恩度治疗骨肉瘤研究进展综述课件.ppt

1、恩度治疗骨肉瘤研究进恩度治疗骨肉瘤研究进展综述展综述目录目录 抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验 抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展骨肉瘤骨肉瘤-流行病学流行病学 2020岁以下患者的恶性肿瘤中，骨肿瘤约占岁以下患者的恶性肿瘤中，骨肿瘤约占5%5%最常见的原发骨恶性肿瘤是骨肉瘤最常见的原发骨恶性肿瘤是骨肉瘤 每年每每年每100100万人群中约有万人群中约有3 3个新发病例个新发病例 80-90%80-90%的骨肉瘤发生在肢体的骨肉瘤发生在肢体 大约大约40%40%的骨肉瘤患者在就诊时或治疗中出现的骨肉瘤患者

2、在就诊时或治疗中出现 肺转移肺转移Piero Picci,Orphanet Journal of Rare Diseases,2007 骨肉瘤生存率到达平台期骨肉瘤生存率到达平台期 单纯单纯手术（截肢）手术（截肢）或放疗或放疗 辅助化疗和新辅助化疗辅助化疗和新辅助化疗 保肢手术保肢手术IFO加入化疗加入化疗 新的治疗方法？新的治疗方法？生存率（生存率（%）近近10年骨肉瘤生存率年骨肉瘤生存率没有提高没有提高30-50%的骨肉瘤患者的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移，出现不可控制的肺转移，提高骨肉瘤生存率的关键提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。是降低肺转移的发生。迫切迫切需要新的药物、治需

3、要新的药物、治疗方法和多学科协作来越疗方法和多学科协作来越过治疗的这一段过治疗的这一段平台期平台期IFO加入化疗加入化疗辅助化疗和新辅助化疗保辅助化疗和新辅助化疗保肢手术肢手术 单纯单纯手术（截肢）手术（截肢）或放疗或放疗针对复发和针对复发和/或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多中心骨肉瘤这些目前骨肉瘤治疗中的棘手问题，除去化中心骨肉瘤这些目前骨肉瘤治疗中的棘手问题，除去化疗、放疗和手术切除外，目前可以期待的治疗策略还有：疗、放疗和手术切除外，目前可以期待的治疗策略还有：肿瘤靶向治疗、肿瘤靶向治疗、抗血管生成治疗、抗血管生成治疗、生物治疗和基于分子生物治

4、疗和基于分子层面的治疗。层面的治疗。Cancer Treat Res.2009;152:239-62.骨肉瘤：未来的展望（骨肉瘤：未来的展望（美国经验美国经验 Jaffe N.2009 Jaffe N.2009）“六大特征六大特征”20002000“十大特征十大特征”20112011持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志AngiogenesisAngiogenesis（血管生成）与（血管生成）与肿瘤生长和转移肿瘤生长和转移Poon RT,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要

5、角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程血管生成贯穿于肿瘤发生发展的

6、全过程8血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制内皮抑素：最强的内源性血管生成抑制剂内皮抑素：最强的内源性血管生成抑制剂血管生成受血管生成受血管生成抑制因子血管生成抑制因子和和血管生成促进因子血管生成促进因子双向调节双向调节血管生成抑制因子血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促进因子血管生成促进因子（Pro-angiogenesis）内皮抑素内皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝细胞生长因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、转化生长因子-bCanstatin基质细胞衍生因子-1肿瘤抑素(Tumstatin)白介

7、素-8,胎盘生长因子干扰素 alpha 血管生成素-1,-2VEGF=血管内皮生长因子血管内皮生长因子PDGF=血小板源性生长因子血小板源性生长因子;aFGF=酸性成纤维细胞生长因子酸性成纤维细胞生长因子;bFGF=碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers&Laura E.Benjamin.Nature Reviews Cancer 3,401-410(June 2003)血管生成促进骨肉瘤的进展与转移血管生成促进骨肉瘤的进展与转移骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤骨肉瘤是一种高度血管

8、化的肿瘤,血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生长和转移的全过程，其肿瘤内微血管密度长和转移的全过程，其肿瘤内微血管密度(MVD)及及VEGF、MMP等多种血等多种血管生成相关因子均增高管生成相关因子均增高骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关。减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关。Front.Oncol.3:230.doi:10.3389/fonc.2013.00230；J Cell Biochem.2014 Mar 4.Epub

9、 ahead of printEur Rev Med Pharmacol Sci.2014;18(12):1735-41.Br J Cancer,2002.86(6):864-9.基线高基线高VEGFVEGF水平水平-促进骨肉瘤早期复发转移促进骨肉瘤早期复发转移骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加与术后肺转移的发生骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加与术后肺转移的发生存在明显的正相关存在明显的正相关VEGFVEGFVEGF/PltbFGFPlGFVEGF/PltbFGFPlGFthe disease relapse microvessel count Br J Cancer,2002.86(6

10、):864-9.原发病灶切除促进骨肉瘤血管生成和肺转移原发病灶切除促进骨肉瘤血管生成和肺转移原发性肿瘤切除术可下调原发性肿瘤切除术可下调VEGF和和Endostatin(幅度更大幅度更大)的表达，促的表达，促进血管生成，导致肿瘤肺转移的加速。结果表明，原发性肿瘤切除术进血管生成，导致肿瘤肺转移的加速。结果表明，原发性肿瘤切除术后抗血管生成治疗的必要性。后抗血管生成治疗的必要性。TR:Tumorectomy group,SO:sham-operation;UT：untreated group.Acta Cir Bras.2013 Mar;28(3):190-4.恩度恩度(内皮抑素内皮抑素)对对V

11、EGFVEGF家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)Endothelial cellVEGF-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.Thorac Cardiovas

12、c Surg,2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res,2012,18(2):315-23.PLoS One.2012;7(12):e53449.Cancer Res.2003;63(23):8345-50.内皮抑素：广谱的抗血管生成作用内皮抑素：广谱的抗血管生成作用Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607内皮抑素不内皮抑素不仅仅仅仅只作用于只作用于VEGFHIF1-（VEGF关键触发因素）关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子关键促血管生成因子)neuropi

13、lin 1（肿瘤细胞表面的（肿瘤细胞表面的VEGFR）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）EGFR（肺癌的驱动基因）（肺癌的驱动基因）bFGF（重要（重要促血管生成因子促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）潜在的治疗靶点）EndostatinEndostatin节拍重复治疗的抑瘤试验节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.1997 Nov 27;390(6658):404-7.CommentCommentA cancer therapy re

14、sistant to A cancer therapy resistant to resistanceresistanceRobert S.KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply,and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels.Attack on that process provides a promising route for treating cancer,but one that may take some

15、 years to reach clinical fruition.Nature 390,335-336|doi:10.1038/36978 Tumour regression after Tumour regression after endostatin therapyendostatin therapyWilliam R.Black&R.Christopher AgnerIt was with great interest that we read the report1 on the lack of acquired drug resistance to repeated doses

16、of endostatin in experimental cancers in mice.Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a varying number of treatment cycles.We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that,after complete

17、 regression of large bulky tumours,rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature 391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。恩度联合阿霉素的基础研究恩度联合阿霉素的基础研究Oncol Lett,2011.2(5):773-778.体内实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，体内

18、实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性恩度显著降低恩度显著降低MVDMVD 重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素治疗显著抑制新生血治疗显著抑制新生血管的生成管的生成Oncol Lett,2011.2(5):773-778.Tissue stained with hematoxylin and eosin is shown and the nu

19、clear pleomorphism of malignant tumor feature is evident(arrow).(B)Intratumoral vascular endothelium cells were stained by rabbit anti-Fac VIII(arrow).Tumor tissue with(D)high-dose rh-endostatin treatment alone showed fewer new vascular endothelium cells than the(C)control.(B-D)were counterstained w

20、ith hematoxylin.恩度联用阿霉素恩度联用阿霉素具有协同抑瘤作用具有协同抑瘤作用 联合与单纯阿霉素治联合与单纯阿霉素治疗比较，凋亡指数进疗比较，凋亡指数进一步降低，有统计学一步降低，有统计学意义意义Oncol Lett,2011.2(5):773-778.Combination treatment of high-dose(B)rh endostatin and adriamycin showed more apoptotic tumor cells than the(A)control.(C)and(D)show that apoptotic foci were often co

21、ncentrated within the perivascular areas in the combination treatment groups.恩度联合恩度联合CA4P治疗骨肉瘤优于阿霉素治疗骨肉瘤优于阿霉素CA4P：考布他汀考布他汀A4，血管阻断剂血管阻断剂 恩度联合血管阻断剂恩度联合血管阻断剂CA4PCA4P治疗骨肉瘤的作用优于骨肉瘤主要化疗药物阿霉素治疗骨肉瘤的作用优于骨肉瘤主要化疗药物阿霉素不同作用机制的抗血管生成药物联合应用可以显著提高抗肿瘤的效果，为肿瘤标准治不同作用机制的抗血管生成药物联合应用可以显著提高抗肿瘤的效果，为肿瘤标准治疗提供新的思路。这个振奋人心的新的治疗方

22、法可能会改变肿瘤目前的治疗方案。疗提供新的思路。这个振奋人心的新的治疗方法可能会改变肿瘤目前的治疗方案。Cancer Lett 2011 Dec;312(1):109-16.肿瘤的的横肿瘤的的横切面坏死率切面坏死率SUV(标准摄取值标准摄取值)内皮抑素减少骨肉瘤术后肺转移的研究内皮抑素减少骨肉瘤术后肺转移的研究 围手术期给予内皮抑素治疗明显减少骨肉瘤术后围手术期给予内皮抑素治疗明显减少骨肉瘤术后肺转移的发生肺转移的发生J Orthop Sci,2007.12(6):562-7.内皮抑素抑制肺转移灶的形成内皮抑素抑制肺转移灶的形成Prevention of the progression of

23、pulmonary metastasis by Ad5CMVmEnd.The macroscopic pulmonary metastases were counted 2 weeks after injection of Ad5CMV-mEnd.n=15/groupJ Orthop Sci,2007.12(6):562-7.内皮抑素抑制原发肿瘤的生长内皮抑素抑制原发肿瘤的生长Inhibition of preexisting tumor growth by Ad5CMVmEnd.Virus was injected each week starting at 1 week after ino

24、culation of the cells.Tumor volume after injection of Ad5CMV-mEnd was then measured.n=15/groupJ Orthop Sci,2007.12(6):562-7.22恩度抗血管生成作用恩度抗血管生成作用抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 不成熟血管的退化长期高效抗血管生长期高效抗血管生成的结果是

25、最终切成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿给，长时间压制肿瘤瘤恩度（恩度（EndostarEndostar）存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物乏氧改善、药物递送递送放化疗协同增效放化疗协同增效抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞恩度联合放化疗恩度联合放化疗1 1 1 21 212抗血管生成治疗抗血管生成治疗长周期治疗模式长周期治疗模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK.Science.2005,307:58-62.1、足周

26、期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏 组织间压组织间压 乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长周期持续维持、长周期持续维持 抑制新生和再生血管的生长，抑制新生和再生血管的生长，不成熟血管的退化不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠目录目录 抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基础实验 抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展抗血管生成治疗骨肉瘤的临床应用研究进展A controlle

27、d,nonrandomized clinical research on chemotherapy combined with re-endostatin for stage IIB ostosarcoma.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 10538)化疗联合围手术期重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗化疗联合围手术期重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗IIB期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究 化疗联合围手术期恩度治疗化疗联合围手术期恩度治疗IIBIIB期骨肉瘤的前瞻期骨肉瘤的前瞻性对照研究性对照研究研究设计研究设计入组

28、患者入组患者(N=330)经病理组织学证实为经典型骨肉瘤经病理组织学证实为经典型骨肉瘤 治疗前分期为治疗前分期为IIB期期 入组前尚未接受任何治疗入组前尚未接受任何治疗 年龄在年龄在6-65岁，性别不限岁，性别不限 无化疗禁忌症无化疗禁忌症 心电图基本正常心电图基本正常 无不可治疗的心脑血管疾患无不可治疗的心脑血管疾患 非妊娠期非妊娠期对照组对照组 经典型骨肉瘤标准化疗方案经典型骨肉瘤标准化疗方案*如手术为保肢，术前化疗如手术为保肢，术前化疗2-4个周期，个周期，术后化疗术后化疗12-18个周期个周期 如为截肢，不进行术前化疗，手术后如为截肢，不进行术前化疗，手术后进行进行12-18个周期化疗

29、个周期化疗主要终点：主要终点：无远处转移生存时无远处转移生存时间（间（DMFS）疾病无进展生存时疾病无进展生存时间（间（PFS）总生存时间（总生存时间（OS）次要终点：次要终点：严重不良事件严重不良事件*经典型骨肉瘤标准化疗方案：经典型骨肉瘤标准化疗方案：MTX 10g/m2d1，IFO 3g/m2 d1-5，DDP 120mg/m2 d1，ADR 30mg/m2d1-3恩度组恩度组 经典型骨肉瘤标准化疗方案经典型骨肉瘤标准化疗方案*+恩度恩度 如手术为保肢，在术前第一次化疗时如手术为保肢，在术前第一次化疗时同时给予恩度治疗，如截肢，术后同时给予恩度治疗，如截肢，术后2周开始恩度治疗周开始恩度

30、治疗徐海荣徐海荣 李斌李斌 黄真黄真 张清张清 牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.药物不良反应药物不良反应 两组间不良反应发生情况比较无统计学差异两组间不良反应发生情况比较无统计学差异 对照治疗租（对照治疗租（n=272）恩度治疗组（恩度治疗组（n=58）P值值 1级2级3级4级1级2级3级4级 白细胞减少白细胞减少137872813016400.451血色素减少血色素减少121891402215300.169血小板减少血小板减少1300030000.900恶心、呕吐恶心、呕吐24217310647500.7

31、84口腔粘膜炎口腔粘膜炎16165603813100.774肝功能损伤肝功能损伤148614192203220.695肾功能损伤肾功能损伤1150022000.755结果结果-转移情况转移情况 恩度治疗组恩度治疗组7例发生远处转移，其中例发生远处转移，其中6例为肺转移，例为肺转移，1例为骨例为骨转移，远处转移率为转移，远处转移率为12.1%（7/58）；）；对照组对照组73例发生远处转移，其中例发生远处转移，其中67例为单纯肺转移，例为单纯肺转移，2例单例单纯骨转移，纯骨转移，1例单纯腹腔转移，例单纯腹腔转移，2例同时合并肺和骨转移，例同时合并肺和骨转移，1例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为

32、例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为26.8%（73/272）两组转移率差异具有统计学意义（两组转移率差异具有统计学意义（P=0.017）。无远处转移生存时间（无远处转移生存时间（DMFSDMFS）恩度可以将发生远处转移的风险降到原来的一半（恩度可以将发生远处转移的风险降到原来的一半（0.46），说明了抗血管生成），说明了抗血管生成治疗在肺转移发生过程中的保护作用。治疗在肺转移发生过程中的保护作用。恩度组恩度组对照组对照组1y DMFS%93792y DMFS%86703y DMFS%7765P=0.045HR=0.46徐海荣徐海荣 李斌李斌 黄真黄真 张清张清 牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨

33、肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.疾病无进展生存时间（疾病无进展生存时间（PFSPFS）恩度组恩度组对照组对照组1y PFS%90762y PFS%83663yPFS%7460P=0.025围手术期加入抗血管生成药物恩度治疗围手术期加入抗血管生成药物恩度治疗4个周期后，个周期后，PFS也显著得到改善也显著得到改善徐海荣徐海荣 李斌李斌 黄真黄真 张清张清 牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.总生存（总生存（OSOS）对于总生存率（对于总生存率（OS），差异

34、没有统计学意义的原因分析：），差异没有统计学意义的原因分析：1、生存曲线图上可以观察到恩度组的生存状况要优于对照组，、生存曲线图上可以观察到恩度组的生存状况要优于对照组，OS的改善是潜在的；的改善是潜在的；2、标准新辅助化疗加手术的治疗、标准新辅助化疗加手术的治疗5年总生存率已经达到年总生存率已经达到50-70%，在此基础上，在此基础上DMFS和和PFS的改善显然要比的改善显然要比OS敏感，敏感，OS的改善则需延长随访时间或增加病例来获得。的改善则需延长随访时间或增加病例来获得。恩度组恩度组对照组对照组1y OS%98942y OS%94843y OS%8579P=0.220牛晓辉牛晓辉 Ch

35、inese Clinical Oncology,2013.不良反应不良反应 对照治疗组和恩度治疗组最常见的对照治疗组和恩度治疗组最常见的3 3度和度和4 4度不良反应包度不良反应包括：白细胞降低、中性粒细胞降低、血色素减少、血小括：白细胞降低、中性粒细胞降低、血色素减少、血小板减少、恶心、呕吐等。板减少、恶心、呕吐等。未观察到因为药物不良反应终止治疗的病例。未观察到因为药物不良反应终止治疗的病例。两组患者在治疗过程中均未出现治疗相关性死亡。两组患者在治疗过程中均未出现治疗相关性死亡。Chinese Clinical Oncology,2013.研究结论研究结论 围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管

36、内皮抑制素治疗，可围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间明显地提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率；明显地提高无远处转移生存率和疾病无进展生存率；安全性好，与化疗联合并不增加化疗的不良反应；安全性好，与化疗联合并不增加化疗的不良反应；具有较好的临床应用前景。具有较好的临床应用前景。Chinese Clinical Oncology,2013.Effects of endostar combined multidrug Effects of endostar combined mul

37、tidrug chemotherapy in osteosarcomachemotherapy in osteosarcomaBone.2013 Aug 1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.Impact Factor:4.461VEGFVEGF表达及表达及MVDMVD的变化的变化 Immunohistochemistry and blood vessel quantification in osteosarcoma tissue.Bone.2013 Aug 1.pii:S8756-3282(13)00297-4.

38、doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.恩度显著抑制化疗诱导的骨肉瘤血管生成恩度显著抑制化疗诱导的骨肉瘤血管生成无事件生存时间无事件生存时间:EFSEFSthe 5-year event-free survival rates were significantly increased by the ES treatment(p=0.043):70%VS 56%Bone.2013 Aug 1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.无转移生存时间：无转移生存时间：MFSMFSBone.2013 Aug

39、 1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.the 5-year metastasis rate was 24%,which was significantlylower than that in the control group,34%(p=0.050):总总 结结骨肉瘤骨肉瘤的的生存率生存率没有没有突破性的进展，其原因是仍有大约突破性的进展，其原因是仍有大约30-50%的骨的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是肉瘤患者出现不可控制的肺转移。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。

40、降低肺转移的发生。骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关，而更为直接的证据活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关，而更为直接的证据是，在裸鼠身上进行的实验证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明是，在裸鼠身上进行的实验证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明显减少术后肺转移的发生。显减少术后肺转移的发生。阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性。，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性。在围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地在围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间，而且与化疗联合并降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间，而且与化疗联合并不增加化疗的不良反应，不增加化疗的不良反应，具有较好的临床应用前景。具有较好的临床应用前景。THANKS!