1、 1/50 常见肿瘤标志物的临床应用贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司市场部市场部郑建标郑建标 2/50 提纲 Access2测试菜单介绍 肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物临床应用注意事项 常见肿瘤标志物的临床意义 Access肿瘤标志物参考范围 肿瘤标志物联合检测 肿瘤标志物治疗监测 3/50 Access2测试菜单 甲状腺激素 T3,T4,Free T3,Free T4,TU,hTSH,Tg,Tg AbyFastTSH，TPO Ab 贫血 Folate,Vitamin B12,Ferritin,IntrinsicFactor AbyEPO,sTfR 生殖激素bh
2、CG,hFSH,hLH,PRL,DHEA-S,Progesterone,E2,uE3,Testosterone,Inhibin A,PAPP-A，SHBG（sex hormone Biding Globulin）4/50 Access2测试菜单 心肌标志物心肌标志物 AccuTnI,CKMB,Myoglobin,Digoxin,BNP(BioSite)肿瘤标志物肿瘤标志物 PSA,Free PSA,AFP,CEACA199,CA125,CA153 Dil-AFP 炎症炎症 IL-6 其它其它 IgE,Theophylline,ultrasensitive Insulin 5/50 垂体/肾上腺
3、 Cortisol,骨骼 Ostase,hGH iPTHAccess2测试菜单 6/50 什么是肿瘤标志物?肿瘤标志物肿瘤标志物是指存在于人体外周血（或其它体液）中的一类大分子物质，其存在和浓度高低与相关个体恶性肿瘤的存在和生长有一定相关。7/50 肺肺CEA,SCC/NSE,CA 19-9肝肝AFP,Ferritin血血b b2-微球蛋白微球蛋白结，直肠结，直肠CEA,CA 19-9,CA 50前列腺前列腺PAP,PSA睾丸睾丸b b-hCG,AFP,SP-1甲状腺甲状腺CEA,降钙素降钙素,甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 食道食道SCC乳房乳房CEA,CA 15-3,性激素受性激素受体体胃胃CA
4、 72-4,CA 50胰腺胰腺CA 19-9卵巢卵巢CEA,CA 125AFP,hCG宫颈宫颈SCC常用肿瘤标志物神经神经5-HIAA头，颈头，颈SCC 8/50 肿瘤标记物主要临床用途临床用途临床用途概念解释概念解释举例举例人群筛查在普通人群中进行，检测可能得肿瘤的人群PSA，AFP早期诊断用一些特征，如年龄，种族，家族史来查出可能的肿瘤病人PSA治疗监测监测患者病情发展和治疗效果CEA预后判断可预判肿瘤的恶性程度（等级）和病人存活时间PSA，CEA 9/50 肿瘤标志物要点理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物:高特异性高特异性 高灵敏度高灵敏度 组织特异性组织特异性 与肿瘤分型和肿瘤质地有关与
5、肿瘤分型和肿瘤质地有关 与预后相关与预后相关 可靠的检测值可靠的检测值 10/50 关于临界值 肿瘤标志物的正常参考值应以临界值来表示，在实际应用中考虑的是最佳临界值，即区分“正常”的分界线 11/50 灵敏度/特异性理想状态理想状态健康个体健康个体肿瘤病人肿瘤病人灵敏度灵敏度 100%特异性特异性 60%特异性特异性 100%灵敏度灵敏度 50%灵敏度增加灵敏度增加 特异性增加特异性增加假阴性假阴性 假阳性假阳性Cut-off设置设置cutoff值在此处值在此处用于筛查分析用于筛查分析设置设置cutoff值在此处值在此处如果错误诊断带来的花费很高如果错误诊断带来的花费很高设置设置cutoff
6、值在此处值在此处为了最少化错误结果为了最少化错误结果 12/50 标志物标志物 A标志物标志物 B灵敏度灵敏度%特异性特异性%好的好的区分能区分能力力无区分能力无区分能力ROC 曲线 13/50 肿瘤标志物的浓度值决定于 肿瘤的产生 肿瘤的分泌 肿瘤的血液供应 肿瘤的清除状况 14/50 肿瘤标志物临床应用基本指南Europe group onTumor MarkersNational Academy of clinical BiochemistryAmerican Society of Clinical Oncology 15/50 关于筛查 由于肿瘤标志物的灵敏度和特异性未达“理想”的标准
7、，因此使使肿瘤标志物用于筛查受到一定限制。肿瘤标志物一般不适宜对无症状的人群进行筛查，但某些特殊的肿瘤标志物可考虑用于高危人群的筛查，例如：AFP在乙肝HBsAg携带者和肝硬化患者中，PSA在50岁以上男性人群中。16/50 实行筛查的原则用肿瘤标志物进行筛查遵循以下原则：1.清楚肿瘤的发病率2.该肿瘤标志物能检测出早期肿瘤3.测定方法的灵敏度，特异性和重复性良好4.该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效5.普查所需费用能被接受 17/50 关于定位 由于绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，因此基本上不能对肿瘤定位 但极少数肿瘤标志物如PSA、PAP可考虑对器官定位 18/50 关于确诊 由于绝大
8、多数肿瘤标志物无足够的灵敏度和特异性，检测结果有假阴性和假阳性的可能，所以通常不能单凭肿瘤标志物进行确诊。19/50 关于分期 大多数肿瘤标志物与疾病分期有关 几乎所有肿瘤标志物在癌症晚期时呈现较高的浓度 肿瘤标志物浓度与肿瘤大小之间通常存在着关联 但是不同期的肿瘤其肿瘤标志物浓度范围极广，且互相重叠 20/50 关于疗效监测 肿瘤标志物最重要的价值是疗效监测。有助于评价手术、放疗或药物等治疗是否有效，并可指导用药 由于并非同一器官的肿瘤均表达相同的肿瘤标志物，为了确定何种肿瘤标志物适宜监测治疗，应在手术前检测一组肿瘤标志物，然后选择明显升高的肿瘤标志物作为监测指标 21/50 疗效监测评价标
9、准 目前尚无一种能被普遍认可的、用肿瘤标志物浓度评价治疗有效性的标准，但可参照下列方案无效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降50%有效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降90%显效：肿瘤标志物浓度下降至临界值以下 22/50 肿瘤标志物浓度变化的解释 浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解 浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新提高，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移 浓度下降到正常水平一段时间（数月）后，重新增加，提示复发或转移 23/50 肿瘤标志物浓度变化的解释 如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志物浓度，可能会有短暂的升高，这可能是由于肿瘤坏死所致 化疗、放疗或
10、手术后肿瘤标志物重新恒定升高，则可能表示治疗无效，应该考虑调整治疗方式 24/50 关于预后判断 肿瘤标志物的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关 术前肿瘤标志物浓度增加，术后浓度降低，表示这些肿瘤标志物对此肿瘤具有预后价值 结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤（特别是多发性骨髓瘤）时2微球蛋白、卵巢癌时CA125等有预后价值 25/50 CEA(mg/L)10220102100 300 500 100 300 500 days肿瘤消除肿瘤消除肿瘤复发肿瘤复发肿瘤转移肿瘤转移肿瘤恶化肿瘤恶化abcd(1020)(63)常见肿瘤标志物变化趋势 26/50 关于不同厂家之间试剂的使用 同一病人在使用不
11、同试剂盒有时结果差异极大，原因是：标准品的不一致使用的抗体抗同一抗原的不同位点即使同一抗体也可能抗原的异质性（如原发肿瘤转移后，失去原有抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原）基质效应的影响 在疗效评价中造成肿瘤缓解或进展的假象（尤其出现在使用前一种试剂盒测定的值作为后一种试剂盒测定的参考值）当使用新试剂盒时应对病人样品进行23次对照测定 27/50 关于HAMA效应 大多数肿瘤标志物都使用鼠单克隆抗体，当病人血清中有嗜异性抗体或人抗鼠抗体时，在二种鼠单克隆抗体起“桥梁”作用，导致无肿瘤抗原情况下出现假阳性结果 避免方式：在样本中加入鼠IgG进行封闭用PEG（聚乙二醇）前处理沉淀嗜异性抗体其它预处理如
12、：pH5.0，70，孵育15分钟 28/50 肿瘤标志物的联合使用 同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物 不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物 选择一些特异性较高的肿瘤标志物联合测定某一肿瘤，有利于提高阳性检出率 合理选用肿瘤标志物常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移 29/50 联合使用的注意事项 组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，NPV增高，PPV降低 在进行组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、NPV和PPV 30/50 常用组合测试的方法 顺序检测：即一个实验完成后，根据检测的结果进行另一个实验。在所有实验中皆为阳性结果的患者才算阳性，
13、在此应考虑所选试验的检测顺序，以取得最佳效益 平行检测：即同时对所有患者进行所有试验的检测。只要其中一个（或几个）试验为阳性结果的患者即为阳性 31/50 组合测试方法的临床应用 筛查中多使用顺序检测，虽然灵敏度有所降低，但取得较大特异性并降低费用，特别在发病率较低时 平行检测的阳性预示值低于任何一种单一试验，但有较高灵敏度 顺序检测并非所有样本都需完成所有测试，所以存在选择项目的顺序。选用特异性较高的试验可降低检测的样本数 32/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 原发性肝癌：最佳指标，推荐组合 AFP+CEA 生殖细胞癌：推荐组合 AFP+BHCG 胎儿畸形：唐氏筛查 AF
14、P+uE3+BHCG 其它引起AFP升高的疾病：急慢性肝炎、肝硬化、结肠癌、胃癌等 影响AFP检测的因素 正常妊娠妇女 标本溶血、脂血、黄疸，以及RF升高会干扰AFP检测AFP 33/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 大肠癌：诊断、预后、治疗检测 推荐组合：CEA+CA199 肺癌：推荐组合 CEA+CA153 卵巢癌：CEA 34/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 胆管癌：临界值5 ng/ml，敏感性53.3%，特异性86.3%推荐组合：CEA+CA199 乳腺癌：可用于复发评估和治疗效果监测 推荐组合 CEA+CA153 胃癌 影响CEA检测的因素CEA
15、 35/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 卵巢癌：对辅助诊断卵巢上皮细胞癌具有重要价值。以35 IU/ml为临界，敏感性达78%，特异性95%，阳性预测值82%，阴性预测值91%推荐组合 区别上皮细胞癌和内皮窦瘤：CA125+AFP 早期诊断卵巢交界瘤：CA125+CA199 宫颈癌 恶性淋巴瘤 肺癌 CA125+CEA 其它引起CA125升高的疾病：乳腺癌、结肠癌、子宫内膜异位症、卵巢良性肿瘤 影响CA125检测的因素：月经期、妊娠可轻度升高CA125 36/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 乳腺癌：推荐组合 CA153+CA125+CEA 卵巢癌：推荐组
16、合 CA125+CA153+CEA 肺癌：其它引起CA153升高的疾病：肺炎、肺结核、肝炎、卵巢囊肿、支气管癌、神经胶质瘤CA153 37/50 常见肿瘤标志物临床意义常见肿瘤标志物临床意义 慢性胰腺炎：急性发作时，5-9%可有CA199升高，但大多低于100IU/ml,推荐两周检测一次 胰腺癌：首选指标 敏感度70-93%，特异性70-90%联合检测：CA199+CA125+CEA 胃癌：推荐组合：CA199+CEA 结直肠癌：推荐组合 CA199+CEA 肝癌：肝胆管癌的敏感指标，可联合AFP、CEA进行检测 其它引起CA199升高的疾病：急性胆囊炎、胆石症、肝硬化、卵巢囊肿 影响CA19
17、9检测的因素：月经和妊娠期，可轻度升高CA199 38/50 Access主要肿瘤标志物参考范围AFP9 ng/mlCEA10 ng/mlCA12535 U/mlCA15314 U/mlCA19925 U/ml总PSA Hybritech4.0 ng/ml 39/50 肿瘤标记物的临床使用参照表 40/50 常用肿瘤标志物检测组合 41/50 肿肿瘤瘤肿肿瘤瘤标标记记物物手手术术前前(3 3)手手术术后后的的第第一一年年手手术术后后的的第第二二年年手手术术后后3 3 5 5年年乳 房C EA,C A 153一 次每 个 治 疗 阶 段,然 后 每 季 度每 季 度每 年 2次,5年 后 每 年
18、 1次肺C EA,SC C一 次 每 个 治 疗 阶 段,然 后 每 季 度每 季 度每 年 2次结 肠-直 肠-C A 199+C EA -C EA一 次手 术 后 一 次,每 月 一 次,至 6个月,然 后 每 季 度每 季 度第 3年 2次,以 后 每 年 1次胰 腺C A 199一 次每 月 一 次,至 6个 月,然 后 每 季度每 季 度每 年 2次肝A FP一 次每 月 一 次,至 6个 月,然 后 每 季度每 季 度每 年 2次胃C A 199或 C EA一 次每 个 治 疗 阶 段,然 后 每 季 度每 季 度第 3年 2次,以 后 每 年 1次前 列 腺PSA一 次每 季 度
19、每 季 度每 年 1次睾 丸A FP+H C G一 次第 1周 每 天 1次,然 后 每 月 1次每 季 度每 年 2次子 宫 颈C EA,SC C一 次治 疗 后,然 后 每 季 度每 季 度第 3年 2次,以 后 每 年 1次卵 巢-C EA -C A 125-A FP和/或 H C G一 次每 个 治 疗 阶 段,然 后 每 季 度每 季 度每 年 2次甲 状 腺C EA一 次手 术 后 一 次,然 后 每 季 度每 季 度第 3年 2次,以 后 每 年 1次(1)对有发展的肿瘤和预后差的肿瘤需更多频率的监测(2)所有的肿瘤指标一个月内必须复测,不管其值何时升高(3)病人的基准控制值推荐肿瘤病人监测参考时间表 42/50 第一个FDA认可的产品(TPSA和FPSA)最宽的检测线性范围 极佳的批间重现性(双单克隆抗体检测技术)准确,可靠的结果(全点定标,等分子检测)较少的分析干扰(多种分析模式和封闭试剂使用)最佳的检测灵敏度 Access肿瘤标志物特点 符合临床使用标准 减少试剂浪费,保证结果准确 符合监测指标的要求 符合比值计算的要求 避免错误结果出现 符合手术治疗判断指标要求
