1、炎症反应的双通道医学知炎症反应的双通道医学知识识Slide 2抑制多种炎症介质 细胞因子 粘附分子 可诱导的酶对炎性反应的多种作用Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道皮质激素的作用皮质激素的作用炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 3尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在尽管使用了吸入激素，气道炎症仍持续存在ICS=inhaled corticosteroids;OCS ICS=received oral corti
2、costeroids with or without ICSAdapted from Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.20,00010,0001,000100101Eosinophil 103/gsputumControlgroup轻到中度哮喘轻到中度哮喘ICSlow-dose(n=10)ICShigh-dose(n=15)OCS(n=10)OCS ICS(n=7)重度哮喘重度哮喘p0.01p0.001p0.001p0.01n=74炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 4白三烯白三烯其它炎性介质其
3、它炎性介质This slide is an artistic rendition.Adapted from Holgate ST,Peters-Golden M J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S1-S4;Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S18-S36;Henderson WR Jr et al Am J Respir Crit Care Med 2002;165:108-116;Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin
4、 Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Varner AE,Lemanske RF Jr.In Asthma and Rhinitis.Oxford,UK:Blackwell Science,2000:1172-1185.无炎症反应无炎症反应炎症反应炎症反应哮喘哮喘白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性白三烯：在哮喘早期及疾病全程中的重要性炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 5炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯受体的表达半胱氨酰白三烯受体的表达NeutrophilMonocyteMacrophageBasophilPluripotent he
5、mopoieticstem cellT CellsEosinophilB LymphocyteCCR3CD4+CD8+CD19M-CSF,GM-CSF,IL-3LTC4,LTD4,LTE4LN5Mast CellLTC4LTD4LTE4M-CSFGM-CSFIL-5IL-3GM-CSFLTC4LTD4LTE4CD14IL5RRepresents the CysLT1 receptorAdapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233;Mellor et al Proc Natl Acad Sci U
6、SA 2001;98:7964-7969CysLT1RCD34+炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 6炎症反应的双通道 半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用半胱氨酰白三烯在炎性细胞受体上的作用嗜酸细胞嗜酸细胞肺巨噬细胞肺巨噬细胞Smooth-musclecell B淋巴细胞淋巴细胞CysLT=cysteinyl leukotriene;PBMC=peripheral blood mononuclear cellsAdapted from Figueroa DJ et al Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226-233.单核细胞单核
7、细胞炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 7Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道白三烯是强大的炎症介质白三烯是强大的炎症介质其它介质受体其它介质受体其它介质其它介质炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 8 Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.炎症细胞炎症细胞(肥大细胞肥大细胞,嗜酸性细胞嗜酸性细胞)感觉神
8、经感觉神经(C纤维纤维)CysLTs水肿水肿血管血管粘液转运减少粘液转运减少嗜酸性细胞嗜酸性细胞内流内流阳离子蛋白释放，阳离子蛋白释放，上皮细胞损伤上皮细胞损伤收缩和增生收缩和增生气道平滑肌气道平滑肌粘液分泌增多粘液分泌增多气道上皮气道上皮炎症反应的双通道半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用半胱氨酰白三烯在哮喘中的核心作用炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 9p=NS between groupsAdapted from OShaughnessy KM et al Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.18.7201612840Urina
9、ry LTE4excretion(ng/mmolcreatinine)18.4PlaceboFluticasone propionate吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响吸入丙酸氟替卡松对尿中白三烯量的影响1000g虽然氟虽然氟替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄替卡松明显改善了过敏原诱导的支气管狭窄(p 0.02),(p 0.02),但在降低尿但在降低尿LTE4LTE4浓度方面无显著效果浓度方面无显著效果治疗期治疗期1414天天,洗脱期洗脱期2121天天后交叉，最后一天过敏原刺激后交叉，最后一天过敏原刺激N=10N=10炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 10*p
10、0.05 vs.baseline Adapted from Dworski R et al Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.0.30.20.10Urinary LTE4(ng/mgcreatinine)Post-allergen challengeBaselineControlPrednisone*口服强的松对尿中白三烯量的影响口服强的松对尿中白三烯量的影响炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 11*p0.02 vs.normal individuals;*p0.05 vs.normal individuals Ada
11、pted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909.14121086420SputumCysLT levels(ng/ml)Controls控制控制(n=10)6.4All patients with asthma所有哮喘患者所有哮喘患者(n=26)9.4*Patients with persistent asthma持续性哮喘持续性哮喘(n=10)11.4*Patients with acute attacks急性发作急性发作(n=12)13*吸入糖皮质激素对痰中白三烯水平的影响吸入糖皮质激素对痰中白三
12、烯水平的影响炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 13*p0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.0.120.100.080.060.040.020Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)PlaceboBeclomethasoneMontelukast+beclomethasoneMontelukast*1*Treatment group同时针对炎症
13、双通道的治疗可更好控制哮喘炎症炎症反应的双通道炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可进一步减少气道炎症炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 14block steroid-sensitivemediatorsblocks the effects of CysLTs吸入激素吸入激素孟鲁司特孟鲁司特白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，白三烯受体拮抗剂与皮质激素联合，作用于炎症反应的双通道作用于炎症反应的双通道The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-
14、Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.对类固醇敏感的介质对类固醇敏感的介质play a key role in asthmatic inflammation光胱氨酰白三烯光胱氨酰白三烯play a key role in asthmatic inflammation类固醇不能抑制有症状的哮喘病人气道中的半胱氨酰白三烯的形成双通道双通道炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 15抑制多种用炎症介
15、质(TNF、IL-6、粘附分子）抑制炎症反应过程 通过白三烯通道 通过对激素敏感的通道LTRAs=leukotriene receptor antagonistsAdapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(suppl 1):S37-S48.炎症反应的双通道白三烯受体拮抗剂的作用白三烯受体拮抗剂的作用炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 16炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识17阿司匹林哮喘的发病机制阿司匹林哮喘的发病机制 花生四烯酸 环氧化酶环氧化酶 脂氧化酶
16、脂氧化酶 （COX）（5-LO）前列腺素前列腺素 白白 三三 烯烯 （LTCLTC4 4合成酶）合成酶）炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识18阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药避免使用阿司匹林和非类固醇类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）脱敏治疗脱敏治疗白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂白三烯受体拮抗剂及合成阻断剂鼻部疾病的治疗鼻部疾病的治疗炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识19避免使用相关类药物避免使用相关类药物COX-1COX-1和和COX-2COX-2的抑制剂（在首次接触该药时，与低激发的抑制剂（在首次接触该药时，与低
17、激发剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛剂量发生交叉反应）：吲哚美辛或消炎痛,布洛芬布洛芬等等COX-1COX-1和和COX-2COX-2的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些的弱抑制剂（少部分患者与高剂量的这些药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）药发生交叉反应）：对乙酰氨基酚（扑热息痛）,双水双水杨酸杨酸等等 相对的相对的COX-2COX-2抑制剂和弱抑制剂和弱COX-1COX-1抑制剂（只在高剂量时反抑制剂（只在高剂量时反生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康生交叉反应且症状相对较轻）：尼美舒利和美洛昔康选择性选择性COX-2COX-2抑制剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但抑制
18、剂（理论上讲不应该发生交叉反应，但还未进行研究）：还未进行研究）：celecoxib,rofecoxib celecoxib,rofecoxib 阿司匹林哮喘的治疗与管理阿司匹林哮喘的治疗与管理炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 20IMPACT 研究一项比较ICS治疗未达控制的慢性哮喘患者联用白三烯调节剂 Vs.联用沙美特罗对哮喘控制的疗效炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 21IMPACT IMPACT 研究研究研究设计和目的研究设计和目的MP=孟鲁司特钠孟鲁司特钠 安慰剂安慰剂;SP=沙美特罗安慰剂沙美特罗安慰剂10.Bjermer L,B
19、isgaard H,Bousquet J,et al.Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma:design and rationale of a randomized,double-blind comparative study(the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial)Respir Med.2000;94:612621.11.Bjermer L,
20、Bisgaard H,Bousquet J,et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults:one year,double blind,randomised,comparative trial.BMJ.2003;327:891895.IMPACT是一个为期52周、随机双盲、双模拟、平行组、多中心研究。4周导入期（1期）+48周双盲治疗期（2期）共1490例患者。钠主要研究终点为至少一次哮喘急
21、性发作的患者百分比。炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 22与基线相比，与基线相比，痰嗜酸性粒细胞痰嗜酸性粒细胞评分评分(03分分)a 孟鲁司特钠孟鲁司特钠10 mg+氟替卡松氟替卡松 200 ug,b 沙美特罗沙美特罗 100 ug+氟替卡松氟替卡松 200 mg.痰液分析在所有参加痰液分析在所有参加 IMPACT 研究的的芬兰中心的病人中进行研究的的芬兰中心的病人中进行.孟鲁司特钠孟鲁司特钠+氟替卡松氟替卡松(n=25)a沙美特罗沙美特罗+氟替卡松氟替卡松(n=16)b-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4降低降低40%P
22、0.05 vs.基线基线)P=0.01111.Bjermer L,Bisgaard H,Bousquet J,et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults:one year,double blind,randomised,comparative trial.BMJ.2003;327:891895.炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 24IMPACT IMPACT 研
23、究研究顺尔宁顺尔宁(孟鲁司特钠孟鲁司特钠)+氟替卡松氟替卡松-不良事件不良事件发生率显著低于沙美特罗发生率显著低于沙美特罗+氟替卡松氟替卡松74%P=0.0161%P=0.026.3%10.0%4.6%7.4%11.Bjermer L,Bisgaard H,Bousquet J,et al.Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults:one year,double blind,randomised,
24、comparative trial.BMJ.2003;327:891895.炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 25半胱氨酰白三烯和对类固醇敏感的介质是哮喘炎症反应中的两条通道激素不能阻断半胱氨酰白三烯介导的炎症通路 同时作用哮喘病人气道炎症的两条通路，可以达到更好的炎症控制及哮喘控制Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42;Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.总结总结 同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制同时作用炎症反应双通道，加强哮喘控制炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识Slide 26谢谢分享谢谢分享炎症反应的双通道医学知识炎症反应的双通道医学知识
