1、结直肠癌指南更新解读结直肠癌指南更新解读*A 关于遗传性结直肠癌B关于直肠癌术前放化疗C关于腹腔镜手术D关于EMR、ISR、TEM的适应症目录E关于转移性结直肠癌治疗药物的选择 “遗传性结直肠癌1、大约20的结肠癌伴有家族聚集性，新诊断的腺瘤或浸润性癌患者，其一 级亲属患结直肠癌的风险增加。2、对于遗传性结直肠癌，NCCN指南要求患者通常在进行基因测序前进行2轮 的筛选：首先基于家族史，其次是对肿瘤组织进行初始检测。3、为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行 2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达；分析微卫星不稳定性1；1.HAMPEL H.NCCN incr
2、eases the emphasis on genetic/familial high-risk assessment in colorectal cancer J.J Natl ComprCanc Netw,2014,12(5 Suppl):829-831.“遗传性结直肠癌解释文本：为了甄别那些可能属于遗传性结直肠癌的患者，可以对结直肠癌标本进行2项初始检测：免疫组织化学检测错配修复蛋白表达，因为突变导致该蛋白表达缺失；分析微卫星不稳定性，微卫星不稳定性是错配修复蛋白缺失的结果，是DNA重复单元的插入或缺失所导致的，可通过检测肿瘤组织中短的DNA重复序列的数量改变来判定。如免疫组织化学结果显
3、示，MLH1基因缺失应检测BRAF基因。存在BRAF基因突变表明MLH1表达下降是由体细胞MLH1基因启动子区域甲基化引起的，而并非是通过胚系突变。“遗传性结直肠癌 NCCN专家组强烈推荐错配修复蛋白检测在所有50岁以下的结肠癌患者中开展，原因在于该群体患遗传性结直肠癌的可能性增加。而在欧洲的ESMO指南中，倾向以70岁作为界限，选择以一种替代策略(即仅对小于70岁的肠癌患者或虽然大于70岁但符合Bethesda标准的肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测)代替原有的对所有结直肠癌患者进行错配修复蛋白缺陷检测。“遗传性结直肠癌解释文本：虽然以70岁为界限会漏诊4.9%的遗传性结直肠癌患者，但是对结直
4、肠癌的诊断率及普查相似(2.1%vs 2.2%)。如果该肿瘤检测确实存在错配修复蛋白缺陷，但未能检测到BRAF突变或是MLH1基因启动子甲基化，则需行胚系遗传检测以明确胚系突变1。而JSCCR指南关于遗传性结直肠癌并未单独列出。总之，欧美在遗传性结直肠癌的诊治意见上已基本达到一致，只是个别细节稍有差异。1.BALMAA J,BALAGUER F,CERVANTES A,et al.Familial colorectal cancer risk:ESMO Clinical Practice GuidelinesJ.Ann Oncol,2013,24(Suppl 6):vi73-vi80.“直肠癌
5、术前放化疗 1、NCCN指南建议较高局部复发风险的直肠癌，如期(T3-4，淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层)或期直肠癌(淋巴结阳性，无远处转移)进行新辅助治疗，该治疗通常包括局部区域治疗。2、传统推荐的放疗剂量是盆腔照射4550 Gy/2528次，3或4个照射野，鼓励采用改变体位或其他技术来最大程度减少小肠的照射。5周半的放化疗全部结束后等待510周的间歇期再行手术治疗，以便患者能从术前放化疗不良反应中恢复 1；1.LEVINE R A,CHAWLA B,BERGERON S,et al.Multidisciplinary management of colorectal cancer enhan
6、ces access to multimodal therapy and compliance with National Comprehensive Cancer Network(NCCN)guidelines J.Int J Colorectal Dis,2012,27(22):1531-1538.“直肠癌术前放化疗 1、在ESMO指南中，通过高分辨率MRI评估局部复发风险，风险度不同的人群术前的治疗方案不一样，但均须通过多学科组织讨论患者的局部复发、短期复发风险、长期复发风险和远期效果。2、对高风险的可切除直肠癌患者推荐术前放疗，可以采用小于1周的短程放疗(总剂量25 Gy，每次5 Gy
7、)，随后立即手术(在首次分割放疗后10 d内)，也可以采用长程同步放化疗(总剂量45.050.4 Gy，每次1.82.0 Gy，加或不加5-FU)；“直肠癌术前放化疗 1、在JSCCR指南,建议cT3(SS/A)或以上，淋巴结阳性的患者进行术前辅助放疗，有利于保护肛门括约肌及提高切除率，但不认为有充足证据支持可以改善生存期。“遗传性结直肠癌解释文本：总之，3个指南都对高风险的直肠癌均推荐新辅助放化疗，只是方法和方案上有差别1。1.ZHANG Q,TEY J,YANG Z,et al.Adjuvant chemoradiation plus intraoperative radiotherapy
8、 versus adjuvant chemoradiation alone in patients with locally advanced rectal cancer J.Am J Clin Oncol,2015,38(1):11-16.“腹腔镜手术 1、NCCN指南2016年第一版首次以2A类证据推荐直肠癌患者可以选择腹腔镜手术。明确适应症。2、欧洲肿瘤内科学会的专家对于腹腔镜技术特别推荐于结肠癌，尤其是左半结肠癌，可以安全地开展腹腔镜下结肠切除术。腹腔镜下结肠切除术的长期结果及传统开腹手术的结果相似。只有符合以下标准的情况下，才能实施腹腔镜手术：技术熟练的外科医师；没有过去的大手术引起
9、的腹腔粘连；没有局部晚期疾病、急性肠梗阻或穿孔；“腹腔镜手术 1、JSCCR专家组认为较多的临床随机对照研究显示对于结肠癌腹腔镜手术能产生及开腹手术相当的安全性及长期存活率。对于经验丰富的手术团队可考虑腹腔镜手术治疗cStage IIcStage III结肠癌，但对于横结肠癌、严重肥胖、严重腹腔粘连的患者，腹腔镜手术仍有难度。2、腹腔镜直肠癌手术在安全及有效性尚未确定，但仅限于临床研究，仍需要更高级别的证据来支持。1.Toshiaki Watanabe,Michio Itabashi,Yasuhiro Shimada,et al.Japanese Society for Cancer of t
10、he Colon and Rectum(JSCCR)Guidelines 2014 for treatment of colorectal cancerJ.Int J Clin Oncol,2015.“遗传性结直肠癌解释文本：总之，欧美医生在腹腔镜应用到结肠癌上较为推荐，但是在直肠癌的手术上仍相对保守。“EMR1、2010年日本大肠癌规约中，大肠癌接受EMR的适应证为：黏膜内癌（上皮内瘤变）和早期的粘膜下层癌。并且要求肿瘤的直径要小于2cm。但对肿瘤的形态没有要求。2、指南规定，怀疑存在癌变并接受局部切除的大肠肿瘤术后必须接受病理检查，以判定是否需要接受范围更大的手术治疗。其中以下四点是肿瘤存
11、在转移的危险因素：（）分化差（低分化或未分化粘液腺癌印戒细胞癌）。（）重度的黏膜下层癌（侵袭深度超过1000微米）。（）簇出2-3级。（）脉管侵袭。而 2014版的大肠癌规约中去掉了对肿瘤直径的要求。“EMR解释文本：众所周知，如果肿瘤直径超过2cm，完整切除肿瘤的可能性就大大下降。如果未完整切除肿瘤，则可能造成病理结果的误差。从而造成患者接受不完全治疗。而在2014年的大肠癌规约中去除了对肿瘤直径的限制，因为巨大的肿瘤可以通过ESD完整切除从而获得准确的病理结果。除了应用到切除体积较大病变以外，ESD还推荐应用到黏膜内纤维化的病变的切除、慢性肠炎中散在的肿瘤病灶和经过内镜切除后残留的病灶的切
12、除1。“ISR1、2014年更新的日本大肠癌治疗规约中直肠癌的局部治疗方法更加丰富。其中主要表现在增加了经括约肌间直肠切除术（Inter-sphincteric resection,ISR）和丰富了直肠局部切除术。针对于直肠下部近肛管直肠癌增加了ISR的治疗。此方法避免了造口手术，提高了患者术后生活质量。2、ISR手术难度比较大，要根据病灶的病理、侵袭深度、患者年龄、括约肌的功能和术者的手术经验等条件进行综合考虑。但指南中并未对ISR的适应证做更加详细的说明。国内一些学者将ISR的适应证定为：（）肿瘤距离肛缘 5cm以内；（）肿瘤未侵及肛门外括约肌；（）肿瘤分化相对较好，恶性度低。“ISR1、
13、ISR的基本操作步骤为：（）按 照TM（Transanal endoscopic microsurgery）原则切除直肠肿瘤，达到肿瘤下缘；（）在齿状线以上垂直切入肛门内外括约肌；（）分离肛门内括约肌及外括约肌；（）内外括约肌间的止血（电刀即可，很少用到结扎）；（）切除标本后上端结肠做储袋，拉入肛门外括约肌环内，及肛管做吻合。“TME1、指南建议TME不仅可以应用到早期直肠癌的根治，还可以应用于无法或不愿接受造口手术的直肠癌术后吻合口复发的治疗。此术式有损伤小、恢复快、术后生活质量高等特点。转移性结直肠癌 ESMO指南在结直肠癌诊治方面提出了很多及NCCN指南不同的新观念和新策略，尤其是mCR
14、C诊疗指南；开创性的提出mCRC患者分组，以转移瘤是否可手术切除为核心，联合考虑疾病进展的快慢以及患者对治疗的耐受及需求，而将患者分成不同的治疗组别(组0至组3)，分别适用不同的治疗目标、治疗策略和治疗方法；开创了基于治疗目标的晚期结直肠癌个体化治疗的新篇章，并成为mCRC的标准诊治策略。转移性结直肠癌 转移性结直肠癌 转移性结直肠癌 解释文本：2015年7月西班牙巴塞罗那召开的WCGIC(世界胃肠肿瘤大会)上，指南执笔人van Cutsem教授代表指南写作专家组介绍新指南时，着重提出，新版指南将不再沿用旧版的将mCRC患者分为4组的做法(表-1)，原因就是在临床实践中，组1和组2，以及组2和
15、组3之间没有明确的界限，临床很难分开，不具有可操作性。因为分组的主要依据，除了转移瘤可切除性这个核心标准(甄别组0及其他组别)外，还纳入了肿瘤进展快慢、肿瘤相关症状等因素(甄别组2和组3)，而后面这两个因素主要是肿瘤生物学行为的外在体现，从而使得临床界定变得异常困难，因为，目前尚未有公认的标准在肿瘤初诊时对其生物学行为做出准确预判。这也是传统ESMO患者分组的局限之处。转移性结直肠癌 在2015版指南中，将mCRC疾病分为两大类：oligometastatic disease(OMD,寡转移性疾病)和metastatic disease(转移性疾病)。转移性结直肠癌 寡转移(OMD);OMD是
16、近几年在肿瘤学领域新兴的一个名词，及中文“寡”对应的“孤立”意思并不同的是，肿瘤学领域的寡转移，业界的定义一般指转移灶数目少于5个的特殊时期，其含义是指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段。从定义上可以看出来，OMD代表的是一个疾病解剖学或组织上的分布状态，是相对客观的、容易界定的。转移性结直肠癌 寡转移治疗的关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。这个治疗理念及策略对于mCRC尤其重要。在新版指南中，OMD概念的提出揭示了两方面的信息：一，局部治疗是OMD治疗策略中的重要组成部分，能为显著延长患者生存，甚至带来治愈机会
17、;局部治疗方法中手术切除是最主要的;二，按治疗方法可以对疾病进行分类。按照是否可手术切除，过去我们将mCRC分为“可/适合切除”和“不可/适合切除”mCRC，相信以后将会变为“可/适合局部治疗”mCRC和“不可/适合局部治疗”mCRC。转移性结直肠癌 由上可见，新版ESMO指南用“疾病分类”来取代“患者分组”，一方面更加客观，临床实践中更具可操作性，另一方面，新的疾病分类对治疗目标和临床治疗策略具有更强的指向性：局限性mCRC治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态(NED)，更要考虑局部治疗，而广泛性mCRC则更要以全身治疗为主，主要目标是疾病控制。遗憾的是，ESMO指南中并没有对OMD进行详细阐述
18、，因此，指南中何为局限性何为广泛性疾病，是不是以5个转移瘤为标准?并不是十分清晰。局限性mCRC(OMD)1)1)初始可切除者初始可切除者a)治疗目标：维持NED，争取治愈b)治疗策略/方法：手术+围手术期化疗(术前新辅助和/或术后辅助)对于该疾病分组的初始治疗，可以直接手术，也可以参照EPOC研究的治疗模式(FOLFOX术前新辅助化疗+肝切除手术)，在旧版指南中，推荐大多数情况下采用新辅助治疗模式，2015指南中专家组意识到EPOC研究的治疗模式已经不再是唯一的，很多情况下也适用直接手术。此种情况下，指南里比较一致的推荐是对于术前未接受化疗且无既往治疗的NED(切缘干净)患者给予辅助治疗。局
19、限性mCRC(OMD)局限性mCRC(OMD)1)1)初始可切除者初始可切除者 对于围手术期治疗模式的选择，2015版指南做了比较大的更改，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”两个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”两个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”“好”和“差”三个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为，尽管指南认为尚没有明确的评判指标，国内专家认为目前最好的还是复发风险评分的五个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原治疗目标发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA(癌胚抗原)水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要围手术化疗，尤其是术前化疗;反之，
20、切除越困难、预后越差的患者，不但需要术前化疗，而且化疗方案的强度也应增强，而不仅仅局限在FOLFOX(图-2)。局限性mCRC(OMD)局限性mCRC(OMD)2)2)初始不可切除者初始不可切除者a)治疗目标：缩小肿瘤，争取转化b)治疗策略/方法：最强烈的全身治疗方案具体的治疗推荐及旧版指南一致，根据肿瘤的RAS基因状态来决定，野生型患者，两药化疗(FOLFOX或FOLFIRI)联合EGFR单抗(西妥昔单抗或帕尼单抗)是治疗的首选，也可以考虑FOLFOXIRI贝伐单抗;RAS突变型患者，推荐FOLFOXIRI贝伐单抗，或两药化疗。局限性mCRC(OMD)3)OMD3)OMD中局部治疗手段的应用
21、中局部治疗手段的应用 对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用，例如，为了减少手术创伤，手术切除较大的肝脏转移瘤后，对于小的、深在的肝转移瘤配合术中RFA(射频消融)，已经成为临床上普遍采用的一种治疗模式;如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术(射频、微波、冷冻等)、立体定向放疗(SBRT)、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。广泛性mCRC(OMD)1)1)以疾病控制以疾病控制(disease control)(disease control)为治
22、疗目标的临床适合患者：为治疗目标的临床适合患者：a)推荐的一线治疗是：化疗+贝伐单抗，或化疗+EGFR单抗(RAS野生型)。b)每2-3月评估一次肿瘤情况，只要有证据显示疾病得到控制，就应该继续治疗;c)在2次肿瘤评估后，如果疾病仍然得到控制，应该考虑进行有效的维持治疗。该类别的一线治疗推荐，2015版指南中对两类单抗的靶向治疗并无优先推荐顺序之分别。这是较2014版有所改变，旧版中“综合考虑各种因素，主要是整体治疗规划、毒副反应、患者意愿等，最常推荐的是贝伐单抗”。广泛性mCRC(OMD)1)1)以疾病控制以疾病控制(disease control)(disease control)为治疗目
23、标的临床适合患者：为治疗目标的临床适合患者：a)推荐的一线治疗是：化疗+贝伐单抗，或化疗+EGFR单抗(RAS野生型)。b)每2-3月评估一次肿瘤情况，只要有证据显示疾病得到控制，就应该继续治疗;c)在2次肿瘤评估后，如果疾病仍然得到控制，应该考虑进行有效的维持治疗。该类别的一线治疗推荐，2015版指南中对两类单抗的靶向治疗并无优先推荐顺序之分别。这是较2014版有所改变，旧版中“综合考虑各种因素，主要是整体治疗规划、毒副反应、患者意愿等，最常推荐的是贝伐单抗”。广泛性mCRC(OMD)2)2)以细胞减灭以细胞减灭(cytoreduction)(cytoreduction)为治疗目标的临床适合
24、患者：为治疗目标的临床适合患者：a)如果肿瘤为潜在可切除：RAS野生型患者应该接受两药化疗+EGFR单抗治疗;RAS突变型则优先推荐三药化疗(或两药)贝伐单抗;b)疗效最佳时进行肿瘤评估(通常在治疗后3-4个月)，一旦出现肿瘤退缩，应考虑行潜在根治性的手术切除和/或消融治疗来消灭所有病灶，达到NED状态;c)如果第一次肿瘤评估未见治疗应答，两药细胞毒化疗方案应该更换以争取手术切除的最大机会;一旦出现疾病进展，应该更换为二线治疗;广泛性mCRC(OMD)2)2)维持治疗的规约：维持治疗的规约：a)诱导化疗为FOLFOX或CAPOX时，应在化疗3-4月后转入维持治疗;b)诱导化疗为FOLFIRI时
25、，应该持续治疗直至不再出现肿瘤退缩或肿瘤已经达到稳定化状态;c)5-FU/卡培他滨或+贝伐单抗(推荐)应维持治疗直到疾病进展;d)含贝伐单抗的诱导化疗后，最佳维持治疗方案是氟化嘧啶类+贝伐单抗;不推荐贝伐单抗单药进行维持治疗。e)维持治疗全过程中，均可以考虑初始诱导化疗的再引入。广泛性mCRC(OMD)解释文本：解释文本：2015版ESMO指南是首次对维持治疗做出了如此详尽的规约，说明在ESMO框架内已经广泛接受了这一治疗理念，尽管ESMO指南直到2014年才推荐“维持治疗”这一理念;相较而言，NCCN指南虽然早在2007年就提出“维持治疗”的概念，但直到今天，也没有对这一策略做出如此详尽的规
26、约。在维持治疗已经作为临床新常态的今天，相信2015 ESMO指南关于维持治疗的上述规约，将具有很好的临床指导意义。基于分子标志物的个体化治疗 1)推荐对所有患者均行RAS、BRAF等基因状态测定以便提供最佳诊断、预后及治疗决策；基于分子标志物的个体化治疗 2)BRAF突变：根据既往临床研究数据，BRAF突变型患者的总生存期(OS)更短，接受后续治疗的比例更低，这部分患者的预后极差。因此，指南建议在一线治疗中给予高强度的治疗方案。近期TRIBE研究的亚组分析显示，三药化疗+贝伐珠单抗能给BRAF突变的患者带来生存获益;既往OPUS研究及CRYSTAL研究的联合分析结果也表明，BRAF突变mCR
27、C仍然能从表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗的治疗中获益。因此，尽管两个研究病例数都非常有限，但在BRAF突变型患者治疗中，三药化疗+贝伐珠单抗和双药化疗+抗EGFR单抗也许就是指南中提及的“高强度治疗”。转移性结直肠癌 基于目前临床治疗实践，3个指南均推荐以多药联合化疗方案为基础联合靶向药物方案，包括氟尿嘧啶类(5-FU、亚叶酸或卡培他滨)的各种联合化疗及采用奥沙利铂或伊立替康的方案，加或不加单克隆抗体。采用西妥昔单抗或帕尼单抗抑制表皮生长因子受体的治疗只适用于K-ras野生型肿瘤，而无论K-ras突变状态如何，均可使用抗血管内皮生长因子的贝伐单抗。一线化疗后失败的患者，若有较好的
28、体力状态，可考虑改用二线化疗或三线化疗，也同样适用上述原则。1.RINALDI F,GEORGE E,ADLER A I.NICE guidance on cetuximab,bevacizumab,and panitumumab for treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapyJ.Lancet Oncol,2012,13(3):233-234.2.SENELLART H,HIRET S,GUERIN-MEYER V,et al.Use of maintenance therapy and c
29、omplete discontinuation for therapeutic management of non-resectable metastatic colorectal cancer J.Bull Cancer,2014,101(6):619-625.转移性结直肠癌 但是3个指南也有细微差别。基于CALGB80405的研究结果，2015年NCCN指南重新将含铂类药物的双药方案联合西妥昔单抗作为治疗K-ras野生型的转移性结直肠癌一线方案，这一点及ESMO指南一致。而NICE指南仍将西妥昔单抗作为唯一推荐的用于一线治疗转移性结直肠癌的靶向药物，推荐其联合FOLFOX或者FOLFIRI
30、一线治疗晚期结直肠癌。其他如贝伐单抗、帕尼单抗作为二线治疗的靶向药物。另外，ESMO指南推荐瑞戈非尼作为三线或四线支持治疗药物。1.RINALDI F,GEORGE E,ADLER A I.NICE guidance on cetuximab,bevacizumab,and panitumumab for treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapyJ.Lancet Oncol,2012,13(3):233-234.2.SENELLART H,HIRET S,GUERIN-MEYER V,et al.Use of maintenance therapy and complete discontinuation for therapeutic management of non-resectable metastatic colorectal cancer J.Bull Cancer,2014,101(6):619-625.
