1、痴呆诊疗策略国外诊疗指南的解读1Prevalence of neurodegenerative disorders worldwide234痴呆的诊断标准痴呆的诊断标准不同诊断标准之间的差异不同诊断标准之间的差异567n研究者评价了1879例65岁以上进入加拿大健康和衰老研究的受试者。n对受试者根据下列诊断标准诊断是否是痴呆：q美国精神科协会精神疾病诊断和统计手册(DSM)第三版、第三版修订版、第四版。qWHO国际疾病分类(ICD)第9版和第10版。q剑桥老年人精神疾病检查标准(CAMDEX)。n比较了各个诊断标准之间的一致性。8n根据不同的诊断标准诊断为痴呆的比率差别较大q从ICD-10标准
2、诊断的3.1%到根据DSM-标准诊断的29.1%。q6个不同的诊断标准诊断出不同的痴呆患者q只有20例同时符合6个标准。n导致ICD-10和DSM-诊断标准差异的最主要条目是：q长期记忆障碍、执行功能、社会活动和症状持续时间。910n尽管记忆障碍是大多数痴呆的重要表现，有一些痴呆类型（皮层下缺血性痴呆、原发性进行性失语、一些额颞叶痴呆类型等）缺乏突出的记忆障碍n如果硬性要求有记忆障碍，将使痴呆诊断的敏感度降低。因此应将记忆障碍从痴呆诊断的标准排除，而应使用有至少两个领域的认知障碍。n不必要用EEG和CSF检查排除AD的诊断。n不应用年龄低于40或者高于90岁作为排除AD的前置条件。11n抑郁应
3、被认为是AD的伴发表现而不应该作为排除诊断。n应使用特殊的额颞叶退行性变的诊断标准，包括原发性进行失语和语义性痴呆等失语性疾病的标准。目前尚没有一个FTD诊断标准涵盖了所有FTD类型。DSM-IV-TR 分类中的“由于Pick病导致的痴呆”概念是不够的。.12n目前应用的血管性痴呆的诊断标准有不同的准确度。推荐根据所有临床资料（病史、血管性危险因素、体格检查、病程、神经影像、认知障碍模式等）进行诊断。(Grade B,Level 2)n路易体痴呆和PDD的临床特征有显著重叠。DLB的诊断是基于痴呆在帕金森样症状出现前或者同时出现；而PDD诊断是基于在PD诊断明确若干年后出现痴呆。(Grade
4、B,Level 3)13n经常发现AD和路易体病的病理改变同时出现在起始临床表现为AD或者DLB的患者中。目前尚不能提出一个临床诊断指南以区分AD和DLB。(Grade A,Level 2)n对于快速出现语言障碍或者失用，或者有显著的行为或者个性改变时，应考虑额颞叶痴呆或者额颞叶退行性改变；包括语义性痴呆、原发性进行性失语、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和伴发MND的FTD等。(Grade A,Level 2)14n如果步态障碍或者尿失禁在痴呆早期即出现，应检查CT或者MRI以排除NPH。应进行辅助性的诊断试验。(Grade B,Level 2)n快速进展的痴呆，合并肌阵挛和脑电图显示周期性
5、尖波是CJD的典型表现。目前有3个CJD的诊断标准，都表现出一定的特异性。(Grade A,Level 2)15神经心理学检测16关于认知障碍筛查关于认知障碍筛查nMoCA对于MCI的敏感度由于MMSE。推荐用于怀疑MCI患者的评测，但没有足够的证据支持一个评测代替另一个。(Grade B,Level 2)n没有足够的证据支持用延迟3词回忆，STMS,SSST等用于MCI的评测。(Grade C,Level 2)17蒙特利尔认知评测量表n最初用于MCI的筛查和诊断n逐渐应用于VCI的筛查和诊断n与MMSE比较：q敏感度提高q评价领域更全面q有执行功能评价q简单，实用，用时短1819对于血管性认
6、知障碍的神经心理评测量表nNational Institute of Neurological National Institute of Neurological Disorders and StrokeCanadian Stroke Disorders and StrokeCanadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization StandardsHarmonization Standards20Sixty-Minute Protocol
7、Sixty-Minute ProtocolnExecutive/ActivationExecutive/ActivationqAnimal Naming(semantic fluency)qControlled Oral Word Association TestqWAIS-III Digit Symbol-Coding qTrail making TestqList Learning Test Strategies（HVLT-R）nLanguage/Lexical RetrievalLanguage/Lexical RetrievalqBoston Naming Test 2nd Editi
8、on,Short Form nVisuospatialVisuospatialqRey-Osterrieth Complex Figure Copy nMemoryMemoryqHopkins Verbal Learning Test-Revised(HVLT-R)qAlternate:California Verbal Learning Test2 nNeuropsychiatric/Depressive SymptomsNeuropsychiatric/Depressive SymptomsqNeuropsychiatric Inventory Questionnaire Version
9、qCenter for Epidemiological Studies-Depression Scale nInformant Questionnaire for Cognitive Decline in the ElderlyInformant Questionnaire for Cognitive Decline in the Elderly（评测卒中前认知）nShort Form MMSEShort Form MMSE 2130-Minute Test ProtocolnSemantic 语义Fluency(Animal Naming)nPhonemic 语音Fluency(Contro
10、lled Oral Word Association Test)nDigit Symbol-Coding from the Wechsler Adult Intelligence Scale,Third EditionnHopkins Verbal Learning TestnCenter for Epidemiologic Studies-Depression ScalenNeuropsychiatric Inventory,Questionnaire Version(NPI-Q)nSupplemental:MMSE,Trail Making Test22重视生物学标记物对于AD诊断的价值从
11、研究到应用23n生物学标记物生物学标记物（Biomarker）：q可以客观测量和评价的特征性指标，反映正常生理过程、病理过程或者治疗效应。q一系列在体神经生化和神经影像学技术可以可靠地分析生理学、病理学、化学和神经解剖，可以作为生物学标记物。这些神经生物学测量似乎与病理生理、神经病理和临床资料有密切关系，q在症状轻微的AD的最早期临床阶段，临床诊断是困难的。AD的病理学改变早于症状。生物学标记物可以作为早期诊断的指标或者亚临床病理改变的标志。潜在的生物学标记物包括结构和功能神经影像，以及在脑脊液和血浆中的一些指标，已经显示出很好的前景。2425结构影像学结构影像学26n有足够的证据支持对于怀疑
12、痴呆的患者进行选择性的CT或者MRI检查。(Grade B,Level 2)n有足够证据使用结构性神经影像来排除合并的脑血管病，因为脑血管病可影响治疗。(Grade B,Level 2)n有足够的证据支持在临床研究中应用结构性神经影像追踪AD的进展，特别是应用形态测量和神经心理学评测。(Grade B,Level 2)n结构MRI显示在痴呆和轻度认知障碍的患者中海马的萎缩。27n神经影像学标记物q海马和内嗅区皮层体积，基底前脑核，皮层厚度，基于变形和基于像素的形态测量q通过弥散张量成像显示结构和效应的联系，纤维素成像，功能MRI等28Grade 1,2,3,and 4 medial tempo
13、ral lobe atrophy(Scheltens et al.,95)29NPH的结构影像学30功能神经影像学功能神经影像学31n有充分的证据支持应用PET或者SPECT作为痴呆的鉴别诊断，特别是在早期或者可能有FTD。但各个中心的方法可能存在差异。(Grade B,Level 2)n不推荐应用fMRI and MRS作为痴呆鉴别的常规方法，目前还限于研究领域。(Grade D,Level 3)n氟葡萄糖PET显示在扣带回后部和海马的葡萄糖代谢降低。nC-11 PIB 和F18淀粉样蛋白配基等可定量化测量脑淀粉样蛋白的负荷。qAD患者大多数可以通过这种技术显示出高的淀粉样蛋白负荷。q大部分
14、MCI和少部分正常对照组也有高的淀粉样蛋白负荷。32(Silverman et al,99)33FTDFDG PET34(AD的PIB和FDG显像35FMRI BOLD 回忆和学习时的变化(Bookheimer etal)May represent compensatoryincrease in blood flow36THANK YOUSUCCESS2022-10-1037可编辑Frontotemporal DementiaFrontotemporal Dementia38Frontotemporal DementiaFrontotemporal Dementia39nAD的诊断目前只能通过
15、临床评价并通过尸检病理确认诊断。生化和神经影像学标记物可以促进诊断，预测从AD前的MCI向AD进展，以及监测改变疾病进程的治疗的疗效。n脑脊液的Abeta40、42，总tau、磷酸化tau对于AD的诊断价值。n联合检测上述脑脊液的标记物有助于预测从MCI向AD转化的危险度。n新的潜在的生物学标记物在不断出现，脑脊液和血浆的标记物最终很可能成为准确诊断AD的治疗的一部分。40n联合应用脑脊液中Abeta42和t-tau可以鉴别稳定的MCI以及转化为AD的MCI，或者其他类型的痴呆，具有足够的敏感度和特异度。n回归分析显示脑脊液中Abeta42减少和总tau蛋白水平增高高度提示MCI转化为AD。n
16、脑脊液中p-tau 和Abeta42的测定有助于诊断血管性痴呆或者额颞叶痴呆，并与AD鉴别。ntau 蛋白与Abeta42联合，Abeta37/Abeta42比值、Abeta38/Abeta42比值，是否有助于鉴别AD和路易体痴呆尚有待研究。41n横断面研究不能发现在AD与对照组之间的血浆Abeta40和Abeta42的显著区别。n纵向研究显示基线的高Abeta40水平，特别是合并基线的低Abeta 42水平，是预测痴呆的重要危险因子。n血浆Abeta的来源，Abeta在脑脊液和血浆之间的转运需要进一步研究。n血浆Abeta42/Abeta40比值降低可能提示发展为AD的危险度增加42n脑脊液
17、生物学标记物在有不典型特征和诊断不确定时应考虑作为AD与其他痴呆鉴别的方法(Grade B,Level 2)例如脑脊液生物学标记物可能鉴别AD与FTD时有用。.n可通过ELISA法检测脑脊液中的A1-42 和p-tau 蛋白的浓度。(Grade A,Level 1)n仅依靠脑脊液生物学标记物不足以诊断或者排除AD。(Grade C,Level 3)应予临床资料、神经心理学检测、神经影像以及其他试验室检测综合分析。43n生物学标记物的有效性需要在生物学标记物和最终临床诊断和尸检之间的相关性n为了验证这些生物学标记物还需要在病理确诊的AD的患者中进行研究。研究要标准化，包括研究设计（纵向，最少随访
18、5年），研究参数的类型（总tau蛋白、p-tau蛋白，Abeta类型），基质的类型（脑脊液和血浆）和资料的分析（临界值，比值，生物学标记物的组合）。n正在进行国际对照、多中心的影像学、脑脊液的AD生物学标记物的研究44454647轻度到中度轻度到中度ADAD的治疗的治疗 48对于轻度到中度痴呆的一般医疗治疗n轻度和中度痴呆患者住院时发生谵妄的风险增高，应该进行综合性干预，包括定向沟通、治疗、睡眠增强策略、锻炼和运动、提供视力和听力帮助等。(Grade B,Level 2)n对于轻度到中度痴呆的并发疾病应进行干预(Grade B,Level 3)n对于痴呆患者合并的其他慢性疾病的治疗应考虑到痴呆
19、因素，如不能过分依赖患者的自我照顾。(Grade B,Level 3)49轻度到中度痴呆患者服药的建议n服药后一定要评测依从性。对于任何药物的调整都需要评价。(Grade B,Level 3)n即使患者自己服药，也要第三方检查患者服药情况。(Grade B,Level 3)n推荐服用胆碱酯酶抑制剂(Grade D,Level 3)50n治疗开始后需要定期复查(Grade B,Level 3)n应详细记录患者病情变化以明确患者是稳定、改善还是持续恶化。(Grade B,Level 3)n在观察痴呆患者对于治疗反应时应注意看护者提供的信息。(Grade B,Level 3)51对应用胆碱酯酶抑制剂
20、的建议n所有三种胆碱酯酶抑制剂都对轻度到中度痴呆有中等程度的疗效，应作为大多数轻度到中度痴呆患者的治疗选择。(Grade A,Level 1)n各种胆碱酯酶抑制剂的疗效的比较没有统一结论。药物选择应取决于不良反应、服用的方便性、对于药物的熟悉、药代动力学的差异等。(Grade B,Level 1)n应注意胆碱酯酶抑制剂的禁忌症和潜在的风险。(Grade B,Level 3)52n如果出现危险或者严重的不良反应，应停止服用胆碱酯酶抑制剂；如果不良反应是轻微的，可以暂时减少剂量；如果小剂量可以耐受可以在2-4周后重新提高到更高的剂量。(Grade B,Level 3)n如果服用胆碱酯酶抑制剂后出现
21、恶心/呕吐，应复习如何服用药物（剂量、频率、是否同服食物、是否无意中服用了过高剂量等）然后对应调整服药方法、让看护者监督服药或者停药。n尽管一些抗呕吐药物可以改善恶心/呕吐，但是具有抗胆碱能作用，可能加重认知障碍。(Grade B,Level 3)53n应主要到服用胆碱酯酶抑制剂后可能导致新的不良反应表现，特别是与其他胆碱酯酶抑制剂一起服用或者是其他药物一起服用的风险(Grade B,Level 2)n可以从一种胆碱酯酶抑制剂转化为另一种，取决于效益风险比。(Grade B,Level 3)n可以从胆碱酯酶抑制剂转换服用美金刚。(Grade B,Level 3)54对服用美金刚的建议n美金刚是
22、中度到重度AD治疗的一种选择。(Grade B,Level 1)不推荐应用于轻度AD。(Grade D,Level 1)n胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联用是合理的（因为作用机制不同），似乎也是安全的，可能对于中度到重度AD患者有附加的疗效。这是中度AD的一种选择。(Grade B,Level 1)55对于其他药物的建议n不推荐大剂量的维生素E(400+iu/day)补充治疗 AD(Grade E,Level 1)n不推荐合成抗氧化剂艾地苯醌治疗AD。(Grade E,Level 1)n不推荐对于没有相应缺乏的AD患者补充维生素B1,B6,B12,和/或叶酸。.(Grade D,Level 3)n没
23、有充分证据推荐或者反对AD患者服用银杏叶制剂。(Grade C,Level 1)n不推荐抗炎药物治疗痴呆症状。(Grade D,Level 1)n不推荐用雌激素替代疗法治疗女性AD患者的认知功能障碍。(Grade D,Level 1)n没有足够证据推荐服用雄激素治疗男性AD。(Grade C,Level 1)56对行为和精神症状治疗建议n对于轻度到中度AD的评测应包括对行为和其他神经精神症状（BPSD）的评测。(Grade B,Level 3)n对于BPSD的治疗应该包括对于行为的详细记录，识别目标症状以及潜在的促发因素，排除可治疗或者相互矛盾的病因，考虑患者和看护者等的安全(Grade B,
24、Level 3)n由于抑郁症状在痴呆患者中很常见，当患者的一些抑郁症状（行为症状、体重和睡眠的改变、忧愁、哭泣、自杀倾向或者过度自责）的亚急性进展时（如在数周内进展，而不是数月内进展时）应考虑诊断为抑郁(Grade B,Level 3)n如果患者对非药物干预没有反应应给予抗抑郁药物(Grade B.Level 3)n对于AD患者给予抗抑郁治疗，应选择抗胆碱能活性最小的药物，如SSRI。(Grade B,Level 3)57对睡眠障碍的治疗建议nAD患者出现睡眠疾病首先应详细评估可能对睡眠产生不良影响的因素，如疼痛等疾病、情感障碍（特别是抑郁）、某些药物、环境因素、睡眠习惯等（如在日间小睡等）。
25、对识别到的因素进行治疗。(Grade B,Level 3)n痴呆患者出现REM睡眠疾病提示路易体痴呆等相关疾病的可能，可应用氯硝西泮治疗。(Grade B,Level 2)n对于AD患者非药物的方法可能对睡眠障碍有效(Grade B,Level 1)n当药物性干预被认为是失眠必要的干预措施时，短期和间断服用安定类药物应该在最短时间和最小剂量内。(Grade B,Level 3)58对BPSD治疗的建议n首先应考虑非药物治疗BPSD。非药物疗法经常与药物疗效联合应用。(Grade C,Level 1)n非药物疗法包括音乐、光照疗法、回忆疗法、按摩治疗等。(Grade C,Level 2)n通常在
26、非药物疗法后开始药物治疗(Grade B,Level 3)n轻度痴呆的患者出现视幻觉提示DLB的可能。DLB患者对于抗精神药物敏感。如果用药物治疗视幻觉，应首先试用胆碱酯酶抑制剂。如果需要紧急控制症状或胆碱酯酶抑制剂无效，可谨慎试用非典型抗精神病药物（如小剂量喹硫平）。(Grade B,Level 2)59对BPSD治疗的建议nBPSD的药物正常应在较低剂量开始，然后基于疗效和不良反应仔细滴定。(Grade B,Level 3)n在行为症状稳定3M后应周期性地减少剂量甚至停药。(Grade B,Level 3)n对于轻度到中度AD的神经精神症状应考虑试用胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚治疗。(Gra
27、de B,Level 3)n对于BPSD的胆碱酯酶抑制剂或者美金刚治疗应持续到临床疗效不再显现出来。(Grade B,Level 3)60严重AD的临床治疗指南61n严重AD定义为完全依赖看护者来生存的阶段。这一阶段对应的评分是 MMSE 10 和GDS 6-7.(Grade B,Level 2)n严重痴呆患者至少应每4个月评估一次，如果接受药物治疗至少每3个月评估一次(Grade C,Level 3)n评估时应包括认知状态（例如MMSE）,功能，行为，其他疾病，营养状态，安全性和看护者的健康水平(Grade B,Level 3)n治疗的目标是改善患者和看护者的生活质量。(Grade B,Le
28、vel 3)n治疗应包括治疗并发疾病（感染，帕金森综合征，抽搐，应激性溃疡），缓解疼痛，改善营养状态等。(Grade B,Level 3)62n严重AD患者可以服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚或者联合治疗。可能的疗效是在认知、功能和行为方面轻度的改善或者衰退的减轻。(Grade A,Level 1)n应用胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚的治疗应持续到没有进一步疗效可以显示，不要轻易停止治疗。(Grade C,Level 3)n应在适当评估和诊断BPSD，并识别目标症状，考虑到患者治疗安全性后开始治疗。(Grade B,Level 3)63n首先应开始非药物和资料。可能对严重AD有效的方法包括抑郁症的行为疗
29、法，教育看护者处理行为异常，音乐和多种感觉调控方法在治疗时有效，但是进一步的疗效有待研究。(Grade B,Level 1)n在出现严重抑郁、精神症状或者攻击性行为等使患者或者其他人处于危险中时应在非药物治疗同时开始药物干预。(Grade B,Level 3)nBPSD的药物干预应该从最低剂量开始，逐渐滴定剂量，监测疗效和安全性(Grade B,Level 3)64n在BPSD症状稳定3M后应试图减少或者停药(Grade A,Level 1)n在严重激越、攻击性行为和精神症状时可以服用利哌酮和奥氮平。在使用这些抗精神病药物时应仔细衡量潜在的副作用，如脑血管病的风险等。(Grade A,Leve
30、l 1)n没有充分证据支持或者反对曲唑酮治疗非精神病性的、易激越的患者。(Grade C,Level 3)n安定类药物只能短时间服用。(Grade B,Level 1)nSSRIs可用于治疗严重抑郁(Grade B,Level 3)6566nAD的药物治疗包括多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀等胆碱酯酶抑制剂。n对1980-2007年之间的安慰剂对照和比较这些药物对认知功能、功能、行为和整体变化、安全性的药物研究。n共有26项研究，33篇论著。n对安慰剂对照研究资料的Meta分析提示这些药物在稳定或者减慢认知、功能、行为和临床整体变化方面的轻度的整体有效性。n3个开放研究和1个双盲随机研究直接比较了
31、多奈哌齐与加兰他敏以及多奈哌齐与卡巴拉汀等。67n2项研究显示3种药物在有效性方面没有差异，1个研究提示多奈哌齐疗效略优于加兰他敏，1项研究提示卡巴拉汀的疗效优于多奈哌齐。n对于安慰剂对照资料的校正后的间接比较没有发现这些药物在认知方面的显著差异，但是整体改变方面多奈哌齐和卡巴拉汀都略优于加兰他敏（RR分别是1.63和1.42）。n间接比较显示多奈哌齐在行为改善方面略优于加兰他敏。n在不良反应方面，多奈哌齐的不良反应事件最少，卡巴拉汀最多。6869n目前FDA批准的治疗AD的药物不能预防或者逆转疾病进展，并且只能轻度改善症状。n随着对于AD分子病理生理学的研究进展，近年研究了一系列新的化合物。n以AD潜在发病机制为靶点的的治疗正处在人体试验的后期阶段。n主要的治疗靶点包括Abeta和tau蛋白。7071谢谢，请指正73结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
