1、讲课内容讲课内容n免疫缺陷病免疫缺陷病Immunodeficiency Diseasesn川崎病川崎病Kawasaki Disease皮肤粘膜淋巴结综合征皮肤粘膜淋巴结综合征Mucocutaneous lymphnode Syndrome 免疫缺陷病免疫缺陷病 Immunodeficiency Diseases小儿免疫系统的发育及特点小儿免疫系统的发育及特点n免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子免疫系统构成：免疫器官、免疫细胞和免疫分子免疫器官免疫器官 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子中枢中枢周围周围 膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子胸腺胸腺脾脏脾脏 干细胞系干细胞系 T细胞抗原
2、细胞抗原 免疫球蛋白分子免疫球蛋白分子骨髓骨髓淋巴结淋巴结 淋巴细胞系淋巴细胞系 识别受体（识别受体（TCR）粘膜免疫系统粘膜免疫系统 单核吞噬细胞系单核吞噬细胞系 B细胞抗原细胞抗原 补体分子补体分子 其它免疫细胞其它免疫细胞 识别受体（识别受体（BCR）分化抗原分化抗原皮肤免疫系统皮肤免疫系统 粒细胞系粒细胞系 主要组织相容性主要组织相容性 细胞因子细胞因子 肥大细胞系肥大细胞系 分子（分子（MHC）红细胞红细胞 血小板血小板 其它受体分子其它受体分子n免疫系统功能：免疫应答免疫系统功能：免疫应答构成肌体防御机制构成肌体防御机制：体液、细胞免疫：体液、细胞免疫 吞噬、补体系统吞噬、补体系统
3、n免疫系统发育免疫系统发育:胚胎早期胚胎早期开始，出生时尚未发育完善开始，出生时尚未发育完善小儿（尤其婴幼儿）处于小儿（尤其婴幼儿）处于生理免疫低下生理免疫低下状态状态随年龄的增长趋于成熟随年龄的增长趋于成熟特异性细胞免疫（特异性细胞免疫（T细胞免疫）细胞免疫）胸腺胸腺thymus：T细胞成熟的场所 第第3、4对咽囊上皮细胞对咽囊上皮细胞 胚胚6周周 胸腺雏形胸腺雏形 胚胚8周周 出现淋巴细胞出现淋巴细胞 胚胚10周周 皮、髓质形成皮、髓质形成 出生时重出生时重1015g(X-ray:+）34岁岁(X-ray:-)613岁岁 30g 20岁岁 20g 逐渐萎缩逐渐萎缩 老年老年 10gT Ce
4、ll：标志：标志：CD3 亚群：亚群：CD4-与与 T辅助辅助/诱导活性相关诱导活性相关CD8-与与 T抑制抑制/细胞毒性相关细胞毒性相关CD4+T细胞：与表达细胞：与表达MHC II的细胞结合的细胞结合Th1：炎症性：炎症性T细胞。细胞。分泌分泌IL-2，IFN-，IL-12等，活化巨噬细等，活化巨噬细胞胞-细胞免疫细胞免疫/迟发性超敏反应，杀死胞内菌迟发性超敏反应，杀死胞内菌Th2：辅助性：辅助性T细胞。细胞。分泌分泌IL-4，5，10等，辅助等，辅助B细胞产生抗体细胞产生抗体-体液免疫体液免疫CD8+T细胞：细胞：Tc：杀伤性：杀伤性T细胞。细胞。与表达与表达MHC I和抗原肽片段的细胞
5、结合，与和抗原肽片段的细胞结合，与抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关抗病毒、肿瘤免疫及移植排斥反应有关Ts：抑制性：抑制性T细胞。细胞。抑制抑制Th和和B细胞细胞 小儿特点：小儿特点：13周胚龄：出现排斥反应和增殖反应周胚龄：出现排斥反应和增殖反应40周胚龄：具备对各种周胚龄：具备对各种Ag的特异性细胞免疫应答的特异性细胞免疫应答足月儿：外周血足月儿：外周血T细胞绝对计数达成人水平细胞绝对计数达成人水平 CD4主导，主导，CD4/CD8比值升高，比值升高，2岁达成岁达成人水平人水平 cytokines均明显低，约均明显低，约3岁达成人水平岁达成人水平特异性体液免疫（特异性体液免疫（B细胞免疫）
6、细胞免疫）骨髓骨髓bone marrow：B Cell成熟的场所成熟的场所胚胎胚胎9周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官周骨髓中出现，成熟后可移居周围淋巴器官 lymph nodes：颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄颈、肠系膜淋巴结发育最早：胎龄10周周腹股沟淋巴结：出生时已扪及腹股沟淋巴结：出生时已扪及扁桃体扁桃体tonsils：2岁后增大，岁后增大，67岁再大岁再大1213岁淋巴结发育达顶点岁淋巴结发育达顶点标志标志：CD19，20，21作用作用：对：对Ag刺激产生刺激产生Ab（免疫球蛋白）（免疫球蛋白）-体液免疫体液免疫 免疫球蛋白（免疫球蛋白（Immunoglobin,Ig)B Cel
7、l的产物，为具有抗体活性的球蛋白的产物，为具有抗体活性的球蛋白分为：分为：IgG,IgA,IgM,IgD,IgE 五类五类小儿特点：小儿特点：胎儿：胎儿：Ag刺激刺激B细胞可产生相应细胞可产生相应IgM抗体抗体生后生后3月：出现有效的月：出现有效的IgG抗体应答抗体应答2岁：分泌岁：分泌IgG的的B细胞发育达成人细胞发育达成人5岁：分泌岁：分泌IgA的的B细胞发育达成人细胞发育达成人IgG：唯一可通过胎盘的：唯一可通过胎盘的Ig 出生时水平最高的出生时水平最高的Ig （近母体水平，脐血（近母体水平，脐血IgG可超出可超出10%）亚型亚型 比例比例 T1/2 达成人水平达成人水平 作用作用 G1
8、(70%)3w 56岁岁 蛋白质蛋白质Ag（病毒、细菌、外毒素）（病毒、细菌、外毒素）G2(20%)3w 14岁岁 多糖多糖Ag（肺炎球菌（肺炎球菌/流感杆菌荚膜抗原）流感杆菌荚膜抗原）G3(7%)78d 10岁岁 G4(3%)3w 14岁岁 过敏？过敏？IgM:不能通过胎盘不能通过胎盘 出生时出生时0.20.3g/L，说明宫内已受非己，说明宫内已受非己Ag刺激，刺激，或宫内感染，但特异性差）或宫内感染，但特异性差）最早达成人水平的最早达成人水平的Ig（男（男3岁，女岁，女6岁）岁）IgA:不能通过胎盘不能通过胎盘 出生时含量极低出生时含量极低(0.05g/L)，增高提示宫内感染，增高提示宫内
9、感染少年时期达成人水平少年时期达成人水平 分泌型分泌型IgA-粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中粘膜局部抗感染的重要因素，母乳中获取获取 生后生后2-3周唾液和泪中可测到周唾液和泪中可测到 2-4岁达成人岁达成人IgD:IgE:*难过胎盘难过胎盘 *难过胎盘，母乳？难过胎盘，母乳？*出生时含量极微出生时含量极微 *出生时含量极微出生时含量极微*5岁达成人水平的岁达成人水平的20%*7岁达成人水平岁达成人水平*生物作用不清生物作用不清 *引起引起I型变态反应型变态反应Ab 非特异性免疫非特异性免疫吞噬系统吞噬系统phagocytic system：单核细胞单核细胞(monocytes)：源于骨髓干
10、细胞，并能分化为：源于骨髓干细胞，并能分化为定植于组织中的定植于组织中的 巨噬细胞巨噬细胞(macrocytes)中性粒细胞中性粒细胞(neutrocytes)功能功能：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞：分泌细胞因子，抗原呈递，效应细胞新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下新生儿期趋化性和粘附功能、吞噬和杀伤功能低下补体系统补体系统(complment system)：n由肝脏细胞合成的由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成余种血清蛋白组成n功能：功能：具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的具有放大特异性细胞免疫、体液免疫及吞噬作用的效用，并可产生炎症反应效用，并可产生炎症反应n出生
11、时血补体成分相当成人的出生时血补体成分相当成人的5060%n生后生后612月达成人水平月达成人水平免疫缺陷病概念免疫缺陷病概念指指免疫系统免疫系统的器官、细胞、分子等构成成的器官、细胞、分子等构成成分发生缺陷分发生缺陷(发育异常、其他因素影响），引起发育异常、其他因素影响），引起免疫应答免疫应答缺如或降低，导致一种或多种免疫缺如或降低，导致一种或多种免疫功功能障碍能障碍的一组病症。的一组病症。免疫缺陷病分类：免疫缺陷病分类：n原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 (primary immunodeficiency diseases)n继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 (Secondary immu
12、nodeficiency diseases)原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病Primary immunodeficiency diseases概念概念 是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。是一组因免疫系统先天发育不全、大多与遗传有关的疾病。病因：病因：尚不清楚尚不清楚 遗传因素（基因定位）遗传因素（基因定位）宫内感染（宫内感染（TORCH感染引起发育障碍感染引起发育障碍)其他其他(母体、理化母体、理化）PID临床特征：临床特征：反复感染反复感染提示提示PID的临床表现：的临床表现：慢性或反复感染慢性或反复感染n反复脓肿，败血症，脑膜炎反复脓肿，败血症，脑膜炎n不常见的机会菌感染
13、不常见的机会菌感染n慢性念珠菌病慢性念珠菌病n慢性腹泻慢性腹泻n对治疗反应不完全对治疗反应不完全n生长发育障碍生长发育障碍n疫苗相关脊髓灰质炎疫苗相关脊髓灰质炎n播散性播散性BCG感染感染n家族中有类似病例家族中有类似病例临床疑似病例临床疑似病例诊断1、病史：病史：反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻反复感染、生长发育障碍及活疫苗播散感染（脊灰、麻疹、水痘、疹、水痘、BCG）等）等相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏相关的免疫性疾病：自身免疫性疾病、肿瘤、过敏阳性家族史：母系男性严重致命感染阳性家族史：母系男性严重致命感染X连锁，如连锁，如SCID2、体检：淋巴结、扁桃腺缺
14、乏、体检：淋巴结、扁桃腺缺乏3、特殊体征：表、特殊体征：表3、病原学：表、病原学：表4、X-ray：胸腺和腺样体：胸腺和腺样体 由肝脏细胞合成的20余种血清蛋白组成生长发育好，34岁自然缓解，不用IVIG诊断：RBC中ADA活性减低，血、尿中脱氧腺苷和三磷腺苷升高营养、卫生、锻炼、心态IgM:不能通过胎盘血IgMIgAIgE IgG/N，B cell数量严重联合免疫缺陷病 T cell 和 AbTc：杀伤性T细胞。5岁：分泌IgA的B细胞发育达成人增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌(PPD,SK-SD,腮腺炎疫苗,白色念珠菌素,白喉类毒素)病原病原免疫缺陷免
15、疫缺陷细菌细菌Bacteria:肺炎球菌肺炎球菌Pneumococcus抗体抗体流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌Hemophilus influenzae抗体抗体葡萄球菌葡萄球菌Staphylococcus中性粒细胞中性粒细胞脑膜炎球菌脑膜炎球菌Meningococcus补体补体沙门氏菌沙门氏菌Salmonella Th1细胞因子（细胞因子（IL-12，IFN-）或或中性粒细胞中性粒细胞假单胞菌假单胞菌Pseudomonas中性粒细胞中性粒细胞分支杆菌分支杆菌Mycobacteria(typical/atypical)Th1细胞因子细胞因子原虫原虫Protozoa隐孢子虫属隐孢子虫属Cryptospo
16、ridiumT细胞细胞兰伯贾第虫兰伯贾第虫Giardia lamblia抗体抗体霉菌霉菌Fungi白色念珠菌白色念珠菌Candida albicansT细胞细胞/中性粒细胞中性粒细胞曲霉曲霉Aspergillus中性粒细胞中性粒细胞卡氏肺囊虫卡氏肺囊虫yPneumocytis cariniiCD40配体，配体，T细胞细胞病毒病毒Viruses肠道病毒肠道病毒Enteroviruses(poliovirus,echovirus)抗体抗体疱疹病毒疱疹病毒Herpes viruses(EBV,CMV)T细胞细胞其它其它Other支原体支原体Mycoplasma抗体抗体排除非免疫缺陷病排除非免疫缺陷病
17、n反复感染可能由于：反复感染可能由于：增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母增加暴露在病菌中的机会：护理人员携带金黄色葡萄球菌，父母吸烟呼吸道带菌吸烟呼吸道带菌解剖异常：气管、尿道等梗阻解剖异常：气管、尿道等梗阻n过敏：过敏：反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过反复呼吸道疾病易与反复感染混淆。无发热，湿疹病史，家族过敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效敏史，季节或暴露特性，扩张剂治疗有效n其它：其它：胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮胃食道反流，气管食管漏，正常解剖屏障破坏（烧伤，剥脱性皮炎）炎）免疫功能检查1、T细胞：细胞：n外周淋
18、巴细胞计数外周淋巴细胞计数：1.2x109/L（婴儿婴儿 3.0 x109/L）为异常）为异常n皮肤迟发型超敏反应皮肤迟发型超敏反应 (TH1)(PPD,SK-SD,腮腺炎疫苗腮腺炎疫苗,白色念珠菌素白色念珠菌素,白喉类毒素白喉类毒素)0.1ml 皮内，皮内，4872hr阳性：硬结阳性：硬结5mm nT cell及亚群：总及亚群：总T细胞：细胞：CD3外周血单个核细胞的外周血单个核细胞的70%CD4(Th),CD8(Ts)CD4/CD8：1岁非岁非AB血型，血型，2岁，岁，1:10提示抗体缺陷提示抗体缺陷预防接种后预防接种后Ab：白百破：白百破2周后测定抗白喉或破伤风抗体滴度周后测定抗白喉或破
19、伤风抗体滴度注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平注入新抗原（流感杆菌多糖抗原）：观察相应抗体水平nB cell检测：检测：CD19，CD20，CD21-B cell计数，外周血单个核细胞的计数，外周血单个核细胞的20%3、吞噬作用检测：、吞噬作用检测：n中性粒细胞：中性粒细胞：1.0 x109/Ln硝基四唑氮蓝硝基四唑氮蓝NBT还原试验：阴性，慢性肉芽肿病还原试验：阴性，慢性肉芽肿病nWBC化学发光试验化学发光试验nWBC趋化试验：高趋化试验：高IgE综合征，中性粒细胞缺陷等时下降综合征，中性粒细胞缺陷等时下降n中性粒细胞表面粘附分子中性粒细胞表面粘附分子CD18：白细胞粘附缺陷时
20、下降或缺乏：白细胞粘附缺陷时下降或缺乏4、补体检测：、补体检测：血血C3，C4测定测定 总补体溶血力总补体溶血力(CH50)测定测定5、其他：、其他：染色体检查（染色体检查（DiGeorge综合征综合征22q11缺失）缺失）（产前）基因分析（产前）基因分析原发免疫缺陷病分类原发免疫缺陷病分类n抗体缺陷病抗体缺陷病 n细胞免疫缺陷病细胞免疫缺陷病n抗体和细胞免疫联合缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病 n原发性非特异性免疫缺陷病原发性非特异性免疫缺陷病WHO分类n抗体缺陷为主的免疫缺陷抗体缺陷为主的免疫缺陷n联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病n其它已定义的免疫缺陷综合征其它已定义的免疫缺陷综合征n吞噬细胞功
21、能缺陷吞噬细胞功能缺陷n补体缺陷补体缺陷n其它（高其它（高IgE综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）综合征，慢性粘膜皮肤念珠菌病）一一.抗体缺陷为主的免疫缺陷抗体缺陷为主的免疫缺陷Predominantly antibody deficiencies占占50%可能因可能因B Cell本身发育障碍，也可能是正常本身发育障碍，也可能是正常B Cell不能接受有缺陷的不能接受有缺陷的Th细胞的协调信号刺激所细胞的协调信号刺激所致致 疾病疾病 功能缺陷功能缺陷 病病 因因全丙种球蛋白低下血症全丙种球蛋白低下血症(Ig34g/L)X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 Ab 酪氨酸激酶基因突变酪氨酸激酶基
22、因突变 普通变异型低丙种球蛋白血症普通变异型低丙种球蛋白血症 Ab 6p21.3 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 无，无，Ig低低？选择性选择性Ig缺陷病缺陷病 选择性选择性IgA缺陷缺陷 (分泌型）分泌型）IgA抗体抗体 6号染色体号染色体HLA位点？位点？选择性选择性IgM缺陷缺陷 IgM抗体抗体 T&B cell?选择性选择性IgG亚类缺陷亚类缺陷 1种种IgG亚类抗体亚类抗体 IgG重链稳定区基因重链稳定区基因？X-连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症X-linked agammaglobulinemia,XLA Bruton病病因病因：B cell胞浆内胞浆
23、内Bruton酪氨酸激酶基因酪氨酸激酶基因btk突变突变(Xq21.3-22)临床特点：临床特点：男孩，生后男孩，生后412月发病月发病半数阳性家族史半数阳性家族史 反复感染反复感染荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症）荚膜细菌，呼吸道（窦炎，耳炎，肺炎，支气管扩张症）10%可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。可有败血症、脑膜炎、骨髓炎。肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎肠道病毒：疫苗相关脊髓灰质炎，严重埃可病毒脑膜脑炎慢性腹泻：兰伯贾第虫慢性腹泻：兰伯贾第虫大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无大关节慢性关节炎（类风关）：诊断延迟、无Ig替代的患儿中替代的患儿中1/3体
24、检：慢性消耗体质、贫血、体检：慢性消耗体质、贫血、淋巴结、脾脏不大，扁桃体淋巴结、脾脏不大，扁桃体/腺样体腺样体/淋巴结小淋巴结小/缺如缺如血检：外周血血检：外周血B cell缺乏，缺乏，T cell数及功能正常数及功能正常 血清血清Ig22.5g/L，IgG1g/L，IgA、IgM小于成人的小于成人的1%同种血凝素及疫苗后抗体缺乏同种血凝素及疫苗后抗体缺乏治疗：早期治疗：早期IVIG（200mg400mg/kg,q34w-IgG10g/L)营养、卫生、锻炼、心态营养、卫生、锻炼、心态普通变异型低丙种球蛋白血症普通变异型低丙种球蛋白血症Common variable immunodeficie
25、ncy，CVIDn病因不清病因不清n男女均可发病，（男女均可发病，（6岁前好）年长儿或青年人岁前好）年长儿或青年人n基本临床表现和易感菌种与基本临床表现和易感菌种与XLA相似，但比相似，但比XLA轻轻n慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见慢性腹泻，吸收不良（兰伯贾第虫感染）更常见n易患自身免疫性疾病易患自身免疫性疾病n恶性病恶性病 10%n家族中选择性家族中选择性IgA或或IgG缺乏或自身免疫病发生率高缺乏或自身免疫病发生率高n体检：扁桃体、淋巴结有体检：扁桃体、淋巴结有n化验：化验：外周血存在外周血存在B细胞细胞 血血IgG5g/L，IgA、IgM0.5g/L 通常有自身抗体：类风湿因
26、子，抗通常有自身抗体：类风湿因子，抗RBC抗体抗体n治疗：治疗：IVIG，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤，控制感染，治疗自身免疫病及肿瘤婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症Transient hypogammoglobulinemia of infancy，THIn由于延迟由于延迟Ig合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常合成导致生理性低丙球血症异常延长：正常23月内月内无无IgG合成，合成，46月婴儿月婴儿Ig低低n男女均可，男女均可，6月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕月后反复呼吸道病毒和细菌感染，不危及生命，罕见皮肤和脑膜见皮肤和脑膜n可有食物过敏可有食物过敏n
27、化验：化验：B、T细胞数及功能正常细胞数及功能正常 血血Ig4g/L，IgG2.5g/L，但疫苗反应正常，但疫苗反应正常n生长发育好，生长发育好，34岁自然缓解，不用岁自然缓解，不用IVIG选择性选择性IgA缺乏缺乏Selective IgA deficiencyn常见，男女均可常见，男女均可n大多数无症状大多数无症状n少数表现为呼吸道、胃肠道疾病，过敏和自身少数表现为呼吸道、胃肠道疾病，过敏和自身免疫病免疫病n可能合并可能合并IgG2缺乏缺乏n血血IgA0.1g/L，IgG、IgM正常正常n不用不用IVIGn避免输血及血制品：易引起严重过敏反应避免输血及血制品：易引起严重过敏反应n选择性选择性IgG亚类缺陷亚类缺陷 IgG subclass deficiencies常见常见IgG2缺乏，反复耳炎、窦炎，缺乏，反复耳炎、窦炎，40%肺炎，反复腹泻肺炎，反复腹泻虽反复感染，但虽反复感染，但IgG接近正常接近正常亚类异常亚类异常多糖疫苗接种后无抗体产生多糖疫苗接种后无抗体产生治疗：预防性抗生素治疗：预防性抗生素n选择性选择性IgM缺陷缺陷 Selective IgM deficiency常有严重细菌感染，常有严重细菌感染，G-菌引起的败血症、脑膜炎菌引起的败血症、脑膜炎轻者也可无症状轻者也可无症状血血IgMF,IV为主为主
