1、疑难病例讨论丙戊酸钠脑病查房程序 病例汇报 疑难问题 循证依据 经验教训 专家点评病例简介 患者柴会玲，于2017年2月6日收入院，诊断为“脑膜瘤”，于2月8日行“脑膜瘤切除术”术，术毕转入监护室治疗，于2月11日，应家属要求，转普通病房继续治疗，患者转出时，意识朦胧，表情淡漠，双侧瞳孔正大等圆，光反迟钝，术侧颜面部水肿明显，四肢活动肌力稍差，遵医嘱给予吸氧，心电及血氧饱和度监测，丙戊酸钠持续以64mg/h静脉泵入。夜班接班时的心率是89次/分，血氧饱和度95%。血压146/89mmHg。巡视时，患者睡眠不安稳，心率偶见心动过速，血压波动于134-146/72-89mmHg之间，患者能按吩咐动
2、作翻身，夜间给予Q8h甘露醇静脉输入后，患者可入睡，睡眠程度不深，患者偶诉，双臂疼痛，查静脉留置针处无红肿及渗出，液路通畅，没有堵塞现象，不考虑静脉炎。晨5点25分，因更换静脉泵入丙戊酸钠，再次巡视患者，患者呈右侧卧位，血压142/88mmHg，心率86-120次/分。晨6点30分，更换丙戊酸钠时发现患者鼾式呼吸，心率124次/分，血压149/91mmHg。SPO2 89%，患者呼之不应，持续鼾式呼吸，查双侧瞳孔较前无改变，考虑患者呼吸不畅，故给予翻身，取右侧卧位，加大氧流量，翻身时发现，患者身下被褥浸湿。家属叙述，输完甘露醇后2：30分，放尿1200ml后，一直夹闭尿管，迅速开放尿管，引出浅
3、黄色尿液900ml。期间通知医生，医生迅速到达床旁，查患者呼之不应，双侧瞳孔无变化。给与20%甘露醇250ml快速静脉输入，患者检查前血氧饱和度80-85%，为防止中途发生意外，携带氧气袋及人工气囊由医生陪同于 06:45分急行CT检查。患者因呼吸困难，低氧血症，由麻醉科进行经口气管插管，转入NCU进行治疗。CT结果未见明显异常。现患者仍处于浅昏迷状态。巡视时，患者睡眠不安稳，心率偶见心动过速，血压波动于134-146/72-89mmHg之间，患者能按吩咐动作翻身，夜间给予Q8h甘露醇静脉输入后，患者可入睡，睡眠程度不深，患者偶诉，双臂疼痛，查静脉留置针处无红肿及渗出，液路通畅，没有堵塞现象，
4、不考虑静脉炎。一般情况下，停用丙戊酸钠后多数患者2-14d临床症状即可恢复正常，血氨水平也会在短期内下降至正常，预后多良好，无明显后遗症。疑难病例讨论丙戊酸钠脑病（考虑可能引起术区感染，未行此项检查）在肝脏，丙戊酸钠通过直接抑制氨基甲酰转移酶I(尿素循环的第一种酶)影响尿素循环，减少肝内血氨的代谢导致血氨升高。患者的疾病进程：术后应用VPA7天，术后第13天意识恢复VPA的应用：1600mg/d夜班接班时的心率是89次/分，血氧饱和度95%。在脑内，血氨通过血脑屏障进入脑内刺激谷氨酰胺酶，使其活性增加导致谷氨酰胺的合成增加，而脑内谷氨酰胺的合成主要是在星形胶质细胞内进行，星形胶质细胞内谷氨酰胺
5、增加导致细胞内渗透压增高，细胞外间隙的水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀和脑水肿。患者，男，56岁，65埏，因“头晕、头痛伴视力下降2月余”入院，诊断：左侧颞叶占位病变：考虑星形胶质细胞瘤。营养神经药物、抗菌素治疗文献：VHE可以出现头痛、呕吐、意识障碍类似颅压增高的表现，但是意识障碍多呈进行性下降，进展速度相对慢，一般不会出现生命体征紊乱、瞳孔不等大等表现。治疗护理1.脱水降颅压：甘露醇250mlq8h，抬高床头30度3.营养神经药物、抗菌素治疗 4.脑膜瘤术后护理常规讨论问题1.什么原因导致患者发生意识变化？2.进行丙戊酸钠抗癫痫治疗的患者，应该注意什么？定义 丙戊酸钠诱发的脑病是一种罕见
6、却严重的可逆的不良反应，因多伴有血氨增高，故又称为丙戊酸钠相关性高血氨症脑病。VHE 通常发生在应用丙戊酸钠数天或数周后，多数病例有血氨水平升高，而无肝脏损害。孙振晓,于相芬丙戊酸钠导致高氨血症及脑病的研究进展J中华临床医师杂志：电子版，2012，6(8)：21632164王昊,林松神经外科术后丙戊酸钠导致的高血氨性脑病7例J.中国医药导报,2015,8(12):王红霞,杨晓菊,李冬眉,等12 例开颅术后应用丙戊酸钠引起丙戊酸钠脑病患者的护理【J】中华护理杂志，2014，49(3)：290292发病机理在肝脏，丙戊酸钠通过直接抑制氨基甲酰转移酶I(尿素循环的第一种酶)影响尿素循环，减少肝内血氨
7、的代谢导致血氨升高。在肾脏，正常的血氨来源主要是通过谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下转化为谷氨酸产生。丙戊酸钠可以使谷氨酰胺通过细胞内线粒体膜的转运增加，促进血氨的生成；在脑内，血氨通过血脑屏障进入脑内刺激谷氨酰胺酶，使其活性增加导致谷氨酰胺的合成增加，而脑内谷氨酰胺的合成主要是在星形胶质细胞内进行，星形胶质细胞内谷氨酰胺增加导致细胞内渗透压增高，细胞外间隙的水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀和脑水肿。典型病例患者，男，56岁，65埏，因“头晕、头痛伴视力下降2月余”入院，诊断：左侧颞叶占位病变：考虑星形胶质细胞瘤。行左颞开颅肿瘤切除手术，术后即给予预防癫痫治疗，微泵维持VPA1200mg，2-4
8、mlh。术后24h，患者神志清楚，常规复查术后头部CT示术后改变，如下图1。术后48h，VPA调整为800mg，2mlh继续微泵维持，加用口服丙戊酸钠500mg，po，bid。患者出现神志转差至朦胧，再次查头部CT示未见明显异常，如下图2，考虑可能脑水肿影响，给予加大脱水药物剂量，继续观察。术后72h，患者神志继续转差，由朦胧转为浅昏迷，伴有呕吐，偶有烦躁不安，双眼球浮动状，双侧瞳孔等大等圆，直径4mm，对光放射存在，四肢活动有抵抗，双膝腱反射亢进，双侧病理征阴性，再次复查头部CT如下图3所示，考虑患者可能术后脑水肿伴癫痫失神发作，给予再次微泵维持vpa 1200mg，2mlh，同时加大脱水剂
9、剂量，症状无明显改善。典型病例请神经内科医师会诊癫痫的发作，考虑VHE，予查血氨：215 umolL，血丙戊酸钠浓度：79.2 ugml，血气分析：二氧化碳分压，碳酸氢根L，余实验室检查未见明显异常。确诊VHE，立即给予停用丙戊酸钠，乳果糖口服液15ml，po，Tid。两天后，患者神志转清，应答切题，神经系统检查正常，复查血氨：27u molL，血气分析恢复正常。治愈出院，无明显后遗症。王晓斌.颅脑术后应用丙戊酸钠出现相关高血氨脑病的临床分析（年温州医科大学硕士学位论文）讨论依据 VPA的应用：1600mg/d 临床表现：意识水平逐渐下降，不能用颅内压增高解释 实验室及影像学检查：血气分析、C
10、T、MRI 患者的疾病进程：术后应用VPA7天，术后第13天意识恢复临床表现文献：VHE可以出现头痛、呕吐、意识障碍类似颅压增高的表现，但是意识障碍多呈进行性下降，进展速度相对慢，一般不会出现生命体征紊乱、瞳孔不等大等表现。另一方面，VHE患者影像学检查(头部CT或MRI)多缺乏明显颅内压增高的表现，不能用颅内压增高解释当前的意识障碍。患者：转至病房时神志清醒、表情淡漠，双侧瞳孔正大等圆，光反射迟钝，四肢肌力稍差，能按吩咐动作翻身；晨6：30出现呼之不应，双侧瞳孔较前无变化。影像学检查文献：MRI表现涉及岛叶，额叶和(或)额叶大脑皮质的可逆性的T2高信号表现；双侧脑白质和苍白球T2高信号区；脑
11、萎缩表现。有文献报道质子MR光谱学检查可显示出严重的肌醇损耗、胆碱与谷氨酰胺过剩，以及适度的N乙酰天冬氨酸下降。患者：两侧额叶内侧斑片状T1低、T2高信号，边缘可见线样T1高、T2高信号，DWI序列可见条片状高信号。左侧基底节条片状T1低、T2及FLAIR高和低信号。两侧额叶斑点状T1低、T2高信号。实验室检查文献：大多数的患者仅表现为血氨升高，丙戊酸钠血药浓度、肝肾功、血常规等可在正常范围内。血气分析：大多数患者出现呼吸性碱中毒，考虑血氨透过血脑屏障，刺激呼吸中枢导致过度通气。脑电图检查 脑电图(EEG)表现为弥漫性慢波和(或)癫痫样放电增加；持续性广泛慢波发作，以和波占优势，间或出现额叶间
12、歇性的规律波活动，三相波等。有文献报道称EEG的表现可作为VHE患者病情严重程度的征象，进行性的临床症状改善与EEG和血氨的恢复正常相关。（考虑可能引起术区感染，未行此项检查）VHE与癫痫的区别 VHE患者的癫痫发作多在VPA控制癫痫的情况下突发癫痫失神发作或出现新的发作类型，而且这些癫痫发作往往是比较安静的小发作或是与以往癫痫发作类型不同，经验性加大VPA用量或是加用其他抗癫痫药物后往往不能有效控制，反而可能使病情进一步加重。VHE与精神疾病症状 VHE病人可以出现烦躁不安、认知障碍、精神行为异常等症状，常常难以解释原因，在应用抗精神疾病药物后症状往往还是不能得到有效缓解，甚至可能进一步加剧
13、病情，以此也可以和精神类疾病鉴别。晨5点25分，因更换静脉泵入丙戊酸钠，再次巡视患者，患者呈右侧卧位，血压142/88mmHg，心率86-120次/分。营养神经药物、抗菌素治疗血氨水平升高伴或不伴肝功能损害，血VPA可正常或不正常；患者：两侧额叶内侧斑片状T1低、T2高信号，边缘可见线样T1高、T2高信号，DWI序列可见条片状高信号。晨6：30出现呼之不应，双侧瞳孔较前无变化。与本病例可能相关的不良反应：SPO2 89%，患者呼之不应，持续鼾式呼吸，查双侧瞳孔较前无改变，考虑患者呼吸不畅，故给予翻身，取右侧卧位，加大氧流量，翻身时发现，患者身下被褥浸湿。VPA的应用：1600mg/d患者，男，
14、56岁，65埏，因“头晕、头痛伴视力下降2月余”入院，诊断：左侧颞叶占位病变：考虑星形胶质细胞瘤。患者：转至病房时神志清醒、表情淡漠，双侧瞳孔正大等圆，光反射迟钝，四肢肌力稍差，能按吩咐动作翻身；伴随VPA剂量调整或是停药，临床症状迅速恢复正常，血氨水平短期内下降至正常。VHE一旦确诊，首要的治疗是立即停用丙戊酸钠，临床症状多能迅速恢复正常。晨6点30分，更换丙戊酸钠时发现患者鼾式呼吸，心率124次/分，血压149/91mmHg。然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。有文献报道质子MR光
15、谱学检查可显示出严重的肌醇损耗、胆碱与谷氨酰胺过剩，以及适度的N乙酰天冬氨酸下降。（考虑可能引起术区感染，未行此项检查）诊断 接受VPA的治疗；不能解释原因的短期内意识障碍进行性下降或癫痫发作；血氨水平升高伴或不伴肝功能损害，血VPA可正常或不正常；伴随VPA剂量调整或是停药，临床症状迅速恢复正常，血氨水平短期内下降至正常。诊断预防或治疗癫痫的发作，临床上VHE的发生也随之增多。但是由于神经外科颅脑手术后的病人本身就可能继发术后的并发症如再出血、脑水肿、脑梗塞等引起颅内压增高导致患者意识障碍进行性加重、头晕头痛、恶心呕吐等症状或是本身就存在癫痫的发作病史，加之神经外科医生和护士对丙戊酸钠相关高
16、血氨脑病的重视不够，最初的临床诊断思路往往是考虑颅脑术后并发症引起颅内压增高所致的头晕头痛、恶心呕吐、意识障碍进行性加重等症状或是癫痫再发作或出现新的癫痫发作类型，忽略了VHE的发生可能，从而延误了VHE的诊断与治疗，导致患者的病情进一步加重，增加患者的经济负担。治疗VHE一旦确诊，首要的治疗是立即停用丙戊酸钠，临床症状多能迅速恢复正常。为避免VPA突然停药诱发癫痫再发作，可在停用丙戊酸钠同时换用其他一些不经过肝脏代谢、起效速度快、不需要缓慢加量的抗癫痫类药物。近年来，越来越多的报道证实补充L一肉毒碱治疗VHE也是有效的，丙戊酸钠可以降低肉毒碱的水平，补充肉毒碱，不仅可以降低血氨水平，改善VH
17、E的症状，还可以降低VHE的死亡率其他治疗措施包括：血液透析、应用乳果糖降低血氨及抗生素预防菌群失调、监测生命体征、机械通气及补液支持治疗等。预后 一般情况下，停用丙戊酸钠后多数患者2-14d临床症状即可恢复正常，血氨水平也会在短期内下降至正常，预后多良好，无明显后遗症。文献报道偶有临床症状延迟恢复，甚至死亡的病人。护理 密切观察病情变化 协助做好相关检查 药物护理：口服乳果糖 安全防护 心理护理丙戊酸钠说明书用法用量：本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水，按照之前接受的治疗剂量（通常平均剂量20-30mg/kg/日），末次口服给药4至6小时后静脉给药。或持续静脉滴注24小时。或每日分四次静脉滴
18、注，每次时间需约一小时。需要快速达到有效血药浓度并给持时：以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5分钟；然后以1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。口服剂量可能用以前的剂量或调整后的剂量。或遵医嘱。与本病例可能相关的不良反应：神经系统异常神经系统异常少见（0.1且1%）：共济失调极罕见（0.01%）：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩；意识模糊：治疗过程中，少数患者出现木僵或昏睡，有时导致一过性昏迷（脑病）；可单独出现或与惊厥同时出现，终止治疗或降低剂量后会减轻。这些病例报道多见于联合治疗（特别是与苯巴比妥或托吡酯联用）或突然增加丙戊酸剂量之后。单纯可逆的帕金森综合症一过性和/或剂量相关短暂细微的姿势性震颤和嗜睡谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看
