1、线粒体脑肌病线粒体脑肌病孙春华孙春华概述 线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA或核DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，其共同特征为轻度活动后即感到极度疲乏无力，休息后好转；肌肉活检可见蓬毛样红纤维。如病变以侵犯骨骼肌为主，则称为线粒体肌病；如病变同时累及到中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。是一种遗传病，遗传方式为母系遗传。头痛和癫痫发作是最常见的临床症状线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。是一种遗传病，遗传方式为母系遗传。辅酶Q10或称为coQ10，是电
2、子传递链的组分之一，是使用氧生产ATP的重要组分。3、肌肉活检 冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积,如碎红纤维超过4则有重要的诊断价值。成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。1962年,首次报道了线粒体肌病线粒体遗传病是近四十多年来发现的一个新的疾病体系也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是由mtDNA的第3243位点发生A到G的点突变所致某些线粒体病是由于coQ10缺乏造成的，有充分的证据表明coQ10补充疗法对治疗很有帮助。也
3、常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。线粒体病的遗传方式主要是母系遗传，这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。多在1040岁发病，10岁前发育正常，儿童期更多。（2）、线粒体呼吸链复合酶活性降低1、根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、具有脑和肌肉受累的症状和体征如发作性头痛、身体矮小、神经性耳聋、视力障碍、癫痫发作、肢体无力等，并具有各亚型临床特征；线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。发展历程n线粒体遗传病是近四十多年来发
4、现的一个新的疾病体系n1962年,首次报道了线粒体肌病 n1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断n1988首次在线粒体疾病患者发现mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因线粒体线粒体是给细胞提供能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源，主要化学成分是蛋白质和脂类，线粒体由内外两层膜封闭，包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。功能：产生能量、生成自由基、调节细胞凋亡 母系遗传线粒体病的遗传方式主要是母系遗传，这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。若母亲是一
5、线粒体患者，其体内的部分mtDNA是正常的，部分是突变的。在母系遗传时，母亲将其正常的和突变的mtDNA均传递给子代，但只有女儿可将正常的和突变的mtDNA传递到下一代。子代是否发病，取决于子代个体正常mtDNA和突变mtDNA的比例，突变的数目越多，临床症状越重，这也是线粒体病临床表现复杂多样的原因。病因及发病机制线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。终因能量不足，不能维持细胞正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡而导致线粒体病。线粒体脑肌病类型n慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO)n线粒体脑
6、肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是由mtDNA的第3243位点发生A到G的点突变所致nKearns-Sayre综合症（KSS）n肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)头痛和癫痫发作是最常见的临床症状头痛的原因多为线粒体脑肌病本身侵犯中枢神经系统，而胸痛的原因比较复杂，以心肌供血不足导致的心绞痛多见.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是由mtDNA的第3243位点发生A到G的点突变所致需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别由于基因治疗具
7、有可塑性和异质性，目前尚处在实验阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基因移位），将突变的mtDNA转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法线粒体肌病和线粒体脑肌病的病因主要是mtDNA发生突变、缺失等使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，不能产生足够的ATP。有报道用硫辛酸（300 mg/d）+辅酶Q10（240 mg/d）+肌苷（3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。肌阵挛癫痫伴不整边红纤维综合症(MER-RF)肉毒碱，它通过改善运送特定原料分子入线粒体的途径以加
8、强ATP生产的效率，同时它亦能清除ATP生产过程中毒性副产品。线粒体病的遗传方式主要是母系遗传，这是因为受精卵中的线粒体主要来自卵子。头痛的原因多为线粒体脑肌病本身侵犯中枢神经系统，而胸痛的原因比较复杂，以心肌供血不足导致的心绞痛多见.线粒体脑肌病临床表现线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作综合症（MELAS）（80%）多在1040岁发病，10岁前发育正常，儿童期更多。头痛和癫痫发作是最常见的临床症状儿童患者的主要症状多表现为偏头痛、听力丧失、癫痫、肌无力、痴呆或智能发育迟缓等。成人头痛伴有呕吐为最主要的症状，其次为意识丧失或癫痫，而认知障碍或痴呆可达50-60%。卒中样症状可出现在不同时期。头
9、颅MRI显示主要为枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致；也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。血和脑脊液乳酸增高。病情逐渐加重。辅助检查1、血液生化检查（1）、血乳酸、丙酮酸最小运动量试验约80以上的病人阳性,即运动后10分钟仍不降至正常,对诊断价值较大。脑肌病者CSF乳酸含量也增高（2）、线粒体呼吸链复合酶活性降低（3）、约30%的患者的血清CK和LDH水平升高2、神经电生理检查 60%的患者为肌原性损害。3、肌肉活检 冰冻切片组织化学染色,显示碎红纤维及糖、脂肪异常堆积,如碎红纤维超过4则有重要的诊断价值。4、CT或MRI检查：线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底节钙化、脑软化、脑萎缩和
10、脑室扩大等。.线粒体脑肌病的诊断1、根据四肢近端极度不能耐受的疲劳、具有脑和肌肉受累的症状和体征如发作性头痛、身体矮小、神经性耳聋、视力障碍、癫痫发作、肢体无力等，并具有各亚型临床特征；2、血乳酸、丙酮酸增高或血乳酸/丙酮酸最小运动量试验阳性；3、肌肉活检发现RRF纤维，电镜下线粒体异常；4、线粒体呼吸链异常；5、mtDNA的病理性突变鉴别诊断需要舆多发性肌炎、重症肌无力、周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别 治疗一般治疗一般治疗 给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，特别应限制长、中链脂肪酸的摄入。少量多餐，或在进行剧烈运动前后补充高碳水化合物，可预防横纹肌溶解。丙酮酸羧化酶缺少的患者推
11、荐高蛋白、高碳水化合物和低脂肪饮食治疗代谢治疗代谢治疗肌酸、L-肉毒碱和coQ10补充疗法通常混合为“鸡尾酒”来使用以治疗线粒体病，是人体内三种参与ATP合成的自然物质 肌酸，可形成一种称为肌酸磷酸盐的高能化合物而成为ATP的储备产物。当某细胞对ATP的需求量超过其本身线粒体的负荷时，肌酸可释放磷酸盐（即ATP中的“P”）迅速加强ATP的供应。实际上，肌酸磷酸盐（亦称为磷酸肌酸）是肌肉做需要大量ATP的爆发运动时首要的供能物质。治疗肉毒碱，它通过改善运送特定原料分子入线粒体的途径以加强ATP生产的效率，同时它亦能清除ATP生产过程中毒性副产品。辅酶Q10或称为coQ10，是电子传递链的组分之一
12、，是使用氧生产ATP的重要组分。某些线粒体病是由于coQ10缺乏造成的，有充分的证据表明coQ10补充疗法对治疗很有帮助。一些医生还认为coQ10补充疗法还可以减轻线粒体病带来的痛苦。治疗基因治疗基因治疗由于基因治疗具有可塑性和异质性，目前尚处在实验阶段，包括减少野生型线粒体基因组突变的比例（基因移位），将突变的mtDNA转变为正常细胞核DNA（异位表达），使用特异性限制性内切酶纠正突变的mtDNA、诱导肌肉再生等方法有报道用硫辛酸（300 mg/d）+辅酶Q10（240 mg/d）+肌苷（3 g/d）治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。护理1、饮食：给予
13、高蛋白、低糖、富含B族维生素、易消 化清淡饮食，忌辛辣等刺激性食物。2、安全防护：抽搐发作、跌倒坠床、精神症状、走失等等，防止意外的发生。3、疼痛：头痛或胸痛。头痛的原因多为线粒体脑肌病本身侵犯中枢神经系统，而胸痛的原因比较复杂，以心肌供血不足导致的心绞痛多见.须评估头痛、胸痛的部位、性质、程度和持续时间。发作性头痛时会出现呕吐，应将病人头偏向一侧避免误吸;心绞痛发作时立即停止活动，卧床休息;安慰病人解除紧张情绪，给予吸氧2-4 L/min;严密观察血压、心律、心率的变化，观察用药后的止痛效果。护理4、基础护理：对于线粒体脑肌病，做好基础护理是延长病人生存期，提高生命质量的保证。大多数线粒体脑
14、肌病病人的晚期全身症状较重，多出现心功能不全，全身肌肉萎缩等，导致长期卧床、尿便行为异常，同时还可导致双下肢及腰骶部水肿，易发生压疮，肺部感染、泌尿系感染等并发症。5、个体化活动量的制订：病人多出现无力，不耐受运动，因此应评估和记录病人对活动量的耐受水平，除向病人解释疲乏的原因外，还需为病人制订个体化的活动量，一旦病人在活动时出现心慌、气短、头晕、恶心、出汗、上下肢颤抖等征兆时，即为运动量超负荷的表现，应立即停止活动，卧床休息；护理6、心理护理：线粒体脑肌病多存在智力下降，反应迟钝而导致其性格孤僻、社交障碍。该疾病病程长，给家庭和患者本人带来极大的痛苦。因此心理护理是贯穿疾病始终的。由于该病作
15、为母系遗传，因此母亲承受着巨大的家庭压力，同时注重对患者母亲进行心理护理。小结由于病人的临床表现复杂多样，常常出现多系统同时受累的症状，有必要制定个体化的护理计划。在病人人院时即对病人作出全面的评估，多数病人的症状会随着病情的进展而加重，所以病情观察相当重要。生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它由85%的脂肪、10%的蛋白质和5%的碳水化合物组成。这一疗法用于治疗儿童难治性癫痫已有数十年的 ，有些医生把生酮饮食当作多种治疗无效后的最后选择，由于含有的碳水化合物很少，因此生酮饮食刺激身体的饥饿代谢模式，即当一个禁食的人燃烧尽他身体内储存的葡萄糖2436小时，他的身体就开始燃烧身体内储存的脂肪来作为能量。脂肪代谢产生的酮体。而在身体内有较大量的酮体存在的时候，癫痫发作就会减少，甚至被完全控制。但其具体的抗惊厥机制还不清楚
