1、帕金森病的诊断和治帕金森病的诊断和治疗疗1.1.锥体外系疾病概述锥体外系疾病概述2.2.帕金森病概述帕金森病概述3.3.帕金森病的病因及发病机制帕金森病的病因及发病机制4.4.帕金森病的临床症状帕金森病的临床症状5.5.帕金森病的辅助检查帕金森病的辅助检查6.6.帕金森病的诊断标准帕金森病的诊断标准1.1.英国脑库帕金森病诊断标准（英国脑库帕金森病诊断标准（19921992年）年）2.2.中国帕金森病诊断标准（中国帕金森病诊断标准（20062006年，中华医学会神经年，中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组）病学分会运动障碍及帕金森病学组）7.7.帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断8.
2、8.帕金森病的治疗帕金森病的治疗帕金森病的诊断和治疗2 肌张力增高-运动减少综合征 特征:静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征 特征:异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统病(extraparamidial disease)v 随意运动调节功能障碍,肌力&感觉正常v 病变部位为基底节(basal ganglia)概念两类临床综合征帕金森病的诊断和治疗3基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球环路:尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍
3、白球基底节神经联系环路 图图11-1 基底节的基本神经元环路基底节的基本神经元环路帕金森病的诊断和治疗4诊断路径要点提示 婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病 帕金森病的诊断和治疗5帕金森病Parkinson disease,PD帕金森病的诊断和治疗6临床特征:静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常概念病理特征:黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）是最常见的神经退行性疾病之一，）是最常见的神经退行性疾
4、病之一，65岁以上患病率约为岁以上患病率约为1700/10万；临床万；临床上以静止性震颤、肌强直、运动减少上以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等为特征和姿势平衡障碍等为特征；主要病理；主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死，造成多巴胺生成障碍，性变性坏死，造成多巴胺生成障碍，残存神经元胞浆中出现蛋白包涵体残存神经元胞浆中出现蛋白包涵体（Lewy小体），在中国小体），在中国 有超过有超过200万万的的PD患者患者帕金森病的诊断和治疗7Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述AN
5、ESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans)帕金森病的诊断和治疗8 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料:65岁以上患病率1 700/10万,其中40%70%未诊断 65岁以上人群患病率是1.7%80岁以上人群患病率为4%现有200万名PD患者 预计2030年我国将有近500万名PD患者流行病学帕金森病的诊断和治疗9p氧化应激和线粒体功能氧化应激和线粒体功能障碍障碍p蛋白质错误折叠与聚集蛋白质错误折叠与聚集p泛素蛋白酶体功能障
6、碍泛素蛋白酶体功能障碍p金属离子、神经毒素金属离子、神经毒素p兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸p炎性炎性/免疫反应免疫反应pPD的病因及发病机制尚未完全明的病因及发病机制尚未完全明确，研究表明与下述因素有关确，研究表明与下述因素有关遗传遗传 因素因素环境环境 因素因素年龄年龄 老化老化高铁高铁离子离子病因&发病机制帕金森病的诊断和治疗10多巴多巴胺能神经元变性死亡胺能神经元变性死亡路易小体路易小体(Lewy bodyLewy body)病理 黑质蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%)残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体帕金森病的诊断和治疗11 PD病理改变始于延髓
7、病理改变始于延髓 Braak等发现路易小体、等发现路易小体、路易轴突以及突触核蛋白路易轴突以及突触核蛋白病理始于延髓，逐渐依次病理始于延髓，逐渐依次进展到脑桥、中脑，最后进展到脑桥、中脑，最后到间脑和皮质，损害边缘到间脑和皮质，损害边缘系统、内脏运动系统和感系统、内脏运动系统和感觉运动系统觉运动系统 提出了提出了Braak假说，把整假说，把整个个PD的病理改变进程分为的病理改变进程分为6个阶段个阶段Heiko Braak.etc.Stages in the development of Parkinsons disease-related pathology.Cell Tissue Res(2
8、004)318:121134帕金森病的诊断和治疗12 黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（Acetylcholine，ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调 中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺(Dopamine,DA)减少，DA减少70%-80%时产生PD临床表现 其它神经递质异常，如5-HT等http:/帕金森病的诊断和治疗13生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA ACh 调节正常的基底节环路功能帕金森病的诊断和治疗14PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)病理生理基础DAACh功
9、能相对亢进肌张力,运动神经生化改变与症状成正比帕金森病的诊断和治疗15黑质-纹状体通路的DA递质代谢左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改变帕金森病的诊断和治疗16生化病理Arvid Carlsson发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用获得2000年诺贝尔医学奖帕金森病的诊断和治疗17DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC
10、-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制生化病理帕金森病的诊断和治疗18 多在60岁后发病,偶有20余岁发病 起病隐袭,缓慢进展临床表现PD的一般特点 首发症状:静止性震颤 60%70%步态异常 12%肌强直 10%运动迟缓 10%症状不对称帕金森病的诊断和治疗191.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常n PD主要的
11、临床症状临床表现帕金森病的诊断和治疗20 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling),46Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(static tremor)多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称 静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失帕金森病的诊断和治疗21临床表现70岁以上发病 者,可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1.静止性震颤(static tremor)姿势性震颤帕金森病的诊断和治疗22诊断路径要点提示 临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤 帕金森病的诊断和治疗23v 铅管样强直 (lead-pi
12、pe rigidity)n 屈肌&伸肌均受累,被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)v 特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直帕金森病的诊断和治疗24v齿轮样强直 (cogwheel rigidity)n 肌强直静止性震 颤,均匀阻力有断 续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直帕金森病的诊断和治疗25l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity,折刀样强直)鉴别v折刀样强直l被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速 减弱,如开水果刀样l常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直帕金
13、森病的诊断和治疗26 面具脸(masked face)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢 运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢帕金森病的诊断和治疗27手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)帕金森病的诊断和治疗28步态:n 早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失n 后期:小步态,启动困难,慌张步态 (festination)n姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常帕金森病的诊断和治疗29n 转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困
14、难n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)临床表现4.姿势步态异常慌张步态帕金森病的诊断和治疗30临床表现 神经精神症状：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠等神经精神症状：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠等 自主神经功能障碍：便秘、排尿障碍、体位性低血压、多自主神经功能障碍：便秘、排尿障碍、体位性低血压、多汗、流涎等汗、流涎等 睡眠障碍：快动眼睡眠期行为异常、白天过度嗜睡、不宁睡眠障碍：快动眼睡眠期行为异常、白天过度嗜睡、不宁腿综合症、周期性肢体运动病、失眠、睡眠呼吸暂停等症腿综合症、周期性肢体运动病、失眠、睡眠呼吸暂停等症状状 感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、嗅觉障碍等感
15、觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、嗅觉障碍等 其他：疲乏、皮脂溢、视物模糊等其他：疲乏、皮脂溢、视物模糊等5.非运动症状非运动症状帕金森病的诊断和治疗31v Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼 反应(正常人不持续)临床表现v 睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动v 睑痉挛:眼睑不自主闭合v 脂颜(oily face):皮脂腺汗腺分泌亢进帕金森病的诊断和治疗32辅助检查嗅觉功能测试嗅觉功能测试PD患者在症状前期即可出现嗅觉减退，采用嗅觉定量测量患者在症状前期即可出现嗅觉减退，采用嗅觉定量测量,可可有效反映有效反映PDPD患者的嗅觉功能患者的嗅觉功能,并可作为并可作为PD早期诊断的参考指标早期诊断的参考指标C
16、 H Hawkes,B C Shephard and S E Daniel,Olfactory dysfunction in Parkinsons disease,J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 62:436-446 计算机断层扫描（计算机断层扫描（CTCT）、磁共振成像（）、磁共振成像（MRIMRI）可发现脑萎缩、腔隙性脑梗塞等；无特异性改变，可用可发现脑萎缩、腔隙性脑梗塞等；无特异性改变，可用于排除其他因素诱发的帕金森综合征于排除其他因素诱发的帕金森综合征帕金森病的诊断和治疗33辅助检查N.Pavese,D.J.Brooks/Biochimica et
17、 Biophysica Acta 1792(2009)722729PETPETPETSPECTSPECTSPECT&PET帕金森病的诊断和治疗34 基因检测基因检测pSNCA（A30P、A53T)、Pakin(四号外显子缺失四号外显子缺失)、LRRK2(G2019S、R793M)、DJ-1（L10P）、PINK-1(T313M、R492X)等等pSNCA（REP）、LRRK2（G2385R）、）、GBA（L444P）等等帕金森病的诊断和治疗35诊断标准纳入标准纳入标准 运动减少运动减少 启动随意运动的速度缓慢，疾病进展后，重复启动随意运动的速度缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低
18、性动作的运动速度及幅度均降低 至少存在下列至少存在下列1 1项特征项特征 肌肉僵直肌肉僵直 静止性震颤静止性震颤4-6Hz4-6Hz 姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感受功能障碍造成）感受功能障碍造成）帕金森病的诊断和治疗36 支持标准：必须具备下列支持标准：必须具备下列3 3项或项或3 3项以上的特征项以上的特征p单侧起病单侧起病p静止性震颤静止性震颤p逐渐进展逐渐进展p发病后多为持续性的不对称性受累发病后多为持续性的不对称性受累p对左旋多巴的治疗反应良好（对左旋多巴的治疗反应良好（70%-100%70%-100%）p左旋多巴导致的严重的异动症
19、左旋多巴导致的严重的异动症p左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5 5年或年或5 5年以上年以上p临床病程临床病程1010年或年或1010年以上年以上帕金森病的诊断和治疗37 排除标准（下述症状和体征不支持排除标准（下述症状和体征不支持PD，可能为帕金森叠，可能为帕金森叠加症或继发帕金森综合征）加症或继发帕金森综合征）p 反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶梯状进展反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶梯状进展p 反复的脑损伤史反复的脑损伤史p 明确的脑炎史和（或）非药物所致动眼危象明确的脑炎史和（或）非药物所致动眼危象p 在症状出现时，应用抗精神病药物和（或）多巴胺耗竭药在症状出现
20、时，应用抗精神病药物和（或）多巴胺耗竭药p 1个以上的亲属患病个以上的亲属患病p CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水p 接触已知的神经毒类接触已知的神经毒类p 病情持续缓解或发展迅速病情持续缓解或发展迅速p 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）p 发病发病3年后，仍是严格的单侧受累年后，仍是严格的单侧受累p 出现其他神经系统症状和体征，如垂直凝视麻痹、共济失调，早出现其他神经系统症状和体征，如垂直凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，伴有记忆力、期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，
21、伴有记忆力、语言和执行功能障碍、锥体束阳性等语言和执行功能障碍、锥体束阳性等帕金森病的诊断和治疗38 常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征（常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征（autosomalautosomal recessive earlyrecessive earlyonset parkinsonismonset parkinsonism，AREPAREP）或常染或常染色体隐性遗传青少年型帕金森综合征（色体隐性遗传青少年型帕金森综合征（autosomalautosomal recessive juvenile parkinsonismrecessive juvenile parkinson
22、ism，AR-JPAR-JP）p多于青少年发病，呈常染色体隐性遗传多于青少年发病，呈常染色体隐性遗传p临床表现症状波动，如晨轻暮重和睡眠后症状减轻等临床表现症状波动，如晨轻暮重和睡眠后症状减轻等p对多巴制剂治疗反应良好，早期常出现严重的运动障碍和症状对多巴制剂治疗反应良好，早期常出现严重的运动障碍和症状 波动等波动等 早发性帕金森病早发性帕金森病(综合征综合征)（Early-onset parkinsonism，EOP），多于），多于45岁或岁或50岁前起病，临床表现类似帕金森岁前起病，临床表现类似帕金森 病病帕金森病的诊断和治疗39The progression of Parkinson d
23、isease A hypothesis，Neurology 2007;68:9489521 1期期(延髓延髓)：嗅觉障碍：嗅觉障碍2 2期期(桥脑被盖桥脑被盖)：睡眠，头痛，运动：睡眠，头痛，运动 减少，情感等减少，情感等3 3期期(中脑中脑)：体温调节，认知，抑郁，：体温调节，认知，抑郁，背疼等背疼等4 4期期(纹状体纹状体)：静止性震颤，肌强直，：静止性震颤，肌强直，运动迟缓，姿势步态异常运动迟缓，姿势步态异常5 5期期(新皮层新皮层)：运动波动，频发疲劳：运动波动，频发疲劳6 6期期(新皮层新皮层)：错乱，视幻觉，痴呆，：错乱，视幻觉，痴呆，精神症状精神症状帕金森病的诊断和治疗40 1
24、1继发性帕金森综合征：有明确的病因，仔细询问病继发性帕金森综合征：有明确的病因，仔细询问病史，有助于诊断，常见的病因有以下几类史，有助于诊断，常见的病因有以下几类中毒：一氧化碳中毒多见，此外有中毒：一氧化碳中毒多见，此外有MnMn、MPTPMPTP、CS2CS2等等感染：脑炎后可出现帕金森综合征，如甲型脑炎，多在痊愈后感染：脑炎后可出现帕金森综合征，如甲型脑炎，多在痊愈后有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的帕金森综合征有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的帕金森综合征药物：服用抗精神病药酚噻嗪类和丁酰类药物能产生多巴胺缺药物：服用抗精神病药酚噻嗪类和丁酰类药物能产生多巴胺缺乏症状，多于停药物后恢复乏
25、症状，多于停药物后恢复脑动脉硬化：因脑动脉硬化导致脑干和基底节发生多发性腔隙脑动脉硬化：因脑动脉硬化导致脑干和基底节发生多发性腔隙性脑梗塞，影响到黑质多巴胺纹状体通路时可出现本综合征性脑梗塞，影响到黑质多巴胺纹状体通路时可出现本综合征 鉴别诊断帕金森病的诊断和治疗412帕金森叠加综合征或称非典型性帕金森病帕金森叠加综合征或称非典型性帕金森病 它们在临床上常被误诊为它们在临床上常被误诊为PD，但往往对左旋多巴等治疗无，但往往对左旋多巴等治疗无效，病情进展快且预后差，主要包括下列几种疾病效，病情进展快且预后差，主要包括下列几种疾病 纹状体黑质变性（纹状体黑质变性（Striatonigral deg
26、eneration，SND）进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（Progressive supranuclear palsy，PSP）皮层基底节变性（皮层基底节变性（Corticobasal degeneration，CBD）路易体痴呆（路易体痴呆（Dementia with Lewy body，DLB）帕金森综合征帕金森综合征-痴呆痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征（肌萎缩性侧索硬化复合征（Guamanian PD-D-ALS)帕金森病的诊断和治疗42 2.1 纹状体黑质变性（纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND）临床表现与临床表现与PD难以鉴别难以鉴别 主
27、要鉴别点是病程短主要鉴别点是病程短,震颤不明显震颤不明显,伴随小脑受损和植物神经受伴随小脑受损和植物神经受损征损征 鉴别主要靠病理诊断鉴别主要靠病理诊断 壳核、苍白球、尾状核、黑质及壳核、苍白球、尾状核、黑质及 蓝斑明显的神经细胞脱失、神蓝斑明显的神经细胞脱失、神经经 胶质细胞增生；神经胶质细胞胞胶质细胞增生；神经胶质细胞胞 浆内可发现嗜银包涵体，呈泛浆内可发现嗜银包涵体，呈泛素素 阳性阳性左旋多巴制剂疗效差左旋多巴制剂疗效差帕金森病的诊断和治疗43动作迟缓，轴性、对称性，震颤（动作迟缓，轴性、对称性，震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病一年内出现向后倾倒早期出现平衡障碍，发病一年内出现
28、向后倾倒颈部强直并稍后仰，假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰，假性球麻痹，认知障碍呆视，眼睑关闭迟缓，眨眼减少，特征性的核上呆视，眼睑关闭迟缓，眨眼减少，特征性的核上 性共视性共视 运动障碍，眼球共同上视或下视麻痹运动障碍，眼球共同上视或下视麻痹多巴制剂治疗反应差，但早期可有效，约多巴制剂治疗反应差，但早期可有效，约10%一般无心血管自主神经功能障碍一般无心血管自主神经功能障碍A.荧光标记多巴的摄取在荧光标记多巴的摄取在PSP患者脑内显著减少，患者脑内显著减少，PD患者的尾状核中摄取减患者的尾状核中摄取减少少B.11C-雷氯必利雷氯必利 的摄取可的摄取可显示突触后多巴胺显示突触后多巴胺D2受
29、体受体的数目，在的数目，在PSP患者的豆患者的豆状核和尾状核中该受体数状核和尾状核中该受体数目减少，而目减少，而PD患者正常患者正常C.神经纤维分布错乱神经纤维分布错乱(Hirano球型球型)，颗粒细胞，颗粒细胞空泡变性，空泡变性，Purkinje细胞细胞轴突偶有破坏轴突偶有破坏 Atlas of Clinic Neurology,Movement Disorders,350-351ABCp2.2 2.2 进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（Progressive Progressive supranuclearsupranuclear palsy palsy，PSPPSP）帕金森病的诊断和治
30、疗44p 2.3 皮质基底节变性（皮质基底节变性（Corticobasal degeneration，CBD）皮层气球样神经元，基底节皮层气球样神经元，基底节和黑质神经细胞变性脱失，和黑质神经细胞变性脱失，Gallyas-Braak Gallyas-Braak 银染色显示银染色显示基底节、黑质等神经元胞质基底节、黑质等神经元胞质球形包涵体、簇状星形胶质球形包涵体、簇状星形胶质细胞和星形胶质细胞斑细胞和星形胶质细胞斑 Atlas of Clinic Neurology,Movement Disorders,Figue 9-25，Figue 9-26不对称不对称(经典经典)强直强直-运动不能，左旋
31、多巴制运动不能，左旋多巴制 剂无效剂无效肌张力障碍，肌张力障碍，jerk粗大震颤，粗大震颤，肌阵挛肌阵挛肢体忽略，失用，皮层感觉障肢体忽略，失用，皮层感觉障 碍，认知障碍碍，认知障碍上视麻痹，无自主神经功能紊上视麻痹，无自主神经功能紊 乱乱Textbook of Clinic Neurology,Movement Disorders,Vedeo231帕金森病的诊断和治疗45 2.4 路易体痴呆（路易体痴呆（Demetia with Lewy body，DLB）痴呆发病在先（较重），或者痴呆发病在先（较重），或者 在在PD发病发病 后一年内发生痴呆后一年内发生痴呆早期出现幻觉（视）、妄想、早期出
32、现幻觉（视）、妄想、谵妄谵妄波动性认知障碍，觉醒和注意波动性认知障碍，觉醒和注意 力变化力变化对称性帕金森征，对称性帕金森征，多为动作减多为动作减 少，少，震颤轻，无异动症，无震颤轻，无异动症，无 肌张力障碍肌张力障碍病理：大脑皮质和脑干神经元病理：大脑皮质和脑干神经元 胞质内可见胞质内可见Lewy 小体和苍白小体和苍白 体体Atlas of Clinic Neurology,Movement Disorders,Figue 9-28帕金森病的诊断和治疗46p 2.5 帕金森综合征帕金森综合征-痴呆痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征肌萎缩性侧索硬化复合征（Guamanian PD-D-ALS)多于中
33、年缓慢起病多于中年缓慢起病一般先出现帕金森综合征且合并痴呆，继之出现一般先出现帕金森综合征且合并痴呆，继之出现 肌萎缩侧索硬化；少数亦可先出现肌萎缩侧索肌萎缩侧索硬化；少数亦可先出现肌萎缩侧索 硬化，后出现帕金森综合征和痴呆硬化，后出现帕金森综合征和痴呆病理所见普遍性脑萎缩，黑质和蓝斑色泽变浅神经原纤维缠结，病理所见普遍性脑萎缩，黑质和蓝斑色泽变浅神经原纤维缠结，黑质、海马、杏仁核和新皮质神经元；无黑质、海马、杏仁核和新皮质神经元；无老老年斑和年斑和Lewy小体小体帕金森病的诊断和治疗47 3 3原发性震颤原发性震颤 是震颤相关疾病中最常见的一种，与震颤为主要症状的是震颤相关疾病中最常见的一种
34、，与震颤为主要症状的PDPD病人早期难以鉴别病人早期难以鉴别发病较早，有阳性家族史，为常染色体显性遗传发病较早，有阳性家族史，为常染色体显性遗传震颤的特点为姿势性或动作性，频率为震颤的特点为姿势性或动作性，频率为4 48Hz8Hz，幅度较小，通常，幅度较小，通常在运动和紧张时加重，饮酒可减轻症状；多波及到头部，服心得在运动和紧张时加重，饮酒可减轻症状；多波及到头部，服心得安有效安有效无肌强直和运动迟缓等症状无肌强直和运动迟缓等症状 帕金森病的诊断和治疗48临床表现临床表现ETETPDPD发病年龄发病年龄中青年多见中青年多见老年多见老年多见家族史家族史50-70%50-70%10-15%10-1
35、5%遗传方式遗传方式ADADAD/ARAD/AR致病基因致病基因FET1FET1-synuclein-synuclein、ParkinParkin、LRRK-2LRRK-2等等病理病理无特殊无特殊黑质神经元脱失、黑质神经元脱失、LewyLewy小体小体起病方式起病方式多对称多对称不对称不对称受累部位受累部位手、头、发声部位、腿手、头、发声部位、腿手、腿、躯干、面、发声部位手、腿、躯干、面、发声部位震颤震颤姿势性、意向性姿势性、意向性静止性静止性震颤频率震颤频率4-8Hz4-8Hz4-6Hz4-6Hz肌强直肌强直无无有有少动少动无无有有姿势反射障姿势反射障碍碍无或出现时间晚无或出现时间晚有，出现
36、时间较有，出现时间较ETET早早酒精、镇静酒精、镇静药药震颤减轻震颤减轻无效无效治疗治疗普萘洛尔、阿罗洛尔、扑米酮普萘洛尔、阿罗洛尔、扑米酮等等左旋多巴制剂、多巴胺受体激动左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂等剂等帕金森病的诊断和治疗49 4.变性（遗传）性帕金森综合征（变性（遗传）性帕金森综合征（Heredodegenerative Parkinsonism）脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调 Spinocerebellar Ataxias（SCA2、SCA3、SCA17鉴别，基因检测）鉴别，基因检测）亨廷顿病亨廷顿病 Huntington disease（HD，基因检测），基因检测）肝豆状核变性肝
37、豆状核变性 Wilsons disease（WD，肝损害，角膜，肝损害，角膜K-F环，血环，血清铜、铜蓝蛋白减低，基因检测等）清铜、铜蓝蛋白减低，基因检测等）苍白球黑质红核色素变性苍白球黑质红核色素变性 Hallervorden-Spatz disease（HSD，MRI 检查检查T2WI 示双苍白球外示双苍白球外 侧低信号，内侧有小的高信号，称为侧低信号，内侧有小的高信号，称为“虎眼征虎眼征”；基因检测）基因检测）帕金森病的诊断和治疗50 PD诊断思路：诊断思路：p 首先确定是否为帕金森症首先确定是否为帕金森症p 其次确定是继发还是原发其次确定是继发还是原发p 最后与最后与帕金森帕金森叠加综
38、合征鉴叠加综合征鉴别别PD的诊断思路帕金森病的诊断和治疗51帕金森病药物治疗要点提示 帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险 帕金森病的诊断和治疗52n 神经保护治疗,减缓阻断神经变性过程n 避免推迟减轻药物并发症&不良反应n 缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的帕金森病的诊断和治疗53 药物治疗：西药、中药 手术治疗：深部脑电刺激术（DBS）神经重塑：基因治疗、干细胞移植 康复、心理治疗治疗帕金森病的诊断和治疗54目标有效改善症状提高工作能力提高生活质量p 原则 坚持剂量滴定 近期疗效和远期疗效并重 兼顾疗效和潜在不良反应 避免突然撤药
39、个体化原则药物治疗的目标和用药原则药物治疗的目标和用药原则帕金森病的诊断和治疗55DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺合成&代谢途径1.药物治疗治
40、疗帕金森病的诊断和治疗56PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗帕金森病的诊断和治疗57帕金森病常用药物帕金森病常用药物多巴胺能类药物多巴胺能类药物1.复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂左旋多巴/卡比多巴（美多芭）左旋多巴/苄丝肼（息宁）2.儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制剂 恩他卡朋珂丹、托卡朋3.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 3.1非麦角类普拉克索（森福罗）吡贝地尔(泰舒达)罗匹尼罗罗替戈汀 3.2 非麦角类（已淘汰）4.单胺氧化酶单胺氧化酶B型抑制剂型抑制剂司来吉兰(咪多吡)雷沙吉兰非多巴胺能类药物非多巴胺能类药物1.抗胆碱能药物抗胆碱能药物 盐酸苯海索
41、（安坦）2.NMDA 拮抗剂 金刚烷胺帕金森病的诊断和治疗58 复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂代表药物：美多芭标准片，息宁控释片代表药物：美多芭标准片，息宁控释片初始剂量62.5-125.0mg，2-3次/d，逐渐增加到适宜剂量后维持餐前1h或餐后1.5h服用早期小剂量应用不增加异动症发生活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼患者禁用帕金森病的诊断和治疗59左旋多巴的益处左旋多巴的益处 有效的抗帕金森病药物 所有帕金森病患者对之有反应 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 可以降低死亡率帕金森病的诊断和治疗60左旋多巴治疗中的主要问题左旋多巴治疗中
42、的主要问题 运动并发症运动并发症 异动症 剂末现象 开-关现象 非运动症状非运动症状 精神症状 自主神经症状 感觉症状发生发生LID的比例的比例服用L-Dopa年限45%80%服用左旋多巴5年，异动症发生率45%服用左旋多巴10年，异动症发生率80%帕金森病的诊断和治疗61多巴胺多巴胺(DA)受体激动剂受体激动剂代表药物：普拉克索、吡贝地尔代表药物：普拉克索、吡贝地尔直接刺激多巴胺受体的一类药物较年轻早期帕金森病患者的多巴胺能神经元尚可代偿，受体激动剂可作为治疗首选药物 良好控制运动症状延迟和减少运动并发症的发生延缓左旋多巴的使用以及相关的运动并发症DA受体激动剂近期副作用-与左旋多巴相似恶心
43、、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失症状波动与异动症发生率低体位性低血压与精神症状发生率高帕金森病的诊断和治疗62COMT抑制剂抑制剂代表药物：代表药物：恩他卡朋恩他卡朋机机 制制：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内 可稳定左旋多巴的血浆浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用 用法用法 每次100200 mg，随左旋多巴制剂同时服用，每日最多1600 mg 须与复方左旋多巴合用,单用无效副作用副作用 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 帕金森
44、病的诊断和治疗63MAO-B抑制剂抑制剂 代表药物：代表药物：司来吉兰(咪多吡)、雷沙吉兰 机制机制抑制MAO-B，促进神经活性胺的氧化脱氨基反应，延长多巴胺的利用通过其它途径增强儿茶酚胺能神经元活性潜在的神经保护特性，包括保护线粒体膜、抗细胞凋亡、氧化应激o国内有司来吉兰司来吉兰,用法为2.55 mg,每日2次,应早、中午服用,勿在傍晚应用,以免引起失眠胃溃疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR I)合用o在高剂量时不具选择性，高剂量时具有酪胺引起的高血压风险（“奶酪效应”）帕金森病的诊断和治疗65抗胆碱能药物抗胆碱能药物代表药物代表药物：苯海索（安坦苯海索（安坦）机制：机制：由于多巴
45、胺缺失而出现的相对胆碱能超敏状态主要适用于主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用用法12 mg,3次/d常见副作用1.认知副作用：记忆损害、突发性意识模糊、幻觉、镇静状态、烦躁不安2.外周抗毒蕈碱副作用：口干、便秘、恶心、出汗功能受损、心动过速3.尤其在男性中有尿潴留现象老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用帕金森病的诊断和治疗66金刚烷胺金刚烷胺作用机理不清，可能的机制增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用相对于震颤控制，对于运动迟缓和肌强直的控制更有效对左旋多巴诱导的异动症有一定疗效用法：用法：初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至100mg
46、 BidTid 副作用：副作用：中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应 帕金森病的诊断和治疗672014中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病治疗指南（第三版）1.强调综合多因素考虑对疾病的治疗强调综合多因素考虑对疾病的治疗 需综合药物因素、社会因素和患者因素等进行考虑 病情特点：以震颤为主或以强直少动为主、疾病程度、有无共病等 个体化治疗个体化治疗2.早期早期PD治疗应尽早启动治疗应尽早启动 PD早期阶段的病程进展较后期阶段要快，一旦诊断，立即启动治疗3.疾病修饰治疗疾病修饰治疗目的是延缓PD疾病进展，也具有改善症状作用MAO-B抑
47、制剂（司来吉兰）（临床试验证实）DR激动剂、大剂量辅酶Q10（1200mg/d）（研究提示）4.疾病早期除药物治疗外，提倡非药物治疗疾病早期除药物治疗外，提倡非药物治疗 在疾病早期进行患者教育、营养支持、运动、鼓励和支持等非药物治疗5.首选药物，以早发型和晚发型考虑首选药物方案首选药物，以早发型和晚发型考虑首选药物方案帕金森病的诊断和治疗68以发病年龄及有无智能减退以发病年龄及有无智能减退作为早期作为早期PD药物治疗的首先考虑因素药物治疗的首先考虑因素无无智能减退早发1.非麦角类DAs2.MAO-B3.金刚烷胺4.复方左旋多巴5.Stalevo早发晚发有有智能减退首选复方左旋多巴加用MAO-B
48、I加用DRs、COMT抑制剂首选药物并非按照首选药物并非按照顺序，需根据不同顺序，需根据不同患者的具体情况而患者的具体情况而选择不同方案。选择不同方案。PD药物治疗首选方案药物治疗首选方案帕金森病的诊断和治疗692014中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病治疗指南（第三版）6.左旋多巴应用应控制在左旋多巴应用应控制在400mg/天以内天以内 现有证据提示早期应用小剂量（400mg/d）左旋多巴并不增加异动症发生7.坚持坚持“剂量滴定剂量滴定”以避免产生药物急性副作用以避免产生药物急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。
49、药物的使用剂量需根据病情而逐渐调整，尽可能在平衡满意疗效和安全性的基础上采用小剂量，而非绝对最小剂量8.强调强调PD疾病长期管理的重要性疾病长期管理的重要性帕金森病一旦发生将随着时间推移而渐进性加重，而当前治疗不能阻止病情发展，更无法治愈。因此需兼顾短期和长期获益，坚持长期管理。帕金森病的诊断和治疗70苍白球丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手术:对震颤有效 苍白球毁损切除手术:对运动迟缓有效 适应证:单侧,以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证:脑卒中史治疗2.外科治疗帕金森病的诊断和治疗71脑深部电刺激(DBS)适应证:药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻,一
50、侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗 治疗2.外科治疗 刺激靶点:丘脑底核,苍白球 原理:纠正基底节过高的抑制性输出,改善症状帕金森病的诊断和治疗72ActivaTM 运动控制系统治疗2.外科治疗脑深部电刺激(DBS)帕金森病的诊断和治疗73细胞移植术 供体:自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点:壳核&尾状核 目标:移植细胞继续合成释放DA 目前仍处于试验阶段治疗2.外科治疗帕金森病的诊断和治疗74 加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用 功能训练:语言进食行走等训练&指导 改进日常用具 房间卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手 提高生活自理能力治疗3.康复治疗帕金森病的诊断和治疗75体现人文关怀
