48%，与纤维脂肪组织的变化显著相关与纤维脂肪组织的变化显著相关纤维脂肪体积纤维脂肪体积:80.1mm3 32.5mm3(p0.0001)纤维组织体积纤维组织体积:146.5mm3 163.3mm3(p0.0001)纤维脂肪体积较基线下降纤维脂肪体积较基线下降60%氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗后www.sciencemag.org SCIENCE VOL 311 24 MARCH 2006CTT colabrators Lanc
19、et2005;366:126778Jonathan C.Cohen et al.N Engl J Med 2006;354:1264-72.Science 2006LDL-C较基线下降较基线下降77mg/dl主要心血管事件风险下降主要心血管事件风险下降40%Lancet 2005LDL-C较基线下降较基线下降38mg/dl主要心血管事件风险下降主要心血管事件风险下降88%NEJM 20065年年15年年Lower risk for coronary heart disease because of their lifelong reduction of plasma low-density l
20、ipoprotein.总体他汀是安全的总体他汀是安全的他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关n单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当炎，但当大剂量使用大剂量使用或或与其他药物合用与其他药物合用时，肌时，肌炎的发生率增加炎的发生率增加n多数他汀类药物由肝脏细胞色素多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450P-450进行代谢，进行代谢，因此，同其他因此，同其他与与CYPCYP药物代谢系统有关的药物同药物代谢系统有关的药物同用时用时会发生不利的药物相互作用会发生不利的药物相互作用中国中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2007;35:390-413.
