1、糖尿病糖尿病DM的药物治疗的药物治疗第1页/共43页第一部分：第一部分：DM的分型及病理的分型及病理第2页/共43页DM的分型的分型 型DM(Insulin Dependent DM,IDDM)型DM(Non-insulin Dependent DM,NIDDM)型DM 第3页/共43页型型DM 占DM患者总数的10%。发病年龄早，可提前到青少年期。胰腺的细胞坏死，造成Insulin合成和释放的停止。这种病理改变主要多是由于自身免疫反应介导的。以外源性Insulin的替代疗法为主要治疗手段。第4页/共43页型型DM 占DM患者总数的85-90%。发病年龄在35岁以上，与遗传相关。主要是由于靶组
2、织对Insulin的抵抗，可伴有不同程度Insulin分泌水平的改变。新发患者以非药物治疗首选，转至口服降糖药，中晚期患者加用Insulin。第5页/共43页型型DM DM患者总数的5%。由于营养不良、药物、代谢疾病等继发引起的。妊娠期DM也属于型DM，治疗以Insulin首选。第6页/共43页DM的病理的病理DM 是一种代谢紊乱综合症：影响糖、脂肪、蛋白质代谢。糖代谢异常：高血糖，高渗透压，乳酸生成增加。脂肪代谢异常：高血脂、高脂蛋白血症、酮体生成增加。蛋白质代谢异常：合成下降、分解增加、酮体生成增加。血管系统造成损害。大血管损害：动脉粥样硬化累及心脑血管 小血管损害：局部微循环受损（肾、眼
3、、神经）第7页/共43页第二部分：三类口服降糖药的临床第二部分：三类口服降糖药的临床应用应用促进促进Insulin分泌的药物：分泌的药物：Insulin secretagogueInsulin增敏剂：Insulin sensitizer-葡萄糖苷酶抑制剂：-Glucosidase inhibitor第8页/共43页第一类：促进第一类：促进Insulin分泌的药物分泌的药物 磺脲类:Sulfonylureas 美格替耐类：Meglitinide analogs第9页/共43页I.磺脲类:药理作用 阻止位于-细胞表面ATP敏感的K+通道，引发去极化，激活Ca2+通道。Ca2+进入-细胞，介导胞吐作
4、用，释放Insulin。直接抑制胰高血糖素的释放，从而下降同Insulin相抵抗的作用。第10页/共43页磺脲类:适应症、禁忌症和不良反应 II型DM患者（早期、非肥胖体型首选）可单独使用，或联合用药。磺胺类药物过敏史患者，磺脲类药物可能交叉过敏，应避免。I型DM患者和孕妇禁用。II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。肝肾功能受损者禁用。不良反应：低血糖反应，体重增加。第11页/共43页磺脲类:药物的相互作用及继发性失效 糖皮质激素、雌激素降低Insulin受体的敏感性。TH、Glucagon、Growth hormone 对抗Insulin的作用。氯霉素、磺胺类药物抑制代谢磺脲类药物的肝
5、酶，同时应用时可延缓磺脲类药物的代谢，低血糖发生率相对提高。与青霉素、磺胺类药物同时应用时，竞争血浆蛋白，游离的磺脲类药物浓度增加，药效增强，低血糖发生率相对提高。继发性失效:当患者在药效稳定一段时间后，逐渐减弱，甚至消失。多由于-细胞丧失的逐渐加重。第12页/共43页直接抑制胰高血糖素的释放，从而下降同Insulin相抵抗的作用。-每日Insulin总量的40%用于提供夜间，饥饿，三餐间所需的Insulin，基础值(basal value)。Insulin治疗的剂量调整及影响因素Connecting peptide美格替耐类：Meglitinide analogs-不能用于严重GI功能紊乱的
6、患者。的基因表达。Acarbose(阿卡波糖，拜糖平）占DM患者总数的10%。每日Insulin总量=0.第一代磺脲类药物Tolbutamide(甲苯磺丁酸，甲糖宁，-）短效降糖药，t1/2:4-6 hrs，经肝代谢后，90%经肾排出。对老年患者比较安全，低血糖发生率低。每日总量不超过2.0 g，以0.5 g 分次口服。Chlorpropamide(氯磺苯酸）最长效的第一代磺脲类药物，t1/2:32 hrs，70-80%经肝代谢，20-30%以原型经肾排出。低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。老年患者最好不用。每日0.25 g，晨服。第13页/共43页第二代磺脲类药物Glyburide(格列本脲
7、，优降糖）降糖效果明显，t1/2:10 hrs，经肝代谢后，分别以50%从胆汁和肾脏排出。低血糖发生率高，特别是肝肾受损者。肝肾受损者禁用。起始量为2.5 mg，每日总量5-10mg，分次口服。Glipizide(格列吡嗪，美吡达）t1/2:2-4 hrs，90%经肝代谢，10%以原型经肾排出。低血糖发生率低于Glyburide。肝肾受损者禁用。起始量为5 mg，每日总量15mg，分次口服。Glyquidone(格列喹酮，糖适平）最短效的第二代磺脲药物，t1/2:1.5 hrs，经肝代谢后，95%从胆汁排出，5%从肾脏排出。低血糖发生率低。适于肾功受损者。每日总量低于150 mg，分次口服。第
8、14页/共43页第三代磺脲类药物 Glimepiride(格列美脲）短效磺脲药物，t1/2:5 hrs，从肝脏、肾脏排出。低血糖发生率低。肝肾受损者禁用。起始量为1 mg，每日总量低于4 mg。是磺脲类药物中以最小剂量达到降糖效果的药物。第15页/共43页型DM(Insulin Dependent DM,IDDM)-早中晚三餐前短效Insulin+睡前中效Insulin适应症、禁忌症和不良反应每日Insulin总量=0.生理作用：调节糖，脂肪，蛋白质代谢。Insulin增敏作用：I型DM患者和孕妇禁用。增加靶组织对Glucose的摄取和利用。这种病理改变主要多是由于自身免疫反应介导的。DM患者
9、可根据以下影响因素进行调整：-促进脂肪细胞对Insulin的敏感性转化。磺脲类:适应症、禁忌症和不良反应通过抑制Glucose的肠道吸收来降糖：基础值：40%x30=12 IU；55 X 体重（kg）Insulin治疗的付作用糖代谢异常：高血糖，高渗透压，乳酸生成增加。II.Meglitinide analogs:药理作用 这类药物与磺脲类药物相似：阻止位于-细胞表面ATP敏感的K+通道，引发去极化，激活Ca2+通道。Ca2+进入-细胞，介导胞吐作用，释放Insulin。但是，这类药物占据K+通道的位点更广泛，因此，关闭K+通道的能力更强，释放Insulin的效果更明显。特别适用于餐后高血糖的
10、控制。第16页/共43页Meglitinide analogs:适应症、禁忌症和不良反应 II型DM患者餐后高血糖的控制。常联合用药，很少单独用药。I型DM患者和孕妇禁用。II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。肝肾功能受损者禁用。不良反应：低血糖反应（多集中于肝脏受损者）。第17页/共43页Meglitinide analogs:药物的相互作用 糖皮质激素、雌激素降低Insulin受体的敏感性。TH、Estrogen、Glucagon、Growth hormone 对抗Insulin的作用。药物经肝脏CYP3A4代谢，因此与CYP3A4抑制剂同用时（酮康唑，红霉素），应适当减量，以防低血
11、糖。与CYP3A4诱导剂同用时（卡马西平，利福平），应适当加量。第18页/共43页Meglitinide analogs Repaglinide(瑞格列奈，诺和龙）t1/2:1 hr，餐前30分内服药。低血糖发生率低。起始量为0.25 mg/餐，最大量低于4 mg/餐（注意肝功损害）。Nateglinide(那格列奈）t1/2:1 hr，餐前15-30分内服药。对正常人无效。低血糖发生率最低。在重建餐后Insulin的正常分泌上优于Repaglinide。可用于肾功受损患者。起始量为60 mg/餐，最大量为120mg/餐。第19页/共43页第二类：第二类：Insulin增敏剂增敏剂 双胍类:B
12、iguanides 噻唑烷二酮类：Thiazolidinediones（TZD）第20页/共43页I.双胍类:二甲双胍（Metformin）的药理作用Insulin增敏作用：下降肝脏和肾脏Glucose的生成。延缓肠道Glucose的吸收。增加靶组织对Glucose的摄取和利用。降低血脂、脂蛋白（在用药后4-6周明显）。降低食欲，减轻体重。第21页/共43页I.Metformin:适应症、禁忌症和不良反应可用于DM高危人群的预防用药。II型DM患者（早期，肥胖体型首选），可单独或联合用药。可用于对Insulin有抗药性的II型DM患者。I型DM患者和孕妇禁用。II型DM患者出现并发症，或应激状
13、态时禁用。肝肾功能受损者禁用。Metformin(二甲双胍）t1/2:1.5-3 hrs，不经肝脏代谢，直接以原型经肾脏排出。不发生低血糖发应。起始量为500 mg/日，最大量为1500 mg/日（注意肝损害）。不良反应：乳酸酸中毒，GI反应，Vit-B12缺乏。第22页/共43页II.噻唑烷二酮类（TZD）：药理作用Insulin增敏作用：TZD是PPAR-受体的激动剂.PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受体 亚型。位于靶细胞的细胞核内。TZD与受体结合，调节参与靶细胞内脂肪及糖代谢、Insulin介导的信息传递
14、、脂肪组织分化等 的基因表达。-促进脂肪细胞对Insulin的敏感性转化。-抑制脂肪细胞产生Insulin抵抗的相关性物质。-提高GluT4的表达。-提高HDL。-促进皮下脂肪的聚积。第23页/共43页II.噻唑烷二酮类（TZD）:适应症、禁忌症和不良反应 可用于Insulin抵抗的II型DM患者，可单独或联合用药。I型DM患者和孕妇禁用。II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。肝肾功能受损者禁用。不良反应：肝功损害，增加体重，轻度水钠储留。第24页/共43页II.噻唑烷二酮类（TZD）Pioglitazone(吡格列酮）经CYP2C8和CYP3A4代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制
15、在15-45 mg/日。可单独给药，或同Metformin，Sulfonylureas，Insulin合用。有减低甘油三酯的作用。Rosiglitazone(罗格列酮）经CYP2C8和CYP2C9代谢，t1/2长，每日一次给药，剂量控制在2-8 mg/日。可单独给药，或同Metformin，Sulfonylureas合用。与Insulin合用，产生水肿。与Pioglitazone相比，更易产生药物的相互作用。第25页/共43页第三类：第三类：-葡萄糖苷酶抑制剂第26页/共43页药理作用通过抑制Glucose的肠道吸收来降糖：通过可逆性抑制位于小肠细胞绒毛刷表面的-葡萄糖苷酶来减低由低聚糖到葡萄
16、糖的转变。只有葡萄糖才可以经肠道吸收。用于控制餐后血糖，不影响蛋白质和脂肪的吸收。第27页/共43页适应症、禁忌症和不良反应 用于II型DM的预防，特别是糖耐量异常的个体。早期II型DM患者，可单独用药，也可与Sulfonylureas,TZD,合用。可与Insulin合用，治疗 I型DM和中晚期II型DM患者。不良反应：GI-不能用于严重GI功能紊乱的患者。-最好不与Metformin合用。第28页/共43页具体药物 Acarbose(阿卡波糖，拜糖平）t1/2：3 hrs，药物代谢由肠道细菌完成。不仅抑制-葡萄糖苷酶，还抑制-胰淀粉酶。25-100 mg餐前口服。GI副作用明显。Migli
17、tol(米格列醇）t1/2：3 hrs，药物可吸收入血，以原型经肾脏排出。25-100 mg餐中服。GI付作用小。第29页/共43页第三部分：第三部分：DM的的Insulin治疗治疗第30页/共43页C-PeptideA-chainB-chainSSSSSSSSSSSSConnecting peptideInsulinHOOCNH2NH2NH2COOHCOOHProinsulinA-chainB-chain1510152025301510152015101520253015101520Insulin第31页/共43页Insulin结构：51AAs，A和B链。t1/2:5 mins分泌：餐后高血
18、糖-ATP升高-刺激分泌降解：外源性Insulin 60%经肾脏排出，40%经肝脏排出。受体：酶联膜受体。生理作用：调节糖，脂肪，蛋白质代谢。第32页/共43页Insulin的剂型及给药方式 速效：Lispro，Glulisine，Aspart，Huamn insulin recombinant inhaled。短效：human regular insulin 中效（NPH）：Insulin与Protamine形成聚合物。长效：extended zinc insulin，Glargine insulin 混合型：中效与速效（或短效）以70：30或75：25混合。S.C.-便携式笔样注色器-持续
19、给药的insulin泵 吸入式给药第33页/共43页Insulin治疗:适应症、禁忌症和不良反应 I型 DM 首选。中晚期II型DM，口服降糖药无效，或出现并发症。妊娠DM 年老合并严重肾病的DM患者禁用Insulin。低于7岁的I型DM儿童，以常规Insulin首选，insulin泵禁用。第34页/共43页Insulin治疗方案I型型 DM：强化治疗：目标为恢复正常血糖-早中晚三餐前短效Insulin+睡前中效Insulin-早中晚三餐前速效Insulin+早晚中效Insulin-早中晚三餐前速效Insulin+早长效Insulin-持续insulin泵，三餐前加量常规治疗：目标为恢复接近正
20、常血糖-每日insulin皮下注射两次，通常早晚（短效Insulin+中效Insulin）II型型 DM：补充疗法：中期患者，在口服降糖药治疗的同时，加用Insulin-早或晚加用一支长效，或早晚各用一支中效Insulin替代疗法：全部停用口服降糖药，改用Insulin-也可分强化治疗和常规治疗，见I型DM的治疗方案。Insulin抵抗的治疗（又称抵抗的治疗（又称Insulin耐药）耐药）-首选insulin增敏剂：TZD和Metformin-加用：-葡萄糖苷酶抑制剂:Acarbose,Miglitol-其它：ACE inhibitor，Niacin第35页/共43页Insulin治疗的剂量调
21、整及影响因素Insulin治疗的剂量选择：-每日Insulin总量=0.55 X 体重（kg）-每日Insulin总量的40%用于提供夜间，饥饿，三餐间所需的Insulin，基础值(basal value)。-每日Insulin总量的60%用于处理三餐所进的carbohydrates和病理性高血糖的纠正,机动值（bolus value）。For example：体重为：110斤=55kg每日Insulin总量=0.55 x 55=30.25 IU基础值：40%x30=12 IU；可由长效Insulin来提供。机动值：60%x 30=18 IU；7：5：6，可由速效Insulin来提供。DM患者
22、可根据以下影响因素进行调整：-病情轻重：1IU insulin可减低相当于 50mg/dl 的血糖。-生理因素：晨起糖皮质激素和生长激素浓度高-血糖高，晨起应加量。-药物影响第36页/共43页Insulin治疗的付作用 低血糖 免疫反应-过敏反应-Insulin 抗体的产生 注射部位的脂肪代谢紊乱第37页/共43页第38页/共43页型型DM 占DM患者总数的85-90%。发病年龄在35岁以上，与遗传相关。主要是由于靶组织对Insulin的抵抗，可伴有不同程度Insulin分泌水平的改变。新发患者以非药物治疗首选，转至口服降糖药，中晚期患者加用Insulin。第39页/共43页第三代磺脲类药物
23、Glimepiride(格列美脲）短效磺脲药物，t1/2:5 hrs，从肝脏、肾脏排出。低血糖发生率低。肝肾受损者禁用。起始量为1 mg，每日总量低于4 mg。是磺脲类药物中以最小剂量达到降糖效果的药物。第40页/共43页Meglitinide analogs:适应症、禁忌症和不良反应 II型DM患者餐后高血糖的控制。常联合用药，很少单独用药。I型DM患者和孕妇禁用。II型DM患者出现并发症，或应激状态时禁用。肝肾功能受损者禁用。不良反应：低血糖反应（多集中于肝脏受损者）。第41页/共43页II.噻唑烷二酮类（TZD）：药理作用Insulin增敏作用：TZD是PPAR-受体的激动剂.PPAR-
24、(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受体 亚型。位于靶细胞的细胞核内。TZD与受体结合，调节参与靶细胞内脂肪及糖代谢、Insulin介导的信息传递、脂肪组织分化等 的基因表达。-促进脂肪细胞对Insulin的敏感性转化。-抑制脂肪细胞产生Insulin抵抗的相关性物质。-提高GluT4的表达。-提高HDL。-促进皮下脂肪的聚积。第42页/共43页具体药物 Acarbose(阿卡波糖，拜糖平）t1/2：3 hrs，药物代谢由肠道细菌完成。不仅抑制-葡萄糖苷酶，还抑制-胰淀粉酶。25-100 mg餐前口服。GI副作用明显。Miglitol(米格列醇）t1/2：3 hrs，药物可吸收入血，以原型经肾脏排出。25-100 mg餐中服。GI付作用小。第43页/共43页
