1、结直肠癌治疗进展结直肠癌治疗进展 年年ASCOASCO年会最新进展要点年会最新进展要点北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科消化肿瘤内科 沈沈 琳琳n分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性n结直肠癌肝转移：结直肠癌肝转移：术后辅助化疗术后辅助化疗 老年结直肠癌肝转移手术治疗问题老年结直肠癌肝转移手术治疗问题重点内容重点内容 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展Of unacceptable toxicity,Of unacceptable toxicity,Van Cutsem E et al,Eur J Cancer
2、2003*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testthen 250 mg/m2 weekly+伊立替康(180 mg/m2)q2wChemotherapy will be171 subjects with events(49.-1 year 80%CPT-11+Cetuximab结论：这两种多态性在预测爱必妥单药治疗mCRC患者的临床预后方面可能是有效的分子标志，同时说明在爱必妥诱导ADCC过程中发挥作用。KRAS wild-type4%)F:176(50.分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性直至最大剂量500mg/m2/w年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展与宿主有关
3、：皮疹、遗传等在178 例70y(median 74,rang 70-86)患者中接受 181 例次肝转移切除Anti-EGFR antibodies in mCRC3rd lineBOND:cetuximab irinotecanNCIC C0.17:cetuximab vs BSCPanitumumab vs BSC(KRAS wild-type)2nd lineBOND:cetuximab irinotecanEPIC:irinotecan cetuximab1st line(Randomized)Phase II studies(chemo+cetuximab)CRYSTAL:FOLF
4、IRI cetuximabOPUS:FOLFOX cetuximabCAIRO2:capecitabine/oxaliplation/bevacizumab cetuximabPACCE:chemo/bevacizumab panitumumab 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展EGFR单抗治疗结直肠癌的发展历单抗治疗结直肠癌的发展历程程单药单药?!二线二线!三线三线!一线一线!辅助辅助!?新辅助新辅助!?Anti-EGFR antibodies in mCRC方案方案NRRDCRTTP/PFSOSBOND1CPT-1111110.8%32.4%1.5m8.
5、6mCPT-11+Cetuximab21822.9%55.5%4.1m6.9mEPICCPT-116504.2%45.8%2.6mCPT-11+Cetuximab64816.4%61.4%4.0mNCIC CTG CO.17BSC285好的生活质量状态维持时间好的生活质量状态维持时间延长延长1.8m4.6mBSC+Cetuximab2871.9m6.1mCrystalFOLFIRI59938.7%8.0mFOLFIRI+Cetuximab59946.9%8.9mOPUSFolfox16935.7%7.2mFolfox+Cetuximab16845.6%7.2mEGFR 表达与疗效相关表达与疗效
6、相关性性BOND试验试验 12.77/5524.722/89weak/moderate0.00/722.26/2720-10-35%EGFR-染色强度染色强度4.81/2120.811/53faint11.84/3422.717/75strong7.14/5622.925/109 grade 28.112.99.125.8anyAcneiform rash5.37.45.816.7none9.417.410.830.9 grade 22.50.03.06.3noneSkin reactionMonotherapyCombination Cunningham D et al,Proc ASCO
7、2003 Van Cutsem E et al,Eur J Cancer 2003CRYSTAL 研究亚组分析研究亚组分析:西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS皮肤反应皮肤反应 grade 0 or 1,n=244*未观察到未观察到4级皮肤反应级皮肤反应0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-free survival time(months)1.000.750.500.250.00PFS estimate皮肤反应皮肤反应 grade 2,n=243皮肤反应皮肤反应 grade 3*,n=11211.3 mo5.4
8、mo9.4 moEGFR单抗治疗mCRC结论和问题n对对CPT-11、OXA已经产生耐药的患者，仍可以选用已经产生耐药的患者，仍可以选用C-225与其联合与其联合n对不能耐受化疗或化疗失败者单药对不能耐受化疗或化疗失败者单药C-225，仍有生存和生活质量益处，仍有生存和生活质量益处nC-225安全，安全、疗效确切，有效率高，生存期延长，生活质量提安全，安全、疗效确切，有效率高，生存期延长，生活质量提高，提高手术切除率，主要不良反应是高，提高手术切除率，主要不良反应是皮疹皮疹，但又恰与疗效相关，但又恰与疗效相关n一线、二线、三线，单药或联合一线、二线、三线，单药或联合nEGFR表达水平与疗效无明
9、显相关性。表达水平与疗效无明显相关性。靶向药物治疗的疗效预测指标？靶向药物治疗的疗效预测指标？如何体现靶向性和个体化？如何体现靶向性和个体化？P13KFKHRAktmTORPTENMEK 1/2MAPKBADGSK-3SOSGrb-2ShcGrb-2SOSRasRafJunFOS Mycp27Cyclin D-1配体配体配体配体SignalAdaptersand Enzymes级联信号级联信号EGFr二聚化二聚化MAPK=促有丝分裂原活化蛋白激酶促有丝分裂原活化蛋白激酶;P13k=磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶转录因子转录因子EGFR激活和信号传导通路激活和信号传导通路 年年ASCO年会结直肠癌
10、治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展-KRAS wild-type54 month accural from 12/2001 to 01/2006结论：这两种多态性在预测爱必妥单药治疗mCRC患者的临床预后方面可能是有效的分子标志，同时说明在爱必妥诱导ADCC过程中发挥作用。C+F:Cetuximab+FOLFIRICetuximab+FOLFIR54 month accural from 12/2001 to 01/2006The effect of KRAS mutant status on treatment efficacy-in EVEREST patsFOLDIRI(N=1
11、54)EGFR表达水平与疗效无明显相关性。年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展Response rate(%)23(51%)20(44%)31(70%)12(27%)36(55%)26(40%)西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,3 liver metastasesFCR2A和FCR3A多态性与西妥昔单抗治疗表达EGFR的mCRC的临床预后相关回顾性研究表明：对化疗耐药的结直肠癌患者接回顾性研究表明：对化疗耐药的结直肠癌患者接EGFR 单抗治疗者其单抗治疗者其KRAS基因有无突变与疗效相关基因有无突变与疗效相关Retrospective studies supporting the
12、correlation between KRAS mutations and lack of response to EGFR inhibitors in chemorefractor mCRC 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展First-line cetuximab+FOLFIRI:Correlation of KRAS status with efficacyFirst-line treatment:cetuximab(6 weeks monotherapy),followed by cetuximab+FOLFIRI(n=52)Tabermero J
13、et al,ASCO GI OutcomeCetuximabCetuximab+FOLFIRIWild-typeMutantWild-typeMutantRR(CR+PR),%27.6055.231.6P=0.015P=0.144Median PFS,months-9.45.6 HR2.12 P=0.0475 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性CRYSTAL and OPUS 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展CRYSTAL Abstr 2OPUS Abs
14、tr 4000CRYSTAL trial Secondary endpoint:Response rate(independent assessment ITT)*Cochran-mantel-Haenszel(CMH)testFOLFIRI(n=599)%Cetuximab+FOLFIR(n=599)%CR0.30.5PR38.446.4SD46.737.4PD9.08.8RR(CR+PR)38.746.995%CI34.8-42.842.9-51.0Van Cutsem E et al,ASCO 20078%KRAS analysis:ObjectiveA retrospective an
15、alysis investigated the impact on PFS and RR of the KARS mutation status of tumors in the first-line Treatment of metastatic CRC treated with FOLFIRI cetuximab 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展PFS and RRKRAS wildtype vs KRAS mutantKRAS 评估人群评估人群1198 subjects(ITT)587subject analyzed for KRAS mutation s
16、tatus540(45%)subjects:KRAS mutation status 348(64.4)KRAS wild-type 192(35.6%)KRAS muntantC+F:172(43.4%)F:176(50.6%)C+F:105(54.7%)F:87(45.3%)171 subjects with events(49.1%)101 sujects with events(52.6%)C+F:Cetuximab+FOLFIRI F:FOLFIRI 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展KRAS status评估人群可以代表评估人群可以代表ITT人群人群基
17、线状态以及临床结果一致基线状态以及临床结果一致 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Relating KRAS status to PFSFolfiri vs Folfiri+Erbitux-KRAS wild-type-KRAS mutantRelating KRAS status to Response KRAS wild-type*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展+16%Relating KRAS status to Most common grade 3/4 A
18、E疗效提高而不良反应没有明显区别疗效提高而不良反应没有明显区别Summary of efficacy data*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testITTKRAS wild-typeKRAS mutantFOLFIRICetuximab+FOLFIRFOLFIRICetuximab+FOLFIRFOLFIRICetuximab+FOLFIRn=599n=599n=176n=176n=87n=105RR%394743594036p=0.0038ap=0.0025ap=0.46amPFS(months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=
19、0.048p=0.017p=0.75 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展599X65%X59%-599X47%-52，即约有，即约有52个患者避免选择不必要的用药个患者避免选择不必要的用药同样的同样的OPUS试验：试验：KRAS evaluable population337 subjects(ITT)233 subjects:KRAS evaluable population 134(58%)KRAS wild-type 99(42%)KRAS mutant C+F:61(46%)F:73(54%)C+F:52(53%)F:47(47%)C+F:Cetuxima
20、b+FOLFOX F:FOLFOX 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Relating KRAS status to ResponseOdds ratio=2.544(95%CI:1.238-5.227)年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展+24%-16%KRAS wild-type KRAS mutantRelating KRAS status to efficacy:年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展PFS KRAS wild-typePFS KRAS mutantRelating KRAS statu
21、s to efficacyProgression-free survival 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Cetuximab+CT in KRAS wild-type:Data consistencyBokemeyer C et al.ASCO 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Relating KRAS status to efficacy:response-KRAS mutant49The effect of KRAS mutant status on treatment efficacy-in EVEREST patssc
22、reening皮肤毒性皮肤毒性2/3级级继续原方案继续原方案对照组对照组西妥昔单抗西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,then 250 mg/m2 weekly+伊立替康伊立替康(180 mg/m2)q2w西妥昔单抗西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,then 250 mg/m2 weekly+伊立替康伊立替康(180 mg/m2)q2wDay 22 剂量递增组剂量递增组西妥昔单抗西妥昔单抗 IV 50 mg/m2 q2w直至最大剂量直至最大剂量500mg/m2/w+伊立替康伊立替康(180 mg/m2)q2w皮肤毒性皮肤毒性0/1随机分组随机分组Vancutsen E et
23、al:Ann Oncol 2007.S Tejpar Proc ASCO 2007 EVEREST:Efficacy resultsPatients(%)RR DCR Median duration of response p Non-randomized(n=68)25%62%7.0months 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展KRAS evaluable population 148 patients analyzed Contrat 45patients Dose escalation:44 patients non-randomizent 62 pats
24、 23(51%)20(44%)31(70%)12(27%)36(55%)26(40%)KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant 2(5%)non-evaluable 1(3%)non-evaluable 0(0%)non-evaluable 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Relating KRAS status to Response KRAS wild-type patients Control(n=23)Dose escalation(n
25、=31)CR0%0%PR30.4%41.9%SD39.1%41.9%PD21.7%16.1%NE8.7%0%RR30.4%41.9%Response rate(%)+11.5%Per treatment group：PFS and KRAS statusControl-KRAS mutant-KRAS wild-type Dose escalation-KRAS mutant-KRAS wild-type Non-randomized-KRAS mutant-KRAS wild-type 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Control (n=20)Dose es
26、clation (n=12)CR+PR0%0%SD45.0%33.3%PD35.0%58.3%NE20.0%8.3%Response KRAS mutant patientsPFS according to skin toxicityWhole study populationwild-type patientsKRAS mutant patients结结 论论ncetuximab疗效与疗效与KRAS基因类型和皮疹有关：两者都是基因类型和皮疹有关：两者都是独立预测疗效因素，但独立预测疗效因素，但KRAS 的预测作用更强的预测作用更强nKRAS 基因野生型结直肠癌对基因野生型结直肠癌对cetux
27、imab联合联合 FOLFOX/FOLFIRI疗效好疗效好ncetuximab联合联合 FOLFOX/FOLFIRI 有望成为有望成为KRAS 基因基因野生型结直肠癌标准一线治疗选择野生型结直肠癌标准一线治疗选择nKRAS 基因野生型结直肠癌如皮疹未达基因野生型结直肠癌如皮疹未达2度以上可以通过度以上可以通过增加剂量进一步提高疗效增加剂量进一步提高疗效KRAS状态与疗效相关的机制探讨状态与疗效相关的机制探讨nRAS上调上调VEGFnRAS激活激活终极分化终极分化，肿瘤干细胞群增加，肿瘤干细胞群增加nKRAS mtDNA甲基化甲基化抑癌基因、凋亡基因表达下调抑癌基因、凋亡基因表达下调nKRAS
28、mtDNA修复基因表达或激活修复基因表达或激活除此以外还有那些因素可能作为标志物？除此以外还有那些因素可能作为标志物？药物遗传学？药物遗传学？FCR2A和和FCR3A多态性与西妥昔单抗治疗表达多态性与西妥昔单抗治疗表达EGFR的的mCRC的临床预后相关的临床预后相关FCR2A和和FCR3A多态性与西妥昔单抗治多态性与西妥昔单抗治疗表达疗表达EGFR的的mCRC的临床预后相关的临床预后相关背景：背景：IgG1 mAb的的Fc被证实能诱导被证实能诱导ADCC，Fc的的受体（受体（FcR）在触）在触发发ADCC过程中非常重要，有研究显示过程中非常重要，有研究显示2种种IgG FcR多态性（多态性（F
29、C R2AH131R和和FC R3AV158F）可以独立预后滤泡性淋巴瘤对）可以独立预后滤泡性淋巴瘤对利妥珠单抗的反应，那么与爱必妥疗效的相关性呢？利妥珠单抗的反应，那么与爱必妥疗效的相关性呢？nN39，外周血，外周血n与生存有关：与生存有关：n携有利基因型携有利基因型vs不利基因型：不利基因型：n结论：这两种多态性在预测爱必妥单药治疗结论：这两种多态性在预测爱必妥单药治疗mCRC患者的患者的临床预后方面可能是有效的分子标志，同时说明在爱必妥临床预后方面可能是有效的分子标志，同时说明在爱必妥诱导诱导ADCC过程中发挥作用。过程中发挥作用。Wu zhang，Michael Gordon et a
30、l：JCO （1）N=69N=69分子标志物与靶向药物临床疗效相关性小结分子标志物与靶向药物临床疗效相关性小结n与肿瘤生物学行为有关：与肿瘤生物学行为有关：KRAS，PTENn与宿主有关：皮疹、遗传等与宿主有关：皮疹、遗传等n分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性n结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移 术后辅助化疗术后辅助化疗 老年结直肠癌肝转移手术治疗问题老年结直肠癌肝转移手术治疗问题重点内容重点内容 年年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展年会结直肠癌治疗研究最新进展没有进行术前新辅助化疗的患者在术后如何选择？没有进行术前新辅助化疗的患者在术后如何选择？R400m
31、g/m2(200 if Lform)5-FU bolus400 mg/m2And5-FU CI 46Hr2400mg/m2FA 2hr IV400 mg/m2(200 if Lform)5-FU bolus400 mg/m2And5-FU CL 46Hr2400mg/m2Innotecan180mg/m2Every two weeksChemotherapy will be Daministered for a total of 12Cycles(6months)except in caseOf unacceptable toxicity,Progression or consent With
32、drawal.年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Study designResultsn321 patients from 16 countrise(66centers)n54 month accural from 12/2001 to 01/2006n42 months median follow-up 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Patient characteristicsTreated patientsLV5FUs(N=153)FOLFIRI(N=153)Median age(ranger)61(34-76)63(27-
33、75)Males65%59%Number of LM 164%64%2-433%33%43%3%Prior Adjuvant CT35%40%Delay LM diagnosis 1year37%39%Time from surg/CT6wks52%51%年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展Surgical Procedures 年年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展年会结直肠治疗研究最新进展%LV5FUs(N=153)FOLFIRI(N=153)Left lobectomy179Right lobectomy1724Segmentectomy4446Wedge r
34、esection1717Other54Safety results-不良反应增加不良反应增加%G3/4(per patient)LV5FUs(N=152)FOLDIRI(N=154)pDiarrhea8/014/1nsVonmiting3/15/1nsNeutropenia7/019/570y(median 74,rang 70-86)患者中接患者中接受受 181 例次肝转移切除例次肝转移切除n其中其中38例接受术前新辅助化疗：例接受术前新辅助化疗：FOLFOXn57%患者接受大半肝切除患者接受大半肝切除(3 个肝段个肝段)Results in patients70 years of agen
35、Median post-operative hospital stay 13 daysn70(38%)morbidity causing prolonged post surgery hospital stay n9(4.7%)post operative deathsnOverall survival in elderly:-1 year 86%-3 years 43%-5 years 31%nDisease free survival in elderly:-1 year 80%-3 years 32%-5 years 17%与普通人群生存与普通人群生存获益类似获益类似术后并发症、死术后并
36、发症、死亡率高亡率高多变量分析显示下列因素是老年患者预多变量分析显示下列因素是老年患者预后不良因素后不良因素nT3 or T4 primary tumorn3 liver metastasesnMajor liver resectionnPost-operative complications小结小结:In Patients 70 yrsn老年患者手术风险增加老年患者手术风险增加(operative mortality5%)n但肝转移灶切除但肝转移灶切除 提供提供35%的的5年生存机会年生存机会总总 结结n结直肠癌的靶向治疗以及手术、化疗等逐步走向结直肠癌的靶向治疗以及手术、化疗等逐步走向个体化个体化n其它进展：术后辅助化疗终点目标，靶向药物辅其它进展：术后辅助化疗终点目标，靶向药物辅助化疗的安全性、直肠癌术前放化疗等问题等助化疗的安全性、直肠癌术前放化疗等问题等
