口服降糖药物应用医学知识培训课件.ppt

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1、口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素(a细胞)细胞)肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏 胰岛素胰岛素(细胞)细胞)2口服降糖药物应用医学知识口服降糖药物应用医学知识3口服降糖药物应用医学知识口服降糖药物应用医学知识各类药物降糖疗效各类药物降糖疗效干预措施干预措施HbAHbA1C1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.01.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.01.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1

2、.40.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.50.5-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.80.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-1GLP-10.5-1.00.5-1.0DPP4DPP40.5-0.80.5-0.8Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 20084口服降糖药物应用医学知口服降

3、糖药物应用医学知识识促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(-糖糖酐酶抑制剂酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类)二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4(DPP-4DPP-4)抑制剂)抑制剂5口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程第一代第一代SUSU第二代第二代SUSU第三代第三代SUSU2020世纪世纪5050年代年代开始用于临床开始用于临床 2020世

4、纪世纪6060年代年代开始用于临床开始用于临床 2020世纪世纪9090年代初期年代初期用于临床用于临床 2020世纪世纪9090年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈6口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识胰岛素促泌剂:胰岛素促泌剂:磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物 增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类:12

5、次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物:3次/天 体重增加、过敏、低血糖7口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识磺脲类药物磺脲类药物(Sulfonylureas)禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKADKA(酮症酸中毒)1 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲:1-4mg QD1-4mg QD 格列吡嗪控释片:5-20mg QD5-20mg QD 格列苯脲:1.25-10mg QD1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)8口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识不同长效制剂(一天一次)的剂型特点不同长效制剂(一天一次)的剂型特点基质剂型基

6、质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质亲水基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放普通长普通长效制剂效制剂半衰期长;有活性代谢产物有效血药浓度有效血药浓度维持时间延长维持时间延长持续释放剂型(缓释或控释制剂)持续释放剂型(缓释或控释制剂)9口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识促分泌剂与促分泌剂与SUR1/Kir6.2SUR1/Kir6.2的作用的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860D860格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲 米格

7、列奈米格列奈 10口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识磺脲类药物的药理作用磺脲类药物的药理作用共性共性通过胞吐通过胞吐分泌胰岛素分泌胰岛素去极化去极化K KATPATP 通道关闭通道关闭通道打开通道打开K K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类磺脲类CaCa2+2+内流内流 CaCa2+2+葡萄糖葡萄糖11口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识瑞格列奈瑞格列奈(Repaglinide)适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格:0.50.5、1 1、2mg2mg 餐前服用:0.5-4mg0.5-4

8、mg,每日2 2、3 3次 起始剂量 未使用过口服药:每餐前0.5mg0.5mg 使用过口服药物:每餐前3030分钟1-2mg1-2mg 1-2周可见最大药效12口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识那格列奈那格列奈(Nateglinide)D-D-苯丙氨酸衍生物 刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险13口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)延缓肠道内碳水化合物吸收的药

9、物(延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(-糖糖酐酶抑制剂酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类)二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4(DPP-4DPP-4)抑制剂)抑制剂14口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识双胍类:双胍类:二甲双胍二甲双胍(Metformin)优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS)缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症:肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态15口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识肾功能不全肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以

10、原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍二甲双胍在体内聚集在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min60ml/min2 216口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)胰外降糖作用为主的药物(

11、双胍类)延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(-糖糖酐酶抑制剂酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类)二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4(DPP-4DPP-4)抑制剂)抑制剂17口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-18口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识 a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂(Alpha-glucosidase inhibitor)延迟CHOCHO消化

12、、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至TidTid胃肠胀气肝酶升高(少见)DKADKA(酮症酸中毒)、肠炎、结肠溃疡19口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)促进胰岛素分泌剂(磺脲类、非磺脲类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)胰外降糖作用为主的药物(双胍类)延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(延缓肠道内碳水化合物吸收的药物(-糖糖酐酶抑制剂酐酶抑制剂)改善胰岛素抵抗的药物改善胰岛素抵抗的药物(噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类)二肽基肽酶二肽基肽酶-4-4(DPP-4DPP-4)抑制剂)抑制剂20口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知

13、识识 胰岛素增敏剂 通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARPPAR受体来提高胰岛素的敏感性 改善细胞功能 单药或联合其他药物治疗,低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类(噻唑烷二酮增敏剂类(thiazolidinediones)21口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识PPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录PPARPPAR RXRRXR蛋白合成蛋白合成mRNAmRNA 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(TZD)(TZD)的作用机制的作用机制增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放属于核受体转录因子

14、家族属于核受体转录因子家族与与RXRRXR合成二聚体合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢;调节基因转录以调控脂代谢;与脂肪细胞分化及线粒体产与脂肪细胞分化及线粒体产生有关,与糖尿病,肥胖,生有关,与糖尿病,肥胖,高血压及炎症有关高血压及炎症有关22口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识噻唑烷二酮类:生物效应噻唑烷二酮类:生物效应 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存;提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗,导致葡萄糖摄取增加(GLUT1和GLUT4易位)TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌,胰岛素增敏剂23口服降糖药物应用医学知口服降糖药

15、物应用医学知识识可能原因可能原因TZDTZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留水肿患者慎用水肿患者慎用心衰心衰NYHANYHA分级分级和和级密切监测级密切监测有心衰危险的患者密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能心功能NYHANYHA、级心衰禁用级心衰禁用2 2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3 3水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加水肿和体重增加加重心衰风险加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留!水钠潴留!血管扩张血管扩张机制不明机制不明直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感激活肾小管的醛固

16、酮敏感性钠运转通道性钠运转通道 24口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识口服降糖药无法避免的继发失效口服降糖药无法避免的继发失效-7-6-5-4-3-2-10罗格列酮双胍类磺脲类-2-3.1-6.1年度损失(%yr)通过体内平衡评估(通过体内平衡评估(HOMA-B)基于一项为期基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-244325口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识2 2型糖尿病的病理生理挑战型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加肝脏葡萄糖生成

17、增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应受损的肠促胰岛素效应1.GLP-11.GLP-1分泌减少分泌减少2.2.受损的受损的GIPGIP反应反应胃排空率增加胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少胰岛素和胰淀素分泌减少27口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新

18、的治疗方法新的治疗方法IncretinIncretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素28口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应效应Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素(mU/l)8060402010 5601201800*时间(分)肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖(mmol/l)10 56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖口服糖负荷(50 g/400 ml)静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同,但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖(mg/dl)*p 0.05

19、。8例健康志愿者29口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识肠促胰岛激素肠促胰岛激素:GLP-1:GLP-1和和GIPGIP由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌 (回肠和回肠和结肠结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌,从而抑制肝糖输出分泌,从而抑制肝糖输出抑制胃的排空抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活细胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K K细胞分泌(十二指细胞分泌(十二指肠)肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的

20、模式促进胰岛素释放放在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和细胞增殖和存活存活GLP-1GIPGLP-1=GLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1;GIP=1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper

21、 A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.30口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识GLP-1(DPP-4 GLP-1(DPP-4 抑制剂抑制剂)的作用机制的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1GLP-1和和GIPGIP释放释放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1GLP-1XDPP-4 DPP-4 inh

22、ibitorinhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放,其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitorDPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平,从而增加和延长其活可升高活性肠促胰岛激素水平,从而增加和延长其活性作用性作用Beta cellsBeta cellsA

23、lpha cellsAlpha cells 外周组织外周组织对对葡萄的摄取葡萄的摄取31口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识GLP-1:GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素当血糖接近正常水平,当血糖接近正常水平,GLP-1GLP-1对胰高糖素的分对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平,当血糖接近正常水平,GLP-1GLP-1对胰岛素的分泌对胰岛素的分泌刺激作用即减弱刺激作用即减弱*P0.052 2型糖尿病患者(型糖尿病患者(N=10N=10)mmo

24、l/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射注射时间时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰剂安慰剂GLP-1胰岛素胰岛素2.500000Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36:7417443032口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识Ca2+胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依

25、赖性电压依赖性 Ca2+通道通道KIRVm胰腺胰腺 细胞细胞IP3cAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶Km=7-9 mMGLP-133口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识Time,minIR Insulin,mU/L806040200180601200健康健康对对照照(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time,minIR Insulin,mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖负负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdapted with

26、 permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst JJ.Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱34口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识GLP-1在人体中作用当摄取食物时。当摄取食物时。刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 减缓胃排空减缓胃排空 改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 减少食物摄取减少食物摄取长期影响长

27、期影响动物实验证明:动物实验证明:促进促进细胞增殖和细胞增殖和维持维持细胞功能细胞功能35口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识肠促胰岛激素通过肠促胰岛激素通过DPP-4DPP-4酶迅速代谢灭活酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1GIPGIP释放释放无活性无活性G GLP-1LP-1GIPGIP进餐进餐活性活性GLP-1

28、 GLP-1 GIPGIPDPP-4DPP-4酶酶抑制抑制剂剂DPP-4 DPP-4 酶酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟36口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识DPP-4DPP-4酶抑制剂的特性酶抑制剂的特性 口服治疗 内源性的GLP-1GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复37口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识1.1%基于肠促胰岛激素的治疗基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响对

29、实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病对照H&E 胰岛素(I)胰高血糖素(G)I/G糖尿病对照使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理空白载体或西格列汀处理HFD/STZHFD/STZ糖尿病小鼠,共糖尿病小鼠,共1111周。冷冻各组的完整胰腺,并对连续切片进行周。冷冻各组的完整胰腺,并对连续切片进行H&EH&E、抗胰岛素抗体(绿色)或抗胰高血糖素抗体(红色)染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色(抗胰岛素抗体(绿色)或抗胰高血糖素抗体(红色)染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色(I/GI/G)动物实验研究结果动物实验研究结果显示显示使使 细胞与细胞与 细胞比例正常细胞比例正常增加胰岛素阳性增加胰岛素阳性 细胞数量细胞数量增加胰腺内胰岛素含量增加胰腺内胰岛素含量James Mu et al.Diabetes.2006;55:1695-170438口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识细胞功能随着时间推移呈进行性下降39口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识 谢 谢40口服降糖药物应用医学知口服降糖药物应用医学知识识

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