1、侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展经验性治疗进展001AIDSIntravascular DevicesOncologyPatientsTransplantPatientsAntibiotics ANDImmunosuppressants 念珠菌属感染已名列美国院内血流感染第四名Clin Infect Dis.2004;39:309-17.BSI=血流感染排排名名病原体病原体血流感染率血流感染率(/10,000住院患者住院患者)血流感染率血流感染率(%)粗死亡率粗死亡率(%)总计总计(n=20,978)ICU(n=10,515)非非-ICU(n=10,515)总计总计ICU非非
2、-ICU1.凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌15.831.3 35.926.620.725.713.82.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌10.320.216.823.725.434.4 18.93.肠球菌属肠球菌属4.89.49.89.033.943.024.04.念珠菌属念珠菌属4.69.010.17.939.247.129.05.大肠杆菌大肠杆菌2.85.63.77.622.433.916.96.克雷伯菌属克雷伯菌属2.44.84.05.527.637.420.37.绿脓杆菌属绿脓杆菌属2.14.34.73.838.747.927.68.肠杆菌属肠杆菌属1.93.94.73.126.73
3、2.518.09.沙雷氏菌属沙雷氏菌属0.91.72.11.327.433.917.110.不动杆菌不动杆菌0.61.31.60.934.043.416.3美国美国SCOPE研究中研究中1995-2002年年期间数据期间数据(49家医院家医院24,179个病例个病例)-3-侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势CPHA=医院与专业活动委员会；CDC=疾病预防控制中心；NHDS=美国国立医院出院调查Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153真菌病真菌病发生率发生率(/年年-百万人百万人)CPHA(1980-1982)CD
4、C(1992-1993)NHDS(1996)CDC(2000)NHDS(2003)念珠菌病念珠菌病2.672.8228.2100.0290.0组织胞浆菌病组织胞浆菌病13.97.113.6NANA曲霉病曲霉病8.412.434.3NA22.0隐球菌病隐球菌病4.065.529.613.0NA侵袭性真菌病的累积发生率侵袭性真菌病的累积发生率-4-法兰克福法兰克福/美因河：美因河：2707 例尸检中例尸检中IFIs患者患者221例例IFIs增多增多从从 6.6%(1993-1996年年)上升到上升到 10.4%(2001-2005年年)白色柱形白色柱形:1993-1996浅灰色柱形浅灰色柱形:19
5、97-2000深灰色柱形深灰色柱形:2001-2005Lehrnbecher T et al-Journal of Infection 2010;61:259-265尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势分布分布(%)菌属菌属普通病房普通病房(n=3,640)血液血液恶性肿瘤恶性肿瘤(n=1,010)造血干细胞造血干细胞移植移植(n=377)HIV(n=263)新生儿新生儿监护病房监护病房(n=54)实体实体器官移植器官移植(n=886)实体实体肿瘤肿瘤(n=863)外科外科(非移植非移植)(n=1,906)合计合计(n=6031)念珠菌属念珠菌属81.742.631
6、.632.796.357.289.291.275隐球菌属隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.6Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):1532
7、004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布*其它酵母包括其它酵母包括6例马拉色菌属例马拉色菌属，26例肺孢子菌，例肺孢子菌，12例红酵母，例红酵母，21例啤酒酵母和例啤酒酵母和6例毛孢子菌例毛孢子菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2例支顶孢菌，例支顶孢菌，9例交链孢霉，例交链孢霉，3例双极孢菌，例双极孢菌，53例镰刀霉，例镰刀霉，10例拟青霉菌，例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉例白色簇孢霉 念珠菌属与曲霉菌属已成为念珠菌属与曲霉菌属已成为院内侵袭性真菌感染的首要病原体院内侵袭性真菌感染的首要病原
8、体-6-6侵袭性念珠菌病的发生率与首次暴露的死亡率均居IFI之首Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153病原体病原体发生率：发生率：例数例数/年年-百万病例百万病例首次暴露的首次暴露的病例死亡率病例死亡率(%)念珠菌属念珠菌属72.833.9新型隐球菌新型隐球菌65.512.7球孢子菌属球孢子菌属15.311.1曲霉菌属曲霉菌属12.423.3荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌7.121.4接合菌接合菌1.730.0透明丝孢霉病透明丝孢霉病1.214.3暗色丝孢霉病暗色丝孢霉病1.00.0申克孢子丝菌申克孢子丝菌120.0马
9、拉色菌马拉色菌60%患者总生存率患者总生存率经验治疗显著优于抢先治疗经验治疗显著优于抢先治疗 Pagano L,et al.Haematologica.2011;96(9):1366-70.P=0.002P=0.002经验治疗经验治疗经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗Kaplan-Meier 生存曲线生存曲线397例进行化疗的恶性血液病持续发热和例进行化疗的恶性血液病持续发热和疑似侵袭性真菌病的患者疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率天的总生存率321例一线治疗例一线治疗AML患者患者90天的总生存率天的总生存率-26-意大利意大利Hema e-Chart登记表数据分析经验性治
10、疗登记表数据分析经验性治疗与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植
11、（多重、非连续人体部位的定植）。组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。经验性治疗的药物选择 个体化治疗 需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分 需考虑可能的病原真菌 需考虑患者预防用药的种类 药物的抗菌谱、安全性和效价比等 对脏器功能的影响-27-Efficacy proven IFDBroad spectrumEvidence EAT trialsToxicity liverToxicity kidneyDrug interact.Conv.AmBABLCLipo AmBItra-conazoleVori-conazoleCas
12、po-funginTowards a recommendation of drugsfor empirical antifungal therapyCrit Care Med 2009;37:1612-8.唑类广泛使用导致念珠菌株属的耐药性增加所有念珠菌所有念珠菌白念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌其他念珠菌菌株比例（菌株比例（%）菌株数菌株数（株）（株）阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后的耐药率显著增加唑类暴露后的耐药率显著增加-29-对氟康唑不敏感的对氟康唑不敏感的念珠念
13、珠菌株对伏立康唑的药敏数据菌株对伏立康唑的药敏数据Pfaller MA,JCM,2010;8(4):136677全球念珠菌监测体外药敏数据全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007)ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实：全球念珠菌监测结果证实：对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感氟康唑与伏立康唑氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高交叉耐药比例高-30-R=耐药SDD=剂量依赖型敏感IDSA 指南推荐：指南推荐：唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类J Clin Microbio 2009;47(10):
14、31853190.2001-2007年年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果与唑类相比，与唑类相比，卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显-31-念珠菌血症,非中性粒细胞减少(菌株UK或经验治疗)氟康唑 800(ld)-400 mg(AI)卡泊芬净 70(ld)-50 mg米卡芬净 100 mg阿尼芬净 200(ld)-100 mg(AI)重症;先前接受唑类治疗棘白菌素类A III光滑念珠菌/克鲁斯念珠菌棘白菌素类B III近平滑念珠菌氟康唑B III2009 IDSA 指南指南:突出了棘白菌素类的重要性
15、突出了棘白菌素类的重要性!Clinical Infectious Diseases 2009;48;503-35念珠菌病管理临床实践指南念珠菌病管理临床实践指南IDSA 2009年更新年更新2011年最新欧洲念珠菌病指南年最新欧洲念珠菌病指南ESCMID药 物SoRQoE参考文献评 论两性霉素B、脱氧胆酸钠、任何剂量DIUllmann CID 2006Bates CID 2001Anaissie CID 1996Rex NEJM 1994Philips EJCMID 1995Mora-Duarte NEJM 2002两性霉素B、脂质体BIKuse Lancet 2007Dupont Crit
16、Care 2009与米卡芬净的疗效相似毒性高于米卡芬净两性霉素B、脂质复合体CIIaAnaissie ICAAC 1995Ito CID 2005两性霉素B、胶质分散体DIIuNoskin CID 1998主要是免疫功能受损的患者(HCT,haem/onc 或SOT)，而非ICU患者 不再推荐使用不再推荐使用传统的两性霉素传统的两性霉素B!念珠菌血症的靶向治疗：唑类念珠菌血症的靶向治疗：唑类药 物SoRQoE参考文献评 论氟康唑CIAnaissie CID 1996Rex NEJM 1994Rex CID 2003Philips EJCMID 1995Reboli NEJM 2007Tuil
17、CCM 2003Abele-Horn Infect 1996Leroy CCM 2009Gafter-Gvili Mayo Clin Proc 2008 抗菌谱有限 劣于阿尼芬净(特别是在高APACHE评分的亚组中)近平滑念珠菌伊曲康唑DIIaTuil CCM 2003(abstract)泊沙康唑DIIINo reference found 只能口服伏立康唑BIKullberg Lancet 2005Ostrosky EJCMID 2003Perfect CID 2003 与棘白菌素类相比，抗菌谱有限 药物-药物相互作用 肾功能损害患者IV 需要TDM2011年年 念珠菌病念珠菌病 ESCMI
18、D诊治疗南诊治疗南氟康唑氟康唑 不太推荐不太推荐!念珠菌血症的靶向治疗：念珠菌血症的靶向治疗：棘白菌素类棘白菌素类药 物SoR QoE参考文献评 论阿尼芬净200/100AIReboli NEJM 2007 广谱 耐药罕见 杀灭真菌 当地流行病学近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌 安全性特征 与卡泊芬净相比，药物-药物相互作用较少卡泊芬净70/50AIMora-Duarte NEJM 2002Pappas CID 2007 大部分与上述特征相同米卡芬净100AIKuse Lancet 2007Pappas CID 2007 大部分与上述特征相同 考虑EMA 警告标签棘白菌素类棘白菌素类 强烈推荐！强烈
19、推荐！2011年年 念珠菌病念珠菌病 ESCMID诊治疗南诊治疗南 血培养酵母菌阳血培养酵母菌阳性性或经验治疗或经验治疗 (CIII)启动启动抗真菌治疗抗真菌治疗(AII)强烈推荐强烈推荐:棘白菌素棘白菌素 (AI)中度推荐中度推荐:L-AMB或伏立康唑或伏立康唑 (BI)不太推荐不太推荐:氟康唑或氟康唑或ABLC(CI)不推荐不推荐 (D):传统的两性霉素传统的两性霉素B伊曲康唑、泊沙康唑伊曲康唑、泊沙康唑抗真菌药物联合治疗抗真菌药物联合治疗Cornely OA et al.21st ECCMID,Milano 20011非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗(
20、ESCMID(ESCMID指南指南 2011)2011)ESCMID 2011IDSA 2009氟康唑CIAI伏立康唑BIAI(替代药物)Lip-AMBBIAI(替代药物)D-AMBDIAI(替代药物)棘白菌素类AIAI(用于中-重度到重度患者以与近期曾使用过唑类的患者)经验性治疗(与用于念珠菌血症的药物相同)CIIIBIII非中性粒细胞减少或念珠菌血症非中性粒细胞减少或念珠菌血症 ESCMID vs IDSA ESCMID vs IDSA 指南指南2011 ATS指南推荐卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128-38-指南
21、推荐：卡泊芬净为经验性治疗指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗与确诊与确诊IFIIFI治疗的一线选择治疗的一线选择1.中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2007;27(20):1573-5;2.Clin Infect Dis.2009;48(5):503-35;3.热病热病-桑福德抗微生物治疗指南桑福德抗微生物治疗指南(新译第新译第40版版)(2010-2011);4.BCSH Date for guideline review.2010;5.Bone Marrow Transplantation 2011;46,:709-8各大指南对于卡泊芬净在经验性抗真菌治疗的推荐各大指南对于卡泊芬净在经验性抗
22、真菌治疗的推荐亚太地区中性粒细胞减少伴亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南不明原因发热治疗指南 2005 1发热持续至发热持续至5-7天而粒减预计近期仍不会改善者，天而粒减预计近期仍不会改善者，卡泊卡泊芬净芬净为经验性治疗之选为经验性治疗之选IDSA 侵袭性念珠菌病管理指侵袭性念珠菌病管理指南南 2009 2对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗对于非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，经验性治疗首选棘白菌素类如首选棘白菌素类如卡泊芬净卡泊芬净；对于中性粒细胞减少者；对于中性粒细胞减少者首选首选卡泊芬净卡泊芬净等等美国美国热病热病抗微生物治疗指南抗微生物治疗指南 2010 3对于
23、粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，对于粒细胞缺乏和非粒细胞缺乏患者，卡泊芬净卡泊芬净(第第1天天70mg，之后，之后50mg/天，天，IV)是念珠菌病治疗的首选推是念珠菌病治疗的首选推荐荐英国血液学标准委员会英国血液学标准委员会(BCSH,2010)4卡泊芬净卡泊芬净是是经验性治疗与确诊经验性治疗与确诊IFI的治疗，毒性最小的治疗，毒性最小的选择的选择欧洲白血病感染会议欧洲白血病感染会议(ECIL,2011)5卡泊芬净卡泊芬净是中性粒细胞减少伴持续发热患者经验性治是中性粒细胞减少伴持续发热患者经验性治疗之选疗之选(AI)-39-最新循证再次验证最新循证再次验证卡泊芬净是经验性抗真菌治疗的卡泊芬净是
24、经验性抗真菌治疗的一线选择一线选择，卡泊芬净的启动时机卡泊芬净的启动时机直接影响直接影响侵袭性念珠菌病的转归侵袭性念珠菌病的转归卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选与时启动有效的经验性抗真菌治疗，与时启动有效的经验性抗真菌治疗，对临床预后产生决定性的影响。对临床预后产生决定性的影响。卡泊芬净通常被认为是卡泊芬净通常被认为是真菌感染首次治疗真菌感染首次治疗(氟康唑等氟康唑等)效果不佳时的补救治疗药物。效果不佳时的补救治疗药物。-40-卡泊芬净 IPFI经验性治疗-41-卡泊芬净独特杀菌机制Kartsonis NA.Presented at the 12th European Congress of
25、 Clinical Microbiology and Infectious Diseases.April 24-27,2002.Milan,Italy.多烯类多烯类:两性霉素两性霉素B B作用机制：与麦角固醇作用机制：与麦角固醇结合结合作用靶点：细胞膜作用靶点：细胞膜麦角甾醇麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬净、米卡芬净卡泊芬净、米卡芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁作用靶点：细胞壁氮唑类氮唑类:氟康唑、伏立氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑康唑、伊曲康
26、唑作用机制：抑制负责麦角作用机制：抑制负责麦角固醇合成的固醇合成的CYP-450酶酶作用靶点：细胞膜作用靶点：细胞膜真菌细胞壁真菌细胞壁真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层-42-电镜照片：白色念珠菌暴露于电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；对照；(B)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为比例尺为1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999;33:7580体外试验显示卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用-43-卡泊芬净的抗真菌谱更广卡泊芬净的抗真菌谱更广菌属菌属卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康
27、唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑两性霉素两性霉素B白色念珠菌属白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDSR:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变-44-卡泊芬净的抗菌疗效 无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著疗效Antimicrob Agents Chemother.2010;54(5):1864-71第第7 7天天已显著有效已显著有效第第1414天天已趋稳定已趋稳定比
28、率比率(%(%）例数例数 光滑念珠菌光滑念珠菌例数例数 近平滑念珠菌近平滑念珠菌例数例数 热带念珠菌热带念珠菌例数例数 克柔念珠菌克柔念珠菌例数例数 白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌白色念珠菌白色念珠菌对数卡方检验对数卡方检验=3.22，P=0.522研究天数研究天数-45-卡泊芬净，肺组织浓度高-46-Int J Antimicrob Agents.2009;34(5):491-2卡泊芬净有效治疗肺部侵袭性真菌感染-47-意大利一项开放性非对照研究意大利一项开放性非对照研究Eur J Haematol 2005;75(3
29、):227-33.(18/32)(3/7)(15/25)卡泊芬净，有效治疗老年IFI-48-48-3 3个卡泊芬净作为目标治疗或经验治疗研究的个卡泊芬净作为目标治疗或经验治疗研究的一项回顾性分析一项回顾性分析Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663-70.(18/32)(3/7)(15/25)成功治疗成功治疗基线真菌感染基线真菌感染总体总体治疗反应率治疗反应率无突破性无突破性侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染粒缺患者粒缺患者4848小时内退热小时内退热(36/100)(154/456)(4/8)(10/19)(95/100)(452/456)(47
30、/100)(182/456)卡泊芬净治疗老年IFI，耐受性良好-49-Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663-70.3 3个卡泊芬净作为定向或经验治疗研究的个卡泊芬净作为定向或经验治疗研究的一项回顾性分析一项回顾性分析药物相关药物相关临床不良事件临床不良事件药物相关药物相关实验室不良事件实验室不良事件因不良事件因不良事件退出研究退出研究肾毒性肾毒性输注输注相关毒性相关毒性(n=101)(n=463)卡泊芬净一线治疗侵袭性念珠菌疗效显著优于氟康唑一线治疗后改为卡泊芬净P=0.018P=0.046P=0.021总有效率(%)达到临床稳定的患者比例(%)菌株分离后的住院天数(天)JAC.2010;65(8):1765-70美国美国3个医疗中心个医疗中心2004年年1月月2007年年12月月期间期间侵袭性念珠菌病患者的侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性一项回顾性队列队列研究研究-50-总 结-51-肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位 念珠菌属仍然是肺部侵袭性真菌感染的重要病原体 真菌诊断手段受限，尽早启动经验性治疗显著提高生存率 唑类耐药的增加与交叉耐药，限制了其在经验性抗真菌治疗中的应用 卡泊芬净广谱、强效、安全，临床证据确凿，是IFI经验性治疗的一线选择Thank you for your attention！52谢谢大家！
