1、精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗二沙检验科 熊玉娟2016-3-29基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目 录3其他基因检测项目的临床应用精准医疗精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台精准医学个体化医学精准医学的两个方面CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表http:/www.
2、fda.gov/药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物 基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂.医疗机构临床检验项目目录（2013版）2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、AGTR1（1166AC）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万
3、古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验 5、其它药物代谢酶和药物作用靶点药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南基因检测技术指南(试行试行)(2015版版)检验科已开展的基因检测项目介绍CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代代谢酶谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)Taken fro
4、m Simon et al.NEJM 2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高m1.J Intern Med,2002,252(3):233-238 4.Eur Heart J,2003,24:193m2.Circulation,2003,107(23):2908-13 5.Circulation,2004,109:3171m3.Thromb Haemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：2
5、013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南 2015年发布年发布CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双 倍 氯 吡 格 雷 剂 量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；
6、或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及 PCI术后使用常规 氯 吡 格 雷 剂 量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式临床上常用的经由临床上常用的经由CYP2C19CYP2C19代谢的药物代谢的药物 CYP2C19不同基因型相关药物反应S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因
7、检测指导华法林用药其他基因检测项目的临床应用apoEapoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系mApo E2(表型)7%(2/2,2/3)mApo E3(表型)78%(3/3;2/4)mApo E4(表型)15%(3/4;4/4)mApo E1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测E2E2型m易患疾病：黄斑变性;m不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等m血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定m载脂蛋白E浓度：最高m需要的保健饮食：m饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定m宜用药物：阿托伐他汀
8、，普伐他汀，洛伐他汀m不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测 E4 E4型m易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性m血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低m保健饮食：m低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒m宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀m不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀ApoE基因分型检测m它可以使它可以使5,10-5,10-亚甲基四氢叶酸还原为亚甲基四氢叶酸还原为5-5-甲基四氢叶酸，甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平维持体内正常的同型半胱氨酸水平m指导孕妇合理补充叶酸指导孕妇合理补充叶酸m揭示脑卒中和
9、冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义 高高HcyHcy血症是中国心血管危险因素之一血症是中国心血管危险因素之一中华心血管病杂志中华心血管病杂志20112011，7 7：586586 2010年版 2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素 2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素 2010年，中国高血压防治指南（2010年版）：同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕
10、妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖 0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷.临床应用指南之二十一叶酸 利用能力 Septin 9基因甲基化检测-大肠癌筛查 结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查 便潜血检测CEA检测有/无症状的适龄就诊、体检人群无症状适龄人群危险分层结直肠癌筛查风险评分低危人群（0-2分）粪便隐血试验和/或甲基化SEPT9检测定期复查粪便隐血试验阴性阳性高危人群（3-6分）肠镜检查全球临床研究结果综合分析研究Tnzer
11、 2010Warren 2011Tth 2012Johnson 2014Jin 2014研究类型回顾回顾回顾回顾回顾例数34例正常33例癌症50例正常94例癌症92例正常92例癌症199例正常102例癌症27例正常69例癌症病理分期I-IV期I-IV期I-IV期0-IV期I-IV期灵敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特异性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%Tth et al.,2012 PLOS One结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。S9检测可以完全弥补此缺陷。Jin et al.,2014 J.Gastroenterol.Hepatol
12、.Johnson et al.,2014 PLOS OneTth et al.,2012 PLOS OneWarren et al.,2011 BMC MedicinenTnzer et al.,2010 PLOS One结果：Septin 9检测对于结直肠癌的灵敏度为72.7-95.6%，特异性为84.8%-100%Biomarkers Med，2014左，右CRC无显著差异Septin9已纳入中国结直肠癌诊治指南中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南明确指出：“目前Septin9 DNA甲基化检测已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准（敏感度 74.8%，特异度97.5%），可用于结直肠癌早期诊断的临床检测。”中华消化内镜杂志2015，32（6）：345346感谢您的聆听欢迎交流指点
