1、CTD-PAH的诊治策略z肺动脉高压不容忽视z肺动脉高压多重发病机制z肺动脉高压早诊、早治z“双重达标”治疗策略zSLE-PAH规范化治疗 PAH血流动力学定义PAWP 15 mmHgMean PAP 25 mmHgPVR 3 Wood unitsPAP:pulmonary arterial pressure;PAWP:pulmonary artery wedge pressure;PVR:pulmonary vascular resistanceDefinition of PHDefinition of PAHMean PAP 25 mmHgHoeper MM,et al.J Am Coll
2、 Cardiol 2013;62:D42-50.Chest,2010,138(6):1383-94.CTD是相关因素所致PAH的首要原因美国REVEAL注册研究2967例PAH患者，IPAH-1251例，CTD-PAH 641例CTD是相关因素所致PAH的首要原因欧洲Bosentan上市后研究Eur Respir J,2007,30(2):338-44.130130例例3030例例6060例例CTD在PAH领域的重要地位SLEPM/DMSSSec APSPri APSAPSSScMCTDn=1133n=270n=421n=38n=8n=46n=5n=34n=19n=3n=70n=31n=1n=
3、4n=10n=14PHNo PH系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）的患病）的患病数居于数居于首位首位PAH是CTD不容忽视的合并症中华风湿病学，2006年，10（2）：97-100来自中国的数据：EUSTAR2009年北京协和医院加入EUSTAR序贯入组SSc 130例患者常规UCG筛查，RHC证实30例PAH来自中国的数据：CSTAR中国患病率居世中国患病率居世界各种族第二位界各种族第二位92.9/100,000估计中国狼疮患者估计中国狼疮患者 1,000,000PAH是CTD不容忽视的合并症PAH是严重影响CTD患者预后的危险因素YearsCHDIPAHMcLaughlin V
4、V,et al.Chest,2004;126:78I类PAH 中不同原因的预后CTD-PAH患者的预后极差Kawut SM,et al.Chest 2003,123(2):344-50.Log-rank test x2=4.88,P=0.03SScPH生存率时间(年)PPH1.00.80.60.40.20.0012345SScPH 患者数 PPH患者数2233724315-9-3-回顾性队列研究，纳入33例肺高压患者及22例SSc相关性肺动脉高压患者，此前接受过肺动脉导管及血管扩张试验，接受地高辛、华法林和持续静脉应用依前列醇治疗，两组患者血液动力学指标类似，随访生存期。结果示SScPH患者1
5、年生存率明显低于PAH患者。风险人群：一年生存率估计值：55%(95%CI，26-76%)一年生存率估计值：84%(95%CI，66-93%)SSc预后：-ILD vs.-PAHRheumatology 2009;48:iii25iii31PAH已成为SSc患者的主要死因Ann Rheum Dis,2007,66(7):940-4.PAH是SLE的重要死因 北京协和医院北京协和医院19861986年年1 1月至月至20062006年年1111月月SLESLE住院患者住院患者 25582558例例 No.4 No.4（13.8%13.8%）CTD-PAH是一种常见的临床病理生理综合征Normal
6、NormalIntimal proliferationAdventitialproliferationMedialhypertrophyChen et al.J Appl Physiol 1995;79:2122.Gaine S,Rubin L.Lancet 1998;352:719-25.PAHPAHPAHPAHPlexiform lesionPlexiform lesionPAH的病理生理机制19CTD-PAH复杂性：肺血管病变SSc-PH微动脉病变微动脉病变SSc-PH微静脉微静脉/毛细血管病变毛细血管病变CTD-PAH复杂性：心肌病变心肌微血管病变心肌微血管病变心肌纤维化心肌纤维化CT
7、D-PAH复杂性：肺间质病变SSc PHILDCTD-PAH：复杂的发病机制Clin Dev Immunol,2012,2012:854941.血管重构原位血栓形成基质重构长期血管挛缩平滑肌细胞功能异常内皮细胞功能异常胶原沉积CTD-PAH的早期筛查、早期诊断PAH的临床特点z起病隐匿，临床症状无特异性z进展迅速，往往发现已经中晚期z问题1：什么样的患者容易罹患PAH？z问题2：如何做到早期筛查，早期发现？高度警惕CTD-PAH相关的表观特征雷诺现象&指端血管炎高度警惕CTD-PAH相关的血清标志抗RNP抗体Rheumat Int.2011,Mar 25.EpubSLE-PAH的相关危险因素S
8、LE-PAH：临床特点分析Lupus,2013,22(11):1192-9.SLE-PAH的相关危险因素Lupus,2013,22(11):1192-9.SLE-PAH危险因素筛查单中心研究SLE-PAH危险因素筛查单中心研究33SSc-PAH高危因素筛查研究34SSc-PAH：临床症状与体征RP，雷诺现象；，雷诺现象；DU，指端溃疡；，指端溃疡；PF，肺纤维化；，肺纤维化；GERD，胃食管返流病，胃食管返流病35SSc-PAH：抗核抗体谱ANAANA，抗核抗体；dsDNA，抗双链DNA抗体；Sm，抗Sm抗体；RNP，抗RNP抗体；SSA/SSB，抗SSA/SSB抗体；Scl-70，抗Scl-
9、70抗体；ACA，抗着丝点抗体36SSc-PAH：肺功能PFT37SSc-PAH：多因素Logistic回归分析DETECT研究两步法DETECT研究两步法DETECT研究两步法CTD-PAH的诊治策略z强调“早期筛查早期筛查”z“双重达标双重达标”理念改善预后的关键早期干预改善预后的关键早期诊断早期诊断可延长PAH患者的存活期73%Humbert M,et al.Arthritis Rheum 2011,63(11):3522-30.1020304050607080901000存活率(%)3年1年5年8年100%81%64%31%75%25%17%随访时间P=0.0037HR=4.15(95
10、%CI 1.4711.71)早期规范筛查PAH-SSc(n=16)常规检查PAH-SSc(n=16)(95%CI 51-93%)(95%CI 46-90%)(95%CI 11-54%)(95%CI 43-89%)(95%CI 8-47%)(95%CI 33-84%)(95%CI 3-39%)研究人群来自2个同一时期的研究（2000/2003），筛选出SSc-PAH患者32例，其中16例经常规筛查检出PAH，另16例经早期规范筛查检出PAH。CTD的确诊可促使更早筛查PAHCTD-PAH的双重达标治疗理念PAH的达标治疗理念Eur Respir Rev,2010,19(118):272-8.SL
11、E需要引入达标治疗的理念特别重视！双重达标的策略：早期应用一重达标：控制CTD一重达标：控制CTD一重达标：控制CTD Lupus,2011,20(10):1047-56.SLE-PAH早期治疗SLE-PAH：可治愈的PAH？SLE-PAH早期干预有效人数104104例例失访2例随访时间6月SLESLE诊断诊断SLE-PAH早期干预研究SLE-PAH早期干预研究双重达标的策略双重达标的策略Arthritis Rheum,2008,58(2):521-31.问题：所有CTD？治疗的时机？Chest,2006,130(1):182-9.CTD-PAH的免疫治疗不应放弃z糖皮质激素及免疫抑制剂合理应
12、用！y疾病的取向：SLE/pSSy病程的取向：early-stagey全身活动性的取向：activityy肺动脉高压可逆性的取向：reversibleCTD-PAH的免疫治疗并非万能z肺动脉高压的治疗进展适时联合！y疾病的取向：SSc/MCTDy病程的取向：end-stagey全身活动性的取向：inactivityy肺动脉高压可逆性的取向：irreversible二重达标：积极治疗PAH预 后 好灰 色 区预 后 差无有慢快无有I,IIIV长(5 0 0 米)短(1 5最 大 耗 氧 量 2.0 cm有 心 包 积 液T A P S E 1,5 cm右 房 压 1 5 m m H g或 心 指
13、 数 2.0 L/m i n/m2预 后 因 素右 心 室 衰 竭 的 临 床 证 据进 展 速 度晕 厥WH O 功 能 分 级6 分 钟 步 行 距 离心 肺 功 能 检 测脑 钠 肽/N 末 端 尿 钠 肽 原血 浆 水 平心 脏 彩 超 的 发 现血 流 动 力 学患患 者者 状状 态态稳稳 定定，不不 满满 意意不不 稳稳 定定，恶恶 化化稳稳 定定，满满 意意治治 疗疗上上 阶阶 梯梯 强强 化化不不 变变二重达标：积极治疗PAH二重达标：积极治疗PAH二重达标：积极治疗PAH67PAH新药：鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat68PAH新药：Macitentan与Serephin
14、研究z Macitentan：一种ETAy高组织亲和性y长效y非选择性拮抗剂z Seraphin试验y采用联合终点：TTWy临床事件决定研究进程y大样本：742例y长期：96周yCTDPAH：占30.5%y亚洲人群：27.7%69PAH新药：Macitentan与Serephin研究PAH新药：曲前列素-前列环素类似物内皮细胞前列环素 合成酶前列环前列环素素花生 四烯酸前列环前列环素素平滑肌细胞cAMP 抗增殖扩张血管抑制血小板聚集抑制血小板聚集抗血栓抗血栓前列环素类似物（前列环素类似物（+）PAH患者患者前列环素合前列环素合成酶表达减成酶表达减少（少（）转转运运051015202540506
15、07080901001101200122436486072MABPMPAPCOPVR-woods瑞莫杜林瑞莫杜林Column02PAH新药：瑞莫杜林72h内血流动力学改变72PAH新药：Selexipag与Griphon研究z高选择性长效口服环前列腺素IP受体激动剂z允许靶向药物联合治疗：ERA，PDE5z采用联合终点：TTWz大样本：1156例z长期：临床事件决定研究进程，平均0.73.8年zPAH患者的死亡率事件风险降低39%z目前已经在欧洲申请上市（Uptravi）CTD-PAH的靶向治疗新策略z以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗z目前：联合治疗的时机y FC III-IV FC III
16、-IV：病情无改善：病情无改善y FC II：病情恶化 最终目标：所有患者达到最终目标：所有患者达到FC IFC III IISLE-PAH的诊治共识解读SLE-PAH诊治共识解读z首要原则y鉴于SLE-PAH的复杂性和难治性，推荐由风湿科主导，包括心脏、呼吸、急诊、影像、康复等多学科构建的诊治中心完成诊断、评估、治疗和随访。y医生应与患者共同制定SLE-PAH的最佳治疗方案。ySLE-PAH治疗要遵循卫生经济学原则，充分考虑客观医疗资源。SLE-PAH诊治共识解读z建议建议1：SLE-PAH的早期诊断，早期干预将有力改善患者的预后SLE-PAH诊治共识解读z建议建议2：SLE-PAH的高危患
17、者（即心包炎和/或胸膜炎、抗RNP抗体阳性和/或雷诺现象），应每年行TTE和肺功能筛查PAHSLE-PAH诊治共识解读z建议建议3：已确诊的PAH患者，应请风湿科参与筛查并确诊潜在的SLE或其他CTDyCTD-PAH在相关因素PAH中所占比例高SLE-PAH诊治共识解读z建议建议4：疑诊SLE-PAH的患者推荐进行RHC检查明确诊断，并需注意鉴别可能存在或并发其他导致PH的病因。ySLE-PAH发病机制的复杂性SLE-PAH诊治共识解读z建议建议5：确诊SLE-PAH的患者应全面评估病情，尤其是针对PAH的功能、血清学、影像、血流动力学及生活质量评估。yPAH评估涉及5各方面ySLE亦需要全面
18、评估，临床、血清学，活动指数，损伤指数SLE-PAH诊治共识解读z建议建议6：SLE-PAH的治疗目标应是SLE和PAH的双重达标，以延长患者TTCW为目标，最终延长患者生存期，提高生活质量。SLE-PAH诊治共识解读z建议建议7：SLE-PAH的治疗策略应强调针对SLE基础病免疫抑制治疗的重要性。z建议建议8：SLE-PAH的治疗策略中也应重视针对PAH的一般和靶向治疗。yCTD活动指数高：控制CTD治疗PAHyCTD损伤指数高：不应盲目强化免疫抑制治疗y强调达标治疗，必要时联合治疗SLE-PAH诊治共识解读z建议建议9：推荐SLE-PAH患者尽量参加一项PAH的临床研究。z建议建议10：SLE-PAH的规律随诊和严格控制病情是改善预后的重要途径。y更加强调随访管理的重要性y充分利用现有平台，提高患者依从性x慈善援助项目xCTD-PAH临床注册网络数据库风湿科风湿科心内科心内科CTD-PAH病理科病理科放射科放射科呼吸科呼吸科实验室实验室CTD-PAH诊治平台北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科
